当代新药研发期中论文

当代新药研发期中论文抗肥胖药摘要：现如今政府一方面在冥思苦想怎么解决肥胖问题，另一方面，科学家和药物行业在争抢着想找到解决方案。能够帮助人们减肥的药物有着极大市场，这就促使新的抗肥胖药产品的开展一马领先，临床前研究的正面结果促使过去七年以来，减肥药增加了三倍。早期是研究一些相应的激素，再后来研究了相应的酶，主要分为脂肪酶抑制剂和食欲抑制剂两大类。它们各自有各自的优势，但也有相应的缺点，目前临床可供选择的抗肥胖药仅主要剩下奥利司他(orlistat)和西布曲明(sibutramine)两药。关键字：肥胖瘦素脂肪酶抑制剂食欲抑制剂奥利司他西布曲明现状肥胖是当今医学界的一个热门话题,这是因为肥胖与许多疾病有密切关系,在世界范围内,肥胖发病率很高,且有不断上升的趋势早在1948年,肥胖就被定义为一种疾病,直到1980年才引起医学界的重视。目前肥胖的发病状况是:在欧美国家现有1/3的人属肥胖，有1/2的人属超重,在40岁以上的人群中,l/2的人属肥胖[l,2〕;在中国肥胖的发病率也相当高。各种资料显示,肥胖发病率有不断增加的趋势川。因为肥胖与现代人类的多种疾病有密切关系(见下表),因此肥胖的治疗越来越受到重视,有数百亿美元为此耗在饮食、药丸、奇法或特殊食物及行为改变上。药物治疗肥胖的研究近况1、1研究状况很多年来,交感神经兴奋剂(如具有暂时减退食欲的苯丙胺)用于治疗肥胖症。虽然非处方药如苯丙轻胺(或含有咖啡因)仍可买到,然而主要的减肥方法是低脂肪饮食和增加体育活动或伴有行为调节。当有研究显示,苯丙胺类似物苯丁胺和5一经色胺摄取抑制剂氟苯丙胺联合应用可使体重减轻持续相当长时间,药物治疗热潮又有所开展。苯丁胺、氟苯丙胺分别于1959年和1973年在美国市场上获准使用,这些药品作为短期(3个月)的治疗品种。但在1992年后,情况发生了变化.有一些文章建议两者一起使用具有优势。1996年FDA批准了氟苯丙胺及其右旋体(Dexfenfl、uramine)的长期使用。当几千万张苯丙胺、氟苯丙胺和新产品右旋氟苯丙胺的处方开出后,此类减肥药物的连续使用在1996年到达了顶峰。右旋氟苯丙胺是氟苯丙胺的两种异构体之一,曾被认为具有全效的减退食欲的作用,而其副反响比其消旋体少。但它的长期效果还没有得到完好的评价,曾估计患者1年内体重可减轻10%一12%。然而,实践证明,通常称为“phen一fen〞的结合,其疗效不够理想,有相当大的副反响。很多接受这些药物治疗的人,发生出乎意料的心脏瓣膜失常。1997年7月18日。FDA发布了公共卫生的咨询报告。33例因服用“fen一phen〞的药品发生心脏瓣膜变形和反胃困在美国Mineapolis通过超声波心动图分析发现,在257例服用此类食欲抑制剂组和239例对照组的肥胖患者中,心脏瓣膜失常率分别为23%和1.3%困。于是1997年9月巧日生产厂商停止了此类药的生产,随后英国和美国在市面上取缔了氟苯丙胺和右旋氟苯丙胺[3]。现在认为的特效药有:Sibutramme,抑制5一经色胺和去甲肾上腺素的摄取而致厌食;olestra,一种脂肪替代品,具有脂质而不能被吸收;orhstat,可阻断胰腺脂酶的作用而抑制脂肪的吸收。1、2肥胖现状世界卫生组织已宣布肥胖是最大的全球成年人慢性疾病。肥胖的发生率在兴旺国家中明显地增长。而在不兴旺国家中目前增长的比率也很高，美国肥胖的流行比例最高，有35％的人口确定为肥胖。至少有9700万美国人，为超重或肥胖，从1960年以来这个数字在持续增长，趋势不会减慢。在欧洲，英国是肥胖增长率最高的国家之一，为18％。紧接着是法国和德国，在全世界总共有2.5亿以上的人口遭受肥胖。而且，肥胖与死亡率和发病率有关，仅在美国每年它就能够引起300,000多人死亡。令人惊异的是：没有明确的定义，巨型炸弹式药品已垄断了这个市场，以及收获它的巨大的潜力的收入，其原因是减肥不是简单服用药丸就那么容易的事，治疗需要严格的生活方式的变化。而且由于严重的副作用已导致一些抗肥胖药物的撤消。1、3早期研究1、3、1瘦素早期对抗肥胖药的研究主要集中于瘦素[1]，瘦素是由体内脂肪细胞生产的一种激素，假设脂肪增多，身体就会生产更多的瘦素，所以科学家认为瘦素是告诉大脑停止进食的送信者。