呼吸道合胞病毒感染药物临床试验技术指导原则（2023年版）

呼吸道合胞病毒感染药物临床试验

技术指#原则

2023年4月

n录

一、概述........................................1

二、整体研发策略.................................2

（一）目标人群....................................2

（二）疗效考虑....................................3

（三）安全性考虑..................................3

（四）研究过程中的剂量选择........................4

三、早期临床试验.................................5

四、探索性研究...................................6

（一）II期临床试验设计...........................6

（二）进入HI期临床所需的数据...................10

五、确证性临床研究...............................10

（一）研究设计...................................10

（二）研究人群...................................12

（三）入选标准...................................13

（四）随机、分层和盲法...........................14

（五）对照的选择.................................15

（六）疗效终点...................................15

（七）研究程序和评估时间.........................18

(A)统计学考虑...................................19

六、其他特殊考虑...................................20

(-)PK/PD考虑..................................20

(二)临床病毒学注意事项...........................22

七、参考文献........................................23

附录：..............................................26

呼吸道合胞病旗感染约物临床试验

技术指导原则

一\概述

呼吸道合胞病毒(Respiratorysyncytialvirus,RSV)

可以引起全年龄段人群的呼吸道感染，尤其对于儿童患者，

以及存在免疫缺陷或合并基础疾病的成年人，可能出现重症

感染，以及呼吸系统后遗症等严重影响。RSV是世界范围内引

起5岁以下儿童急性下呼吸道感染(Acutelower

respiratorytractinfections,ALRTI)最常见的病毒病

原，是造成婴幼儿病毒性呼吸道感染住院的首要因素，有数

据显示，RSV感染ALRTI占所有ALRTI的28%,其中RSV住院死亡

患儿占ALRTI导致死亡病例的13%-22%。对合并基础疾病的成

年患者分析数据显示，在22-64%的慢性阻塞性肺病(COPD)