起初人们认为给肥胖者瘦素能够帮助他们停止进食，但后来发现肥胖者瘦素含量已经很高，而且瘦素不能阻止他们吃东西，因为他们已经产生瘦素抗体了。瘦素实际上是一种进化手段，在夏天时积累脂肪，这样到冬天食物更稀少时就不会挨饿了。瘦素向大脑传达信号，如有足够脂肪可以怀孕了，但是瘦素不能控制体重。1、3、2饥饿激素后来的研究集中于饥饿激素[2]，饥饿激素是胃里的一种激素，胃空时发出信号，可以增加老鼠的食物摄入量和体重，可以增加人的食欲。科学家相信如果他们能够研制出一种药物阻止饥饿激素在大脑的活动，就可以减少食欲、减轻体重。饥饿激素于1999年提出，从那以后，有400多篇相关论文发表。已经公布了几项专利，因此，一种新的治疗肥胖症的药物可能很快就会面世了。1、3、3荷尔蒙PYY3-36医院内分泌研究所史蒂夫·布龙教授的研究说明了荷尔蒙PYY3-36[3]的影响，PYY3-36是吃完东西之后分泌出的激素，告诉大脑胃已经满了。注射PYY3-36可以有效去除饥饿感，减少所吃食物量。目前，只有试验证明其有短期影响，其它科学家努力重复他的试验，但是他的研究仍然在继续。1、3、4利莫那班最近，法国科学家致力于研制一种药，叫利莫那班[4]，帮助人们戒烟，同时通过阻塞大脑控制吃东西和吸烟的信息回路使人瘦下来。这种药通过阻塞大脑的大麻碱系统而起作用，大麻碱系统负责调节大脑的饥饿和其它食欲，〔大麻通过刺激同一个系统使人食欲旺盛〕。人们认为，利莫那班和PYY3-36荷尔蒙一样，多吃和吸烟会刺激这个系统，随着身体耐性逐步建立，人们会吃得更多、吸烟更多。其实很多人瘦不下来，讨厌慢跑，对这些人来说，我们需要一些简单的方法。愚弄大脑，使大脑相信你刚吃了一顿是个平安的方法。注射激素、告诉大脑肚子已经吃饱了，这可以非常有效阻止饥饿感。我们要做的就是把这种药做得更方便，成为日常药物。1、4目前研究抗肥胖药物适用于病态肥胖〔300－400磅〕的患者，以及由于超重不能进行较小的身体活动或行走的患者，药物治疗被推荐作为体重指数大于30的没有与肥胖有关的病况的或体重指数大于27的具有两种或多种与肥胖有关的病况的人的治疗选择。肥胖药物分为两个种类：预防某些脂肪吸收的药物〔脂肪酶抑制剂〕和抑制食欲的药物〔食欲抑制剂〕。美国FDA已批准的抗肥胖药物有:奥利司他〔Orlistar,Xenical〕—脂肪酶抑制剂，能够预防消化道中的酶把饮食中的脂肪分解为人体能吸收的小分子。脂肪的吸收减少了大约30%，因为未消化的脂肪没有被吸收，减少的热量摄入会对体重控制具有明确的作用。苯叔丁胺〔Phentermine〕—食欲抑制剂，通过改变5-羟色胺在大脑中的水平，进而减少食欲。它会导致兴奋，血压升高，心率加快，从而增加了总的新陈代谢比率。西布曲明〔Sibutramine,Meridia〕—口服食欲抑制剂，可抑制大脑中的5-羟色胺，去甲肾上腺素和多巴胺的再吸收，进而增加了人的新陈代谢比率。非标签的药物治疗也已用于抗肥胖，这些包括：丁氨苯丙酮〔Bupropion,Wellbutrin〕；二氮嗪〔Diazoxide,Procyglem〕；安非拉酮〔Diethylpropion,Tenuate〕；二甲双胍〔Metformin,Gllneophage〕；纳曲酮〔Naltrexone,Revia〕；苯双甲吗啉〔PhendimeTrazineBontril〕；舍曲林〔Setraline,Zoloft〕和托吡酯〔Topiramate,Topamax〕。许多这些药物常规上是开处方用于抑郁症和其它类精神病。一般地，这些药物具有少量的副作用，但是，由于一些药品的严重副作用，美国FDA撤消了一些抗肥胖药物。包括涉及到主动脉阀门泄漏和二尖瓣阀门泄漏的心脏阀门损坏。其它更严重的副作用包括呼吸短促，头晕眼花和死亡，被撤消的药物包括：芬氟拉明，氟苯丙胺和redux。这些副作用的严重性，已促使在2000年欧洲委员会决定从2001年4月开始在欧盟禁止销售食欲抑制剂药物。这已明显地减少了世界范围对抗肥胖药物的接受。1、5未来的抗肥胖药物有几种用于抗肥胖治疗的药物正在开发之中，这些包括：饥饿减轻剂、抑郁剂和其它的抗精神病药物，激素和leptin分子。开发产品的参与公司包括：象辉瑞、阿斯特拉捷利康、Sanofi－Synthelabo、先令葆雅公司这样的制药巨头和象Regeneron和SuperGen这样的其他类的生物技术公司。尽管有对抗肥胖药物研究市场的重新觉醒，预计巨型炸弹式药品的解决方法也将难以实现，这主要是由于在过去面临的挑战，即重新使医师和患者认识到治疗剂平安性的需要。鉴于这些严重的市场挑战，预计制药公司在它们企图为警惕副作用和不知道药物治疗益处的数百万世界患者效劳中，将有困难重重的路要走。然而，一种能够提供平安和担负起抗肥胖治愈的治疗剂一定能够敲开还没被发现的十亿美元市场的大门。肥胖原因介绍肥胖症是指体内脂肪积聚过多和〔或〕分布异常。这不仅影响美观，而且与许多慢性病如高血压、脂质异常、糖尿病、睡眠呼吸暂停综合征及某些癌症密切相关，更是冠心病和缺血性脑卒中的危险因素，严重肥胖患者寿命明显缩短。因此，肥胖症是人类健康的大敌。肥胖是受生物—行为—环境因素共同影响的一种多因素疾病，病因多为以下几种[5]：〔1〕脂肪摄入过多，这是促进肥胖形成的重要因素之一。脂肪摄入和消耗通过两条途径维持平衡，脂肪氧化供能和通过神经负反响减少饮食中脂肪摄取。假设摄入和消耗不能维持平衡那么会促进肥胖的形成；〔2〕低代谢率与肥胖形成属于遗传因素，如印第安人的肥胖；〔3〕基因突变。与肥胖有关的基因突变和变异，包括消脂素〔瘦素〕基因突变、消脂素受体基因突变、β3受体基因突变、解偶联蛋白基因变异。其实肥胖症病因学研究确实切机制尚不清楚，目前有几种学说支持，主要包括高胰岛素学说、脂肪细胞增殖学说、嗜食学说、运动缺乏学说、褐色细胞功能不全学说等，但尚无一个学说能较完善地解释肥胖的成因。脂肪摄入过多是促进肥胖形成的重要因素之一，脂肪组织是体内巨大的能量储存系统，它对于维持机体能量代谢平衡发挥着重要作用。脂肪摄人后，机体主要通过两条途径维持平衡：将脂肪氧化供能l通过神经负反响减少饮食中脂肪摄取。但脂肪摄人过量时并不能加速其氧化，因此能量平衡需通过减少脂肪的摄取来维持。Tremblay研究说明，当食物中含有高脂或同时含高糖成分时，脂肪摄取能力的调节作用会减弱，因此，高糖、高脂饮食均可导致肥胖的形成。治疗机理1、食欲控制药通过影响神经介质的活力，降低食欲和增加饱感，从而减少食物的摄入。这类药物均作用于中枢神经系统，显示出不同程度的减肥作用，但其效果有限且个体差异较大。1.1影响5－羟色胺〔5-HT〕系统的药物促进5-HT释放，并抑制其再摄取，提高突触间隙5-HT的含量，从而兴奋下丘脑饱食中枢，抑制食欲。该类药物有芬氟拉明、右芬氟拉明、氟西汀、舍曲林。具有局部减轻体重的作用，但不良反响较多，短期服用有恶心、腹泻、嗜睡、口干、头痛头晕、旋转性眼震等；长期应用可引起心脏瓣膜损害、肺动脉高压等心血管病变。因此，1997年FDA决定禁止使用，已从市场撤出[6]。1.2拟交感胺类药物促进中枢释放去甲肾上腺素和多巴胺，阻断神经末梢对去甲肾上腺素的再摄取，增加突触间隙的去甲肾上腺素和多巴胺含量，从而产生中枢交感神经系统的兴奋作用，抑制摄食中枢。该类药物有苯丙胺及其衍生物，如苯丙胺、苄甲苯丙胺、安非拉酮、右苯丙胺和苯丁胺等。减轻体重的效果确切，曾作为一类非处方的食欲抑制药得到广泛应用。不良反响较多，主要有过度兴奋致失眠、头痛头晕、心率和血压升高以及恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反响，局部药物具有成瘾性。因此不能长期治疗使用[7,9]。1.3混合型5-HT和去甲肾上腺素再摄取抑制剂同时抑制5-HT和去甲肾上腺素的再摄取，增加这些神经递质在脑中的浓度，从而抑制食欲。该类药物有吲哚类及其衍生物，如吗吲哚、环咪唑吲哚、西布曲明等。西布曲明同时可增加中枢交感传出神经的兴奋性，进而兴奋β3-肾上腺素受体，增加脂肪组织的葡萄糖利用和产热作用，从而增加能量消耗，降低体重。西布曲明用于大多数肥胖症患者能很好的维持体重下降，同时对肥胖的II型糖尿病患者、肥胖合并高脂血症患者、肥胖伴高血压患者均具有减肥作用，并可降低血脂和胆固醇水平，以及血糖、血脂等心血管疾病的危险因子。它成瘾性小，常见不良反响有头痛、口干、焦虑、失眠、便秘以及潜在的升血压效应等[10,12]。2抑制肠道消化吸收的药物高脂饮食是造成肥胖的重要原因，因此，减少脂肪在胃肠道的吸收是控制体重的又一措施。