急性加重患者和60-80%的哮喘加重患者中存在RSV感染；心

血管并发症住院患者中，约22%存在RSV感染，对于患有基础

疾病的人群，RSV感染还会造成基础疾病的加重。

RSV感染呈全球广泛流行，流行受地理位置、温度和湿度

等因素影响。我国北方地区RSV流行季通常开始于10月中旬

至次年5月中旬，南方地区冬春季好发，与温度密切相关，活

动时间可能长达8个月。RSV只有一个血清型，分为A、B2个

1

亚型，我国北方呈交替流行趋势。

目前，尚无RSV疫苗及确证有效的抗病毒药物用于RSV的

治疗，国外有人源化特异性抗体可用于RSV预防，对RSV防治

的手段有限。

本指导原则的目的是协助申办者开发用于治疗和预防呼

吸道合胞病毒（RSV）感染引起的疾病的药物，体现了目前

监管机构关于整体研发计划和临床试验设计的思考，以支持

治疗和预防由RSV感染引起的疾病适应症的药物开发。本

指导原则不涉及免疫调节剂、疫苗、血液制品的开发。

本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认识，不

具有强制性的法律约束力。随着科学研究的进展，相关内容

将不断完善与更新。应用本指导原则时，还请同时参考药物

临床试验质量管理规范（GCP）、国际人用药品注册技术协调

会（ICH）和其他国内外已发布的相关指导原则。

二、整体研发策略

（―）目标人群

呼吸道合胞病毒感染治疗和预防药物的临床开发计划

应首先关注有严重疾病风险的患者群体。根据RSV疾病的流

行病学，高风险人群主要为24个月以下的婴幼儿。在6个月

2

以下的婴儿、1岁以下的早产儿、24个月以下且患有先天性

心脏病（CHD）或早产儿慢性肺病（CLD）、免疫缺陷的婴幼儿

中严重RSVLRTI的风险最高。

除了儿科人群，RSVLRTI在老年患者中也很严重，因此

也可在该人群中进行RSV药物（用于治疗和预防）的评估。RSV

临床试验可考虑的其他高危人群还包括免疫功能低下的患

者（例如，造血干细胞或肺移植受者）和患有慢性心肺疾病

（如肺纤维化、慢性阻塞性肺疾病、充血性心衰等）等的患

者。

（二）疗效考虑

不同的适应症、不同的人群应分别进行充分且对照良好

的试验以支持其疗效。例如，一项成人治疗试验和一项儿童

治疗试验可分别用以支持成人和儿童的治疗适应症；一项预

防试验和一项治疗试验分别用以支持特定人群中这两种适

应症的上市申请。

（三）安全性考虑

药物上市前应有充分的人群暴露数据。在开始儿科研究

之前，应有充分的成人安全性数据支持用于儿科研究，应根

据非临床药理学和毒理学结果，以及在成人中观察到的药物

的初步药代动力学和安全性概况综合评估，要求至少应有

3

100名或更多的成人暴露于药物，且暴露量应与预期拟定的

儿科给药方案相近或更高。儿科患者的初步评估旨在表征药

代动力学并提供初步的安全性数据。如果在初始研究中未发

现安全性或耐受性问题，则申办者可以扩大评估范围。

因为被感染的人群情况复杂，存在一系列可能与疾病和

治疗产生相互影响的合并症，因此在拟定人群通过充分盲法、

良好对照的临床试验获得的安全数据非常重要。新药申请所

需的安全性数据多少取决于药物的获益风险情况、拟定适应

症以及来自非临床毒理学研究的证据的综合评估。对于治疗

和预防试验，安全性人群应包括在计划治疗期间暴露于拟定

或更高水平的药物剂量的患者。对于RSV感染的治疗（例如，

儿科患者的细支气管炎，成人的RSV肺炎），推荐至少300名

患者；而对于预防适应症，建议至少在1,500名患者中开展充

分的安全性评估。

治疗用生物制品的早期临床试验还应评估免疫原性对

药代动力学、安全性和有效性的潜在影响。

申办方应提供充分的理由，支持评估RSV预防药物用于

特定人群。如果研究药物的获益大于风险，那么后续进一步

评估该药物对低风险患者预防RSV可能是合适的。

（四）研究过程中的剂量选择

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在药物研发过程中，应考虑人群特征、给药途径以及药

物的ADME特点等，结合非临床研究数据，在早期研究中进行

充分的药代和成人、儿科剂量探索，应基于儿科H期研究中

建立的暴露-反应关系选择儿科HI期临床试验剂量。基于患

者因素（例如体重）的不同给药策略可能利于实现药物目标

暴露量，在IH期阶段应考虑这些因素并进行前瞻性剂量调

整。应在in期临床试验中进行证实并进一步评估所选剂量

的安全性和有效性。

对于某些药物，可以考虑不止一种给药途径；然而，不

同的给药途径可能会出现剂量不同、以及不同的安全性和有

效性情况。例如，对于中度RSV疾病，可能需要口服形式给

药，而对于可能无法服用口服制剂的重症患者，可能更适用

注射剂。对于吸入途径药物，通过临床试验确定适当的初始

剂量具有一定挑战。申办方应采用适当的预防措施和安全监

测，来评估吸入途径给药的药物安全性。因为对于患有肺部

疾病的个体，吸入药物引起的不良反应的风险可能较高，该

药物应首先在没有肺部疾病的成年人中进行，然后在合并肺

部基础疾病（如慢性阻塞性肺疾病、哮喘等）的成人中开展。

三、早期临床试验

早期临床试验的主要目标应该是确定药代动力学、安全

性和抗病毒活性，并为后续临床试验的研究设计和剂量选择

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提供足够的数据。

应进行I期临床试验以评估研究药物的安全性、耐受性

和药代动力学。应在健康成人受试者中进行单次和/或多次

递增剂量试验，以评估首次人体试验的安全性和药代动力学。

对于单克隆抗体类预防药物还可获得RSV特异性抗体衰减的