2.1脂肪酶抑制剂奥利司他是强效、专一、长效的胃肠道脂肪酶抑制剂，在胃和小肠内起作用，抑制脂肪酶，阻止脂肪分子分解成较小的、可吸收的甘油三酯，从而减少脂肪的吸收，控制体重。主要用于显著肥胖的患者，包括并发Ⅱ型糖尿病、冠心病和有中风危险的肥胖患者。不良反响主要有轻微而短暂的胃肠道副作用，影响脂溶性维生素E和A的吸收，故应适当补充脂溶性维生素。其长期疗效及平安性仍有待确定[13-15]。2.2葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖在小肠中可竞争性地抑制葡萄糖苷酶，减少多糖及双糖分解生成葡萄糖，从而降低碳水化合物的吸收，具有降低餐后血糖及血浆胰岛素水平的作用，但可引起肠胀气、腹痛、腹泻等副反响[16]。2.3脂肪代替品近年市场上出现了一些脂肪代替品，在食品加工或口感上有类似脂肪的作用，但所含热量极低或无，从而减少能量摄入，减轻体重。同时可改善血脂水平，降低总胆固醇。如代油脂〔olestra〕。其不良反响有腹胀、腹痛、腹泻，并可减少脂溶性维生素的吸收[17]。3增加能量消耗的药物3.1中枢兴奋药能刺激脂肪氧化、增加能量消耗，且可降低食欲。但往往需要较大的剂量才能到达减肥效果。如麻黄碱、茶碱、咖啡因等。但对这类药物比拟敏感的患者容易产生焦虑、兴奋、失眠等不良反响，有心绞痛性疾病的患者应慎用[18]。3.2肾上腺素β3受体冲动药选择性的β3受体冲动药，能增加白色脂肪组织的脂解作用和棕色脂肪组织的热生成作用，从而降低脂肪的贮积；能增加脂肪发动和能量消耗，而不影响血糖水平。临床试验说明，降体重效果良好，目前尚未上市[19]。3.3激素类药物甲状腺激素是常见的热量产生药物，在控制饮食根底上参加甲状腺激素，可加速肥胖患者的体重下降[20]。β受体选择性冲动剂可以促进新陈代谢，选择性地增加代谢速率、减轻体重和降低胆固醇水平，但不加快心率，因此，有可能成为一类新型减肥、降脂、降低脂蛋白水平的药物[21]。生长激素缺乏可导致肥胖。将生长激素类似物用于单纯性肥胖，发现它能特异性地促进脂肪分解，同时直接抑制脂肪积累，从而到达减肥效果，而且没有生长激素的其它作用。动物实验尚未发现有潜在的毒副作用，是迄今较为理想的减肥药物[22]。4中医中药疗法中医中药治疗肥胖的原那么是：服药与针灸并进，结合推拿、按摩、理疗等综合治疗。针灸减肥与调节分泌有关，主要调节患者下丘脑—垂体—肾上腺皮质和交感—肾上腺髓质2个系统的功能，也可改善胃肠功能，从而调节全身，重新建立体内平衡系统。关于中药减肥研究的报道很多，确定有减肥作用的中药材有麻黄、山楂、大黄、茶叶、可可等；中成药有富士减肥冲剂、荷叶合剂、大雁减肥茶、去脂平等；中药活性成分有大黄蒽醌、枸杞多糖、灵芝多糖、绞股蓝总皂苷等。中药减肥降脂的机理是减少外源性脂质的吸收和内源性脂质的合成，促进脂质的转运和排泄，减少脂肪代谢等[23]。5其他在胃肠道和下丘脑存在多种激素或因子参与体重的调节，抑制食欲、较少摄食或增加食物摄取、减少能量消耗。这些激素或因子的拟似药或拮抗药可以用于治疗肥胖。作用于神经中枢的药物如瘦素冲动剂、神经肽Y受体拮抗剂、增食欲素受体拮抗剂等[25]；作用于外周的药物如胆囊收缩素受体冲动剂、韩蛙皮素、支链淀粉等，这些药物均有潜在的抗肥胖作用，还处于研究中[24]。6外科手术治疗早期的外科手术——小肠短路手术减肥，效果虽好但并发症严重，已淘汰。后来又开展出一些改良方法：切除局部胃体，以减少胃容积；切断小肠上端，远端与胃体相接，近端接到小肠末近大肠处。这些均可形成一个明显的吸收不良状态而保持体重下降。长期效果较好，但都因改变了食物消化的正常途径导致吸收障碍，引发局部营养不良。20世纪80年代后又开发出了全新的“胃减容〞术，即形成一个小胃，进少量食物即有胀满感而抑制进食中枢，到达减重目的。该术操作简单，并发症较少，但有诱发溃疡的可能。因此，研究不损伤胃、小肠，又能有效地为单纯重度肥胖症患者施行减肥的手术，是对外科医生的新挑战[26]。在众多的抗肥胖药中，目前国内外市场上和临床应用上最常见的只有2种，即作用于中枢的西布曲明和作用于外周的奥利司他。经过大样本、随机、双盲长期用药的临床试验，证明了这2种药物的平安性和有效性。但是任何抗肥胖药包括销售良好的产品都有不同程度的副作用和不同的应用范围，迅速减肥对身体不利，因此，不应盲目滥用抗肥胖药。