水平（即预先存在的自然获得的中和抗体总量以及外源性中

和抗体）。结合非临床病毒学数据，进而支持n期临床试验

的剂量选择。

应结合非临床和临床数据进行药物血浆（肺部）PK/PD

分析；对于吸入给药产品，因其ADME特征的特殊性应予额外

考虑；鼓励测定支气管洗液或支气管肺泡灌洗液的药物浓度。

如存在困难，也可采用适当的方法测定其他部位药物浓度进

行探索，如鼻洗液等。小分子药物和单克隆抗体应进行不同

的药理学评估。建模和模拟方法可能有效地优化抗病毒治疗,

PK/PD模型可用于选择最佳持续时间和剂量，并防止出现

耐药性;基于生理学的PK建模方法可用于研究局部（肺）PK

和PDO

四、探索性研究

（―）II期临床试验设计

探索性研究的主要目的是描述成人和儿童的安全性特

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征和概念验证，以及确定研究药物在药代动力学、安全性和

抗病毒活性方面的最佳剂量和治疗持续时间，以及开始治疗

的时间对疗效的影响。以下是成人和儿童II期临床试验的

研究设计：

1.成人n期RSV治疗性临床试验

目前尚不清楚在成人中测定药物抗病毒（抗Rsv）活性

是否可以预测婴幼儿RSVLRTI的治疗效果。然而，在有症

状的RSV感染的成人中获得概念验证的证据一定程度上可以

支持婴儿和幼儿潜在临床受益。因此，应在早期临床试验中

评估药物在成人的抗病毒活性（使用病毒学指标）和临床体

征和症状。

概念验证临床试验设计，可在具有RSV急性感染症状的

免疫功能低下者和/或老年人开展随机、双盲、对照的治疗试

验，患者在接受研究药物之前应该已经确定感染。在II期试

验中可以探索多个终点，例如RSV病毒载量的变化、临床症

状评分的变化、住院时间以及疾病进展或消退等其他指标。

应根据现行药物批准情况设计对照，可选择标准治疗进行加

载设计的安慰剂对照优效设计。仅在有充分安全有效性数据

的药物批准上市后，方可考虑选择非劣效设计。

2.成人II期RSV预防试验

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迄今，RSV感染预防药物的开发主要集中在被动免疫预

防，如通过施用抗体来预防疾病。RSV感染免疫预防的科学

基础是基于对婴儿RSV感染的观察性研究，该研究揭示了循

环母体抗RSV抗体水平与疾病严重程度降低之间的相关性。

开发用于RSV预防的新药可能需要在儿科研究之前首先在成

人中进行概念验证试验。

2.1在有明确RSV疾病流行的中心、机构或地区，对老

年人和/或免疫功能低下的成年人进行RSV预防的随机、双

盲、比较试验可选择经实验室确认的、有症状的RSV感染

的发生率作为主要终点，申办方应与机构就终点进行讨论。

2.2对患有急性RSV感染症状的免疫功能低下和/或老

年人进行的随机、双盲、安慰剂对照、比较治疗试验试验可

以提供概念验证的证据，支持RSV预防的潜在用途。患者在

接受研究药物之前应该已经确定感染。在II期临床试验中

可以探索多个终点，例如RSV病毒载量的变化、RSV特异

性体征和症状评估评分的变化、住院时间以及疾病进展或消

退的其他指标。

目前境外已有单克隆抗体上市可用于被动免疫。如每隔

3至4周注射一次的人源化单克隆抗体，以及具有长血清半

衰期、流行季给药1次的改良单克隆抗体。中和抗体活性峰

值和活性衰减曲线应在目标人群的试验中进行描述，以支持

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剂量选择。

3.治疗和预防的II期儿科研究

目前学界认为，RSV疾病的病理生理学在成人和儿童患

者之间存在显着差异。婴儿和大龄儿童或成人呼吸道之间的

主要生理和解剖学差异之一是婴儿的气道较小，似乎更容易

受到RSV感染引起的炎症的影响。因此，将成人的疗效数据

外推至儿科患者是不可行的。申办方应开展充分的临床研究,

评估抗病毒药物治疗儿科患者RSV感染的疗效和安全性。

在开始儿科研究之前，应在成人临床试验和幼年动物毒

理学研究中证明安全性，以及成人有效性数据充分支持儿童

人群的潜在获益。要考虑的试验类型可能因治疗和预防适应

症而异。在开展儿科研究前，应就已获得的动物及成人研究

数据及时与监管机构沟通。

在成人概念验证和安全性得到证明后，可以纳入儿科患

者。通常初始的儿科研究例数应较少，在其证明安全性后可

以逐步扩大。儿科研究设计应类似于成人试验设计，但因为

自然病程、临床表现可能不同（例如，喘息症状在儿童中很

突出，但在成人中不明显），儿科人群选择的终点不同。

为了支持III期临床试验剂量选择，应在II期阶段开

展充分的剂量探索试验。儿科的初始剂量选择应基于PK/PD

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数据（如果有）、成人I期和II期试验的安全性数据、细胞

培养和动物模型的抗病毒活性数据以及来自非临床幼年动

物毒理学研究的安全性数据。PD数据可以包括RSV病毒载量

的变化以及体征或症状的改善。可能需要额外的临床药理学

评估来支持特定人群的适当剂量调整，包括肝或肾功能不全

的患者或同时服用其他药物的患者。

（二）进入in期临床所需的数据

在开展HI期试验前与监管机构进行沟通时，应提供来

自II期试验的全部数据，包括所有药代动力学、安全性、概

念验证、抗病毒活性和剂量探索数据。药物开发计划中正在

研究的所有方案都应支持选择合适的药物治疗方案和患者

人群进行in期试验。

五、确证性临床研究

（一）研究设计

l.RSVLRTI的治疗临床试验

在缺乏适当的儿科LRTI抗病毒标准治疗情况下，可在

婴儿中开展随机、双盲、安慰剂对照的加载试验设计用于证

明研究药物的疗效。在这种情况下，可以将研究药物或安慰

剂加载到当前的标准治疗中。根据II期临床试验的结果，在

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Ill期试验中可能需要额外的剂量探索以优化给药方案。拟

定临床试验的设计还应取决于药物处方和给药途径。

而当批准了安全有效的抗RSV药物用于治疗RSVLRTI

后，试验设计首先推荐使用阳性对照药的优效性或非劣效性

设计。如果提出非劣效性设计，应提供科学的非劣效界值计

算方法。

2.RSVLRTI的预防试验

一些重要因素会影响RSV预防试验的设计，包括药物类

型（例如单克隆抗体、小分子）、其PK和PD特性、治疗靶

点以及药物本身或药物作用类别的安全性信息。

需根据研究人群决定选用阳性对照还是安慰剂对照，以

及试验设计类型。对于已有RSV标准预防措施的人群，可将

研究药物与批准的预防药物进行比较，采用随机、双盲、对

照临床试验。此类试验可以评估研究药物相对阳性对照药的

优效性。对于未批准RSV预防或当前没有标准预防措施的人

群，安慰剂对照的优效性试验也可能适用。

在季节性流行RSV的地区进行试验时，应安排适当的招

募期，以便受试者接受第一剂单克隆抗体的时间在RSV流行

季前的一定时间内。在整个RSV季节给予的剂量则取决于RSV

中和活性的血清半衰期。

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（二）研究人群

对于治疗适应症，申办方应证明在初始儿科研究中评估

的儿科患者群体的合理性。申办方应考虑多种因素，包括在

特定人群中证明临床获益的可能性以及药物的安全性问题，

该药物最初应重点用于患有严重疾病或有严重LRTI疾病风

险的患者。

对于儿科患者的RSV预防适应症，应在那些具有发展为

中度至重度RSVLRTI风险的患者（即24个月以下的婴幼

儿）中进行初步的关键研究。对于预防性试验，纳入严重RSV

疾病风险的患者群体，例如出生后第一年的早产儿或出生后

头两年患有CHD或CLD的婴儿，可能有助于更好地确定药物

有效性。

尽管大多数严重的RSV感染发生在婴儿身上，但其他人

群也有患严重RSV疾病的风险。任何年龄的HSCT患者都可

能患有严重的危及生命的RSV疾病，因此对RSV药物有很大

的需求。根据干细胞移植的状态，HSCT患者可能会受益于局

限于上呼吸道的RSV感染的治疗，以减少向下呼吸道的进展。

RSV疾病的严重程度可能取决于免疫抑制的程度，由于移植

的性质和对高度免疫抑制的需要，一些患者的风险较高。其

他面临严重RSV疾病风险的人群包括肺纤维化患者和老年人,

尤其是长期居住在护理机构的老年人。研究中可单独考虑相

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关设计。

（三）入选标准

对于治疗试验，应根据符合RSVLRTI的症状表现入组

患者。LRTI的体征和症状定义应在临床方案的入选标准中详

细说明。可以在受试者筛选时使用快速检测方法，例如快速

抗原测试，以选择登记最有可能被感染的个体，从而增加患

者群体。然而，由于某些诊断分析（例如，快速抗原检测）

可能因敏感性有限而将一些RSV感染患者漏筛，从而增加了

筛查患者数量并在招募中引入偏差（即，试验人群可能反映

那些感染了筛选试验敏感的病毒株的患者，而不是代表具有

临床显著感染的患者）。RSV感染都应采用灵敏的检测方法

（例如实时逆转录聚合酶链反应（RTPCR））进行确认，并且

各临床中心的检测方法、标准应统一。

由于RSV可能与其他常见呼吸道病毒合并感染，并且由

于病毒合并感染对症状缓解的影响尚不清楚，因此应记录合

并感染并进行敏感性分析以评估合并和未合并病毒感染患

者的治疗效果。如拟开发的RSV抗病毒药物具有广谱抗病毒

活性（例如，抗其他副粘病毒，如偏肺病毒），敏感性分析非

常重要，可以考虑根据是否存在其他呼吸道病毒合并感染进

行分层。通常，RSVLRTI与伴随的或继发的细菌性呼吸道感

染无关，因此建议排除需要抗感染药物治疗的合并其他呼吸

道病原感染的患者。

对于婴幼儿的RSV感染预防试验，应纳入有严重RSV感

染危险因素的受试者，例如早产、RSV季节开始时的年龄较

小患者，或伴有合并症。在儿科高危人群证实预防效果后，

可拓展至普通婴幼儿人群开展试验。对免疫球蛋白制剂有过

敏史的患者应排除在免疫预防试验之外。在同一RSV季节

接受另一种RSV预防药物的患者也应排除在外。

（四）随机和盲法

预防和治疗适应症的临床试验应采用随机、双盲和对照

设计。鉴于终点的主观性和RSV疾病过程中的潜在变异性,

治疗组分配时的双盲对于减少偏倚很重要。在盲法不可行的

情况下（例如，在注射制剂的儿科新药研究中，通常难以使

用安慰剂注射作为对照）,应采取额外措施以尽量减少偏倚

并确保随机化的完整性。

在随机分配是还要考虑包括中度至重度RSVLRTI的已

知风险因素作为分层因素，例如胎龄和实际年龄、合并症（例

如CHD或CLD）和地理区域。对于治疗适应症，要考虑的分

层因素包括在同一RSV季节使用单克隆抗体（如有上市）进

行预防、RSV疾病的严重程度以及与其他呼吸道病毒的合并

感染。

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（五）对照的选择

对于不适合安慰剂对照的治疗试验的情况，阳性对照药

物应当选择已批准用于该适应症的药物或公认的标准治疗。