肥胖患者应在医生指导下，制定切实可行的科学的运动和节食方案，改变饮食结构，辅以药物综合治疗，才能取得较好的减肥效果。抗肥胖药细述随着芬氟拉明(1enfluramine)和右芬氟拉明(dexfenfluramne)等药物因平安性问题而退出市场，目前临床可供选择的抗肥胖药仅主要剩下奥利司他(orlistat)和西布曲明(sibutramine)两药。此两药均是1998年始才上市的新药。1、奥利司他1、1简介奥利司他(Or-listat)商品名为赛尼可(Xenical),是瑞士Hoffmann-LaRoche公司研发,于1998年在新西兰首次上市,次年在美国上市。迄今为止的研究说明,奥利司他是一种非全身作用的、具有良好耐受性和有效性的新型减肥药物。不用食欲抑制剂而治疗肥胖,为肥胖症的药物治疗开辟了新途径。1、2合成途径奥利司他分子结构中包含四个手性中心,其中1个手性中心来自天然产物L-亮氨酸,另外3个手性中心将成为合成的关键过程,关系到合成路线的可行性和合理性.其中典型的路线为霍夫曼罗氏公司设计完成的[1a],该路线以(－)-N-甲基麻黄碱为手性辅助试剂,在TiCl4的催化下,手性烯醇硅醚与苄基保护的R-β-羟基醛缩合,以较高的立体选择性得到目标分子中的C-3和C-4的手性中心(dr＝3∶1).然后水解脱去手性辅助试剂、成环、脱去苄基以及Mitsunobu反响后得到奥利斯他.这条奥利司他合成的新路线，关键是利用月桂醛和Chan’sDiene在(S)-(－)-1,1'-联-2-萘酚[(S)-(－)-BINOL]/Ti(Oi-Pr)4/LiCl催化下发生Mukaiyama-aldol反响得到手性羟基十六酮酸酯2,用对甲氧基苄基(PMB)保护羟基[27],再用RuCl2[(S)-BINAP]催化氢化[28],制得(3S,5R)-3-羟基-5-对甲氧基苄氧基十六酸甲酯(4),经过Frater-Seebach烷基化反响[29]、酯的水解制得(2S,3S,5R)-2-正己基-3-羟基-5-对甲氧基苄氧基十六酸(6).然后通过对甲苯磺酰氯环化,对甲氧基苄基的脱除制得(3S,4S)-3-正己基-4-[(2R)-2-羟基苄氧基十三烷基]-2-氧杂环丁酮(7).最后经过Mitsunobu反响[30]得到奥利司他(1).该路线共8步,总收率9.5%,本钱低,操作简便,易工业化.1、3奥利司他的减肥疗效1987年,Weibel等别离发现了Lipstatin,同时还报道了其衍生物,包括lipstatin的饱和衍生物tetra-hydrol-ipstatin。抑制了胰脂肪酶的活性就可以抑制食物中脂肪的吸收,从而到达减轻体重、治疗肥胖的目的。由于lipstatin的结构不稳定,最终霍夫曼罗氏公司开发了奥利司他。奥利司他是一种强效、专一、长效的胃肠道脂肪酶抑制剂[32]。在药理学研究中,奥利司他作为一种戊酮酸酶,能在胃和小肠腔内起作用,与胃和胰腺中脂酶活性位点的丝氨酸残基共价键合,有力抑制胰腺、胃肠中的羧基酯酶及磷脂酶A2的活性,减慢胃肠道中食物脂肪水解为氨基酸及单酰基甘油的过程,从而阻断饮食中三分之一脂肪的水解和吸收,降低体内脂肪贮存而减轻体重[31]。文献[32]给予20例18~65岁非孕或已避孕妇女20例服用奥利司他(120mg,tid,进餐时服用),抚慰剂组20例。治疗并随访24周。平均体重从74.56kg降至67.39kg,体重指数那么从28.56降至26.89。研究还发现,奥利司他使体重减轻后妇女血游离睾酮有所下降,而性激素结合球蛋白显著上升,提示奥利司他对性激素的代谢起一定的调节作用。1、4奥利司他对心血管危险因素的改善奥利司他可显著降低甘油三酯、载脂蛋白B和LDL/HDL胆固醇之比;减少胰岛素抵抗、降低血糖等肥胖相关危险因素的影响。奥利司他组患者血浆中总胆固醇(TC)在第一年持续下降,抚慰剂组患者虽体重下降,但血浆中胆固醇含量逐步上升,至第二年末服用奥利司他(120mg,tid)时,患者血浆内TC为5.040.09mmol/L、LDL-C为3.140.08mmol/L。抚慰剂组患者那么分别为5.190.10、3.220.09mmol/L。