采用已批准上市药物作为对照时，如果考虑非劣效试验设计,

则应提出科学的非劣效性界值并证明其合理性，同时需要与

监管机构讨论。

RSV预防试验中，目前可以使用安慰剂对照，并设计为

优效试验。在有预防药物获准上市后可考虑其作为阳性对照。

（六）疗效终点

目前尚未确定RSV治疗或预防临床试验的疗效终点，申

办方应与监管机构沟通并确定治疗和预防不同严重程度的

RSV感染的可靠和稳健的终点。对于RSV感染的治疗，尚无

可合理预测临床反应的替代标志物。RSV病毒载量的变化可

能为n期PK/PD分析提供剂量范围的信息，但目前HI期

临床试验应以临床结局作为主要终点。

强烈建议在II期试验中探索多个次要终点，包括临床

和病毒学终点，以显示与主要终点的疗效一致性，并为关键

III期试验的终点选择提供支持。提交方案应包括所选择主

要和次要终点的理由并进行论证。

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1.治疗

主要疗效终点应评估RSV感染临床体征和症状的改善。

RSV感染的持续时间通常很短（大多数儿童不到2周），因

此需要临床试验在合理的时间范围内评估主要临床终点，而

不是使用替代指标。

治疗RSVLRTI的主要终点可以是达到具有明显临床意

义改善的时间。另一个选择是可以在预先指定的时间点使用

多维量表评估体征和症状改善/缓解的程度。对于重度的下

呼吸道感染，可考虑采用WHO顺序量表。可开发适用于不同

人群的测量体征和症状的标准化工具，支持稳健并重复测量

RSV疾病的体征和症状。相关考虑因素应包括呼吸急促、缺

氧和胸壁回缩等体征，以及咳嗽、喘息、嗜睡和喂养不良等

症状。一些如发热、呼吸急促和使用辅助呼吸肌的体征，可

能会更快消退，而其他症状，如喘息和咳嗽，可能会持续存

在，应单独作为共同主要或次要终点评估。申办方应为拟定

的终点和用于体征和症状评估的量表提供充分的依据。

可以考虑使用患者报告结局（PRO）工具来评估能可靠地

自我报告的成人和儿童的症状。对于无法自我报告的患者群

体（例如婴儿、幼儿、认知障碍），观察者报告结局（ObsRO）

工具可能用于评估可观察到的RSV相关体征、事件和行为。

常用的评分标准如Wang细支气管炎评分标准、改良TAL评

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分标准等。但由于目前尚无经验证的RSV疾病体征和症状评

分系统，申办方应提议并提供标准化或经过充分研究的体征

和症状测量工具的理由，并咨询监管机构以开发定义明确且

可靠的工具。

主要终点可以使用复合终点或共同终点，申请人应与监

管机构进行充分沟通。未包含在主要终点中的临床相关指标

应作为次要终点和探索性终点，包括：病毒学评估、预防住

院、预防疾病进展、预防重症监护病房入院、氧疗支持的持

续时间、住院持续时间、需要无创正压通气或机械通气、症

状持续时间（如喘息和咳嗽）等。

鉴于患有RSV感染的患者可能因各种原因住院和继续住

院（例如，呼吸系统受损、无法口服水或营养），对诸如预防

住院或住院时间等终点的解释可能并不容易。

2.预防

在儿科研究中，预防试验的主要终点应该是经实验室确

认的，有症状的RSV感染的发生。过去，预防RSV相关住院

事件被用于儿科患者的RSV预防药物批准；然而，由于RSV

门诊管理的改善，预防RSV相关住院事件作为主要终点的效

力已经降低，可作为次要终点。

对使用RSV预防药物来预防儿童后期的喘息或哮喘值得

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关注。尽管目前预防药物的上市批准不需要评估喘息等症状

的远期结局，但可以设计临床试验来评估药物对喘息的影响。

预防哮喘的终点比减少长期喘息更具有临床意义，但评估预

防哮喘的研究持续时间将更长，更难进行。如申请预防长期

喘息适应症的试验设计和终点，申办方应与监管机构就研究

计划进行讨论。

在成人试验中，预防试验的终点可能包括预防所有有症

状的呼吸道感染、RSVLRTK或RSV上呼吸道感染进展为

LRTL

（七）研究程序和评估时间

对于治疗试验，在治疗开始后应尽早开始密集的临床评

估，因为既往健康儿童中，RSV感染典型的自限性过程可能

会限制在后期时间点治疗效果的检测能力。临床评估应在固

定的时间点检测且每天至少进行3次。病毒学评估应按预先

制定的时间采集的样本由中心实验室进行定量RSVRT-PCR

检测。临床评估可以包括连续测量呼吸频率、氧饱和度、呼

吸功和无需静脉补液即可维持体液平衡的能力。

对于预防试验，所有发生有症状RSV感染（即预防失败）

的患者都应接受中心实验室进行的病毒学评估，以确认RSV

感染。这些评估应包括定量RSVRT-PCR检测。由于可能合并

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感染，还应进行多种呼吸道病毒的诊断的检测试验。临床试

验方案中应提供病毒学检测的性能特征和描述。目前，尚无

用于定量RSVRNA的国际标准。申办方应在他们的检测分析

中提供包括现有的研究间比较作为参考。

治疗试验应包括至少21天的随访，以检测初始改善后

的症状复发、迟发性不良事件或耐药病毒的出现。预防试验

的随访应维持药物的五个半衰期，以评估迟发性安全事件。

治疗或预防研究的随访时间根据具体的人群特点（例如，具

有长时间病毒排出的免疫功能低下的患者），可能需要更长

的时间。

（八）统计学考虑

申办者应当在临床试验方案明确统计分析计划（SAP）o

对于治疗试验，主要疗效分析人群应针对在基线经实验室确