以体重减少作为协方差分析奥利司他治疗组患者血脂下降独立于体重下降的作用,经两年治疗,总的血脂下降幅度TC为01128mmol/L,LDL-C为0.22mmol/L。奥利司他治疗组与抚慰剂组比拟,有不同程度的改善,治疗组血压收缩压自151920.07kPa降至15.810.08kPa,舒张压从10.250.05kPa降至10.120.05kPa;抚慰剂组收缩压那么自15.810.08kPa升至15.950.17kPa,舒张压自10.150.08kPa升至10.320.12kPa。奥利司他组患者血浆LDL-C、LDL-C/HDL-C、葡萄糖和胰岛素浓度均比抚慰剂组下降明显,抚慰剂组血浆TC与LDL-C含量在第一、二年逐步回复至研究起始时水平,两组间比拟差异显著[33]。奥利司他对数项血脂指标的影响与体重减轻的幅度无直接关系,这种特有的降低血脂的药理效应可能与减少了饮食中脂肪的吸收有关;对血糖改善的可能机理为减少了腹腔内脂肪、改善了血脂代谢状况、增加了胰岛素的敏感性、提高了胰岛素的效能。奥利司他可显著降低空腹胰岛素水平[34]。1、5奥利司他的不良反响奥利司他可抑制需羧基酯酶完成的脂溶性维生素的水解和吸收,因此,在服药时应注意补充多种维生素(特别是脂溶性维生素)[35]。在多项随机、双盲和抚慰剂对照临床试验中,对上千多名用奥利司他治疗2年以上的患者进行平安性评估。奥利司他总体耐受性良好,除一些胃肠道的不良反响外,耐受性与抚慰剂相似。奥利司他较常见的不良反响是胃肠道病症,发生率约为26%[36]。该反响的发生与药物阻止摄入脂肪吸收的药理作用有关,大多数病症较轻,多在治疗早期(前3个月)出现,为一般性患者可以耐受,不需停药。常见胃肠道反响表现为胃肠排气增多、大便紧急感、脂肪(油)性大便、脂肪泻、大便次数增多和大便失禁。另外,在早期临床试验中,奥利司他有引发结肠癌的危险,可明显增加异常隐窝灶(AGF)的发生率,而AGF被普遍认为是结肠癌的早期阶段。根据FDA的病例报告,服用奥利司他的患者乳腺癌发生率为每106例中3.4例,故发生乳腺癌的危险也不能无视[37]。1、54存在的问题及展望迄今为止的研究说明,奥利司他是一种非全身作用的、具有良好耐受性和有效性的新型减肥药物。它是第一个被赞同的不用食欲抑制剂治疗肥胖的药物[39],为肥胖症的药物治疗开辟了新途径。但也有学者认为,目前对奥利司他的评价过于乐观[38]。奥利司他的疗效可能与多数患者因胃肠道的副反响而减少了饮食中脂肪的摄入有关。且目前多数研究只进行了2a,2a后的疗效及平安性尚需进一步观察。有研究发现,奥利司他对多项心血管危险因子的独有影响超过了减重本身所起的作用,其确切的机理尚待进一步说明[39]。2、西布曲明2、1作用机制西布曲明为中枢5一羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，它能提高用药者的饱食感、进而自觉减少饮食。西布曲明还能提高生热活性、由此增加能量消耗。2、2盐酸西布曲明合成盐酸西布曲明(SibutramineHydrochloride)是德国BASF公司之Knoll公司开发的减肥药物,是一种5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂,于1997年11月作为减肥药获FDA批准,成为至今为止FDA批准的仅有的两个减肥药物之一。盐酸西布曲明1998年2月在美国上市，商品名Meridia，当年销售1．94亿美元，1999年销售额已超3亿美元，目前畅销欧美20多个国家，成为欧美减肥市场主流产品，并因此而成为德国B．~LSF第四大产品[40~42]。盐酸西布曲明化学名称为N一1一[1一(4一氯苯基)环丁基：一3一甲基丁基}一N，N一二甲基胺盐酸盐单水合物，根据有关文献报道，以对氯苄腈为起始原料，有两条合成路线_4一(如图1)。合成线路1由对氯苄腈(2)在氢化钠或氢氧化钾存在下，以二甲亚砜为溶剂，与1，3一二溴丙烷环烃化生成1一(4一氯苯基)环丁腈(3)，3与Grignard试剂异丁基溴化镁反响生成中间体4，4经盐酸或稀硫酸水解，得到1一异戊酰基一1一(4一氯苯基)环丁烷(7)，7与甲酰胺和甲酸经Leuekart反响得到中间体N一甲酰基一11一(4一氯苯基)环丁基]一3一甲基丁胺(8)和1一[1一(4一氯苯基)环丁基]一3一甲基丁胺(5)，5经Eschweiler—Clarke甲基化反响得N一}1一：1一(4一氯苯基)环丁基]一3一甲基丁基I—N，N一二甲基胺(6)，经盐酸酸化后得目标产物(1)[43~45]；合成线路2由4经硼氢化钠复原直接得到1一[1一(4一氯苯基)环丁基一3一甲基丁胺(5)，经Eschweiler—Clarke甲基化反响得(6)，盐酸酸化后得目标产物(1)[46,48]。2、3、临床疗效2、3、1减少体重无糖尿病肥胖症患者接受西布曲明10或15rag／天治疗数月后的减重效果十清楚显，且能在开始治疗后的前6个月内到达最大减重峰值。西布曲明的减重作用还具剂量依赖性，一项研究结果显示，西布曲明1O或15mg／天治疗6个月后使肥胖症患者减少体重>10%的比例分别为16和28。Ⅱ型糖尿病或高血压肥胖症患者经西布曲明治疗后也能较抚慰剂更多地减少体重，尽管减少体重少于无并发症者。2、3、2堆持体重西布曲明能在1年治疗期内减少体重并使之得以维持，然其更长期的作用那么不清楚。2、3、3．改善血搪控制和脂质除减少体重并维持之外，减少心血管和代谢性风险因子也是肥胖症治疗的重要目标一项研究结果提示，西布曲明在减少体重的同时亦可改善Ⅱ型糖尿病肥胖症患者的血糖控制和高血压肥胖症患者的血浆脂质构成西布曲明治疗还能减少血清尿酸水平，后者是冠状动脉疾病风险的一种重要标志物。2、4副作用西布曲明的常见自诉副反响是头痛和口干。临床试验中因此副反响而中止治疗的患者比例为9%(抚慰剂为7%)。西布曲明还能小幅、然与抚慰剂相比却具统计学显著意义地提高血压和心率，临床用药应注意观察。但西布曲明迄今未见滥用风险，其对心脏瓣膜功能亦似并无不利影响。药物开展以下为正在开发中的药物列表:事实证明,减肥药在处置肥胖及其相关病症方面有一定的疗效，但是在治疗肥胖症方面仍然处在的早期阶段。目前在开发中的许多有希望的药物通过独特的生理机制治疗肥胖。疾病的生物－心理－社会的复杂特征和慢性病呈上升趋势的事实使药物的开发途径和调节环境变得相当困难。另外，肥胖病的原因似乎也相对复杂，单一的靶用于治疗该病似乎不可能。最终，肥胖病像治疗糖尿病、高血压、高血脂症和心衰等其他慢性病一样，最有可能需要联合用多种药才能得到治疗。随着科学家对肥胖症认识的加深，治疗肥胖症需要一套系统的方法，甚至用药物治疗肥胖症即可能取代治疗其并发症。对于制药公司来说，只有采取创新性的方法才能在开发平安、有效的减肥药的过程中找到时机。六、参考文献[1]HirsehJ。Magicbulletforobesity.BMJ,1998,317(7164):1136.[2]LeanM.Weightmanagemnent.MedicineDigest,1999,7(2):10.[3]卢盛华，肇玉明.肥胖病因及其药物治疗研究进展[J].中国药理学通报，2001，17〔6〕：614-616.[4]王豫，郭锐，张波.合理选用减肥药[J].河南诊断与治疗，1996，10〔2〕：103.[5]徐明彤，傅祖植.正确选用减肥药[J].新医学，2002，33〔11〕：645-647.[6]陈鹭颖.药物治疗肥胖病的研究进展[J].中国药学，2002，37〔11〕：812-814.[7]王建平，颜湘，朱旭萍，等.盐酸西布曲明治疗单纯性肥胖的疗效与平安性[J].湖南医科大学学报，2003，28〔5〕：527-530.[8]李泉，张敏.新型减肥药盐酸西布曲明的药理学研究[J].山东医药工业，1999，18〔5〕：50-52.[9]马卫东编译.减肥药奥利司他[J].国外医药·合成药生化药、制剂分册，1999，20〔5〕：84-286.[10]魏桂林，朱珠.减肥新药－奥利司他[J].中国医药导刊，2000，2〔3〕：53，55.[11]梁茂本，沈雪峰.减肥药奥利司他和西布曲明临床的合理应用[J].齐齐哈尔医学院学报，2002，23〔11〕：1250[12]刘志峰，李春梅，李敏，等.α-糖苷酶抑制剂阿卡波糖的临床药理作用[J].中国药理学通报，2004，21〔9〕：965-968.[13]PrinceDM，WelschenbathMA.Olestra：Afoodadditives[J].JAmDietAssoc，1998，98(5):565-569.