认的RSV感染人群，虽然这些人群在收集基线数据后才得以

确认RSV感染。鉴于临床实践中的治疗决定可能会在确诊之

前做出，安全性数据的分析应基于所有随机分组患者。对于

预防性试验，主要疗效分析人群应包括在陵机分组后的试验

期间接受至少一剂指定治疗的所有患者。

在非劣效试验中，应在研究开始前与监管机构讨论非劣

效设计的合理性以及非劣效界值的选择。申办方应根据阳性

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对照的效应估计量的历史证据确定可靠的对照组处理效应

(Ml)。这一效应估计量应在评估类似人群的试验中确定，该

试验的随访时间与拟开展的试验相似。此外，非劣效性界值

应小于Ml,以保持与阳性对照相比具有临床意义的重要效

应。对于非劣效检验，申办者应采用双侧95%置信区间，涉

及多重比较时，应采用其他适当方法进行多重性调整或校正。

统计方面相关设计同时应符合ICH,以及药审中心发布

的相关统计学指导原则。

六、其他特殊考虑

(-)PK/PD考虑

1.PK检测

测量RSV预防或治疗相关的生理隔室中药物暴露的能力

取决于给药途径和作用机制。例如，对于通过口服或非肠道

途径递送的药物，血浆浓度可能很容易量化，但对于吸入或

鼻内给药的药物，可能不太容易量化。此外，血浆浓度更可

能反映预防性药物的全身免疫调节活性，局部暴露可能与用

于治疗RSV感染药物的抗病毒活性更相关。因此，对于吸入

或鼻内给药的药物，可考虑测量呼吸道上皮细胞中的药物浓

度(例如，根据鼻洗液、痰液和/或支气管肺泡灌洗液估算),

以评估暴露与抗病毒活性的关系。支气管肺泡灌洗等侵入性

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操作根据临床情况具体考虑应用。

无论给药途径如何，都应检测血浆药物浓度，并对浓度

相关的安全性进行评估。PK样本的收集可能会受到评估中的

患者群体（例如儿科患者）的限制；因此，样本收集时间表

应尽可能地提供信息。

2.PD检测

由于对RSV相关感染的不完全了解，选择针对RSV的

抗病毒活性的稳健且可重复的PD标志物较为困难。目前,

RSV病毒学测量和与RSV疾病相关的临床症状的变化可作为

暴露反应评估中的评价指标。申办方应根据生物学合理选择

反应指标，并应描述所选评价指标与主要疗效终点之间的关

系。在方案制定期间，应与监管机构讨论并商定选定的指标。

尽管信息有限，鼓励申办方将剂量/暴露-反应观察结果与

III期试验的结果综合评判，支持用药信息。

应通过暴露-反应分析评估与暴露相关的临床安全事件

的可能性。药物暴露和毒性之间关系的表征将有助于描绘药

物可耐受暴露的上限，并估计在预期暴露范围内发生不良事

件的可能性。

3.建模考虑

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申办方应在临床开发过程中尽早探索疗效和安全性的

暴露-反应关系（例如，在成人n期试验或之后）。可以使用

基于生理的药代动力学分析和/或群体PK/PD分析。建模应

酌情纳入非临床抗病毒活性、动物PK、安全性和PD数据，

以及成人I期和II期试验的数据，综合成人和婴儿之间的

生理差异，以确定第一个婴儿试验的初始剂量。随着更多数

据的可用，该模型应不断完善。目前尚不清楚源自成人和非

临床数据的模型是否会直接适用于婴儿数据。但是，该模型

应该是持续模型开发的起点。申办方应将安慰剂对照组的疗

效和安全性数据纳入暴露反应模型，以便对研究药物的安全

性和疗效进行有临床意义的解释。申办方应酌情评估人口统

计和基线因素对模型的影响。与其他药物开发计划一样，了

解疗效和安全性的暴露-反应关系将有助于在主要患者群体

以及可能需要调整剂量的特定人群中进行剂量选择。

关于建模的具体考量，同时请参考药审中心发布的《模

型引导的药物研发技术指导原则》等相关技术要求。

（二）临床病毒学注意事项

1.用于筛查的RSV诊断分析考量

RSV感染的诊断应使用对RSVA和RSVB敏感和特异

的检测确认。某些RSV抗病毒药物可能会抑制RSV诊断试

22

验；例如，某些抗RSV单克隆抗体已被证明会与特定诊断检

测中使用的抗体竞争，从而降低检测灵敏度。申办方应确定

研究药物对市售诊断测定的敏感性的影响，特别是临床试验

中需使用的。这些评估应使用与药物使用一致的药物浓度进

行。

2.耐药性分析

患者可能因感染了对研究药物有抗药性的病毒而无法

进行RSV预防或治疗。耐药病毒可以传播（例如，患者感染

了具有影响药物敏感性的多态性的病毒）或被选择（即，在

药物存在下复制后在患者体内选择耐药病毒）。

应对来自治疗失败患者的基线和失败后分离物进行基

因型表征和比较，以确定是否存在耐药病毒，如果存在，则

耐药病毒是否存在于基线或患者体内。如果RSV分离株的基

因型分析确定出现了一种表达新突变的病毒，则应对其进行

表型表征。

七、参考文献

1.FDA.RespiratorySyncytialVirusInfection:Developing

AntiviralDrugsforProphylaxisandTreatmentGuidancefor

Industry.October2017

2.EMA.Guidelineontheclinicalevaluationofmedicinal

23

productsindicatedfbrtheprophylaxisortreatmentofrespiratory

syncytialvirus(RSV).October2018

3.儿童呼吸道合胞病毒感染诊断、治疗和预防专家共识.