[14]减肥药的分类和作用特点[EB/OL].北京：康易网站，2005-12-19[2006-3-18].://511511/AZ/200512/AZ000034820051231111311109.shtml.[15]周咏明，邓文，邹大进.新型减肥药β3-肾上腺素受体冲动剂[J].中国新药杂志，2001，10〔7〕：496-499.[16]常见的减肥药用法[EB/OL].广东省：39健康网，2005.06.21[2006-3-18].://39.net/fitness/jfff/jfyp/112645.html[17]李文波，仲伯华.甲状腺激素β受体选择性冲动剂：减肥和降脂药涉及的新策略[J].国外医学药学分册，2004，31〔3〕：166-168.[18]李慧敏.生长素研究进展[J].国际病理科学与临床杂志，2003，274：410-413.[19]郭澄，魏道智，陈海华，等.中医药减肥疗法的研究概况[J].中药材，2002，25〔7〕：534-537.[20]魏经铨.肥胖与减肥药研究的新动向[J].国外医药·合成药、生化药、制剂分册，2002，23〔3〕：142-146.[21]范鸣.减肥药开发动态[J].药学进展，2003，〔2〕：113.[22]郑成竹.外科治疗肥胖症[J].中国保健营养，2004，〔7〕：16-17.[23]Barbier,P.;Schneider,F.;Widmer,U.Helv.Chim.Acta1987,70,1412.[24](a)Desroy,N.;Roux,R.L.;Phansavath,P.;Chiummiento,L.;Bonini,C.;Genet,J.-P.TetrahedronLett.2003,44,1763.(b)Claffey,M.M.;Hayes,C.J.;Heathcock,C.H.J.Org.Chem.1999,64,8267.[25]Noyori,R.;Ohkuma,T.;Kitamura,M.;Takaya,H.;Sayo,N.;Kumobayashi,H.;Akutagawa,S.J.Am.Chem.Soc.1987,109,5856.[26](a)Frater,G.Helv.Chim.Acta1979,62,2825.(b)Frater,G.;Muller,U.;Gunther,W.Tetrahedron1984,40,1269.[27]Mitsunobu,O.Synthesis1981,1.[28]卞红平,宁奇,周后元.奥利司他合成路线图解[J].中国医药工业杂志,2006,37(10):716-720.[29]HanessianS,TehimA,ChenP.Totalsynthesisof(–)-tetra-hydrolipstatin[J].JOrgChem,1993,58(27):7768-7781.[30]BarbierP,SchneiderF.Synthesesoftetrahydrolipstatinandabso-luteconfigurationoftetrahydrolipstatinandlipstatin[J].HelvChimActa,1987,70(1):196-202.[31]AnneB,StevenRP.Orlista:titscurrentstatusasananti-obesitydrug[J].EuroJPharmaco,2002,440(1):109-117.[32]ZhiJ,MulliganTE,HauptmanJB.Long-termsystemicexposureoforlista,talipaseinhibitor,anditsmetabolitesinobesepatients[J].ClinPharmaco,l1999,39(1):41-46.[33]DavidsonMH,HauptmanJ,DiGirolamoM,etal.Weightcontrolandriskfactorreductioninobesesubjectstreatedfor2yearswithorlista.tArandomizedcontrolledtrial[J].JAMA,1999,281(3):235-242.[34]王卫庆,宁光,郁忠勤