中华实用儿科临床杂志.2020(04):241-242-243-244-245-246-

247-248-249-250.

4.BeigelJH,NamHH,AdamsPL,etal.Advancesin

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AntiviralGroupconference.AntiviralRes.2019Jul;167:45-67.

doi:10.1016/j.antiviral.2019.04.006.Epub2019Apr8.PMID:

30974127;PMCID:PMC7132446.

5.WegzynC,TohLK,NotarioG,etal.Safetyand

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DiseaseDuetoRespiratorySyncytialVirusInfection:A

SystematicReview.InfectDisTher.2014Dec;3(2):133-58.doi:

10.1007/s40121-014-0046-6.Epub2014Oct9.PMID:25297809;

PMCID:PMC4269625.

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EndpointsforRespiratorySyncytialVirusProphylaxisTrialsin

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10.1097/INF.0000000000000813.PMID:26121204.

7.McKimm-BreschkinJL,JiangS,HuiDS,etal.Prevention

24

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antivirals,traditionaltherapiesandhost-directedinterventionsat

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Jan;149:118-142.doi:10.1016/j.antiviral.2017.11.013.Epub

2017Nov21.PMID:29162476;PMCID:PMC7133686.

8.Lambkin-WilliamsR,NoulinN,MannA,etal.Thehuman

viralchallengemodel:acceleratingtheevaluationofrespiratory

antivirals,vaccinesandnoveldiagnostics.RespirRes.2018Jun

22;19(1):123.doi:10.1186/s12931-018-0784-1.PMID:

29929556;PMCID:PMC6013893.

9.HewittR,FameH,RitchieA,LukeE,JohnstonSL,Mallia

P.Theroleofviralinfectionsinexacerbationsofchronic

obstructivepulmonarydiseaseandasthma.Therapeuticadvances

inrespiratorydisease2016;10(2):158-74.

25

附录:

1.Wang细支气管炎评分标准

分呼吸频率喘鸣呼吸肌肉凹一般症状

值（次/分）陷（三凹征）

0<30无※无正常

131-45呼气末或用听仅见于肋间-

诊器可闻及隙

245-60整个呼气相或胸骨上凹可-

不用听诊器与见

呼气时可闻及

3>60呼气相和吸气严重并伴有激惹、嗜

相不用听诊器鼻翼扇动睡、喂食困

可闻及难

*如因进气量极小而听不见气喘，请评为3分

严重程度分级：

<5分：轻度；>5-<9：中度；：重度

26

2.改良TAL评分系统

评分呼吸频率喘鸣辅助呼吸肌活

SpO2

（次/分钟）动

0<30无>95无（吸气时无

肋间凹陷）

130-45仅呼气末期94-95+；可见轻度肋

喘鸣间凹陷，无点

头呼吸或气管

内陷

246-60使用听诊器90-93++；中度肋间凹

可闻及全呼陷，无点头呼吸

气相以及吸或气管内陷

气相喘鸣

3>60不需听诊器<89+++；中度肋间

即可闻及全凹陷，伴点头呼

呼气相以及吸或气管内陷

吸气相喘鸣

满分12分，分值高表示病情重

27

缩略语表

RSV:Respiratorysyncyticalvirus,呼吸道合胞病毒

ALRTI:Acutelowerrespiratorytractinfections,急性下呼吸道

感染

CHD:Cyanoticcongenitalheartdisease,紫州■型先天性心脏病

CLD:Choniclungdesease,早产儿慢性肺病

ADME:Absorption>Distribution>Metabolism、ande

Excretion,吸收、分布、代谢、排泄。

DAA:Directlyactingantiviralagents,直接作用的抗病毒药

物

HSCT:Hematopoieticstemcelltransplantation,造血干细胞

移植

PRO:Patient-reportedoutcome,患者报告结局

ObsRO:Observer-reportedotcome,观察者报告结局

28

成人用药数据外推至儿科人群的

定埴方法学指昂原则

（试行）

2023年4月

目录

一、概述....................................................................3

二、外推策略和计划..........................................................4

（一）外推策略..........................................................4

（二）外推计划..........................................................6

（三）外推策略和计划的更新..............................................8

三、外推实施中的定量方法...................................................9

（-）暴露量预测.......................................................9

1.相关考虑......................................................10

2.利用模型模拟暴露量的常用方法..................................11

（二）暴露-效应关系分析................................................14

1.相关考虑......................................................15

2.暴露-效应关系的分析方法.......................................16

（三）剂量选择.........................................................18

1.相关考虑......................................................18

2.剂量选择的方法...............................................19

（四）有效性..........................................................20

1.对照组的选择..................................................20

2.研究终点的选择...............................................22

3.估计目标.....................................................23

4.统计分析方法.................................................23

（五）安全性..........................................................26

四、其他考虑..............................................................28

五、参考文献..............................................................29

六、附录...................................................................32

（一）外推流程图.......................................................32

（二）案例............................................................33

（三）附表............................................................40

2

成人用药数据外推至儿科人群的定后方法学指芋原则

一'概述

儿科药物的研发，应有足够的证据支持药物在儿科人群中

的有效性和安全性。随机对照试验仍是儿科适应症研发的金标

准。与成人适应症的研发相比，由于伦理、临床研究实际操作

困难等方面的因素，开展儿科药物临床研究的难度较大。同时

儿科药物在研发之初可能存在一些可被利用的成人数据，因此,

在遵循良好的临床研究设计原则和法规要求的基础上，通过充

分利用现有数据，尽量减少儿科受试人群的数量和研究步骤，

优化儿科人群的药物研发流程，是儿科药物研发的策略和方法

之一。

外推是一种提供药物在儿科人群中安全性、有效性证据的

方法，其前提是儿科人群和成人在疾病、药物药理学以及药物

的预期治疗反应等方面的足够相似。本指导原则主要阐述基于

现有成人等数据外推至儿科人群的外推策略、主要定量方法及

应用场景，从而为以注册为目的基于成人用药数据外推至儿科

人群的药物研发提供指导,也可供不同年龄段儿科人群数据外

推以及以非注册为目的的儿科人群的药物研发参考。

3

二、外推策略和计划

在通过外推进行儿科药物研发时，儿科人群的临床研发策

略和外推计划的制定主要依据儿科人群和成人之间在疾病、药

物药理作用以及治疗反应等方面的相似性。值得注意的是，随

着知识的不断积累，相似性评价是一个不断更新的过程，儿科

药物开发过程中的研发策略往往会随着相似性评价的更新而

更新，基于不同的相似程度制定与之相应的儿科临床研发策略。

（一）外推策略

在制定外推策略时，应充分利用现有数据，例如，临床前

数据、成人数据、其他儿科患者/适应症数据、同靶点/机制的

研究数据以及真实世界数据等。考虑的内容包括但不限于：描

述疾病、药物药理学和治疗反应等方面的相似性假设；考察不

同生长阶段的生理发育对剂量-暴露-效应关系的影响（本指导

原则中的效应包括安全性和有效性）；综合现有数据，详细说

明任何可能的知识缺口；评估可用数据对外推带来的不确定性;

确定外推方法及其合理性等。科学合理外推策略的制定取决于

对现有数据的分析、需解决的知识缺口、不确定性程度以及临

床可接受的不确定性程度等方面的综合考虑。

相似是外推的前提，制定外推策略时需要仔细评估儿科人

群和成人的相似性，其评价方法与可利用的现有数据密切相关。

在儿科药物研发早期，儿科人群和成人中的剂量-暴露-效应数

4

据可能并不充分，评价疾病和治疗反应的相似性可考虑从疾病

病因、病理生理、疾病进展及反应终点等方面进行定性分析和

评价。例如，在成人和儿科人群中是否能使用相同的临床终点

或生物标志物来评价药物的治疗反应，生物标志物和临床终点

之间的关联在两个人群中是否一致等。如可行，还可考虑建立

疾病进展模型等进行定量分析以评价疾病在成人和儿科人群

中的相似性。随着数据的积累，当存在可利用的成人和儿科人

群暴露-效应数据时，建议采用定量药理学等方法进行暴露-效

应关系的相似性评价。

①②

图1.剂量-暴露-效应简化示意图

外推的不确定性主要来自两个方面。①儿科人群给药一定

剂量后暴露量预测的不确定性。例如，在儿科人群中，药物的

吸收、分布、代谢和排泄涉及个体发育过程中尚未明确的酶和

/或转运体、药物的药代动力学特征等均可能影响儿科人群的

暴露量预测。②相同的暴露量在儿科人群中是否产生与成人相

似的疗效和安全性的不确定性。例如，对于疾病病理生理和靶

点随着年龄变化等方面存在未知。

5

在一些特殊情况下，当现有数据可以充分支持从暴露量到

效应的相似性时，即暴露-效应关系相似，可能仅需要匹配成

人的暴露量来支持药物在儿科人群中的疗效,但可能需要进一

步收集安全性方面的数据；当暴露-效应关系存在较大的不确

定性时，可考虑采用剂量滴定到合适的药物效应的方法或进行

剂量范围研究以探索儿科人群的剂量-暴露-效应关系，但可能

存在将儿科人群暴露于低于或高于安全有效暴露量的伦理问

题或安全性问题。

（二）外推计划

外推策略制定后，应进一步制定相应的外推计划，支持儿

科人群的有效性和安全性评估。在计划中需列出的内容包括但

不限于：需要收集的信息和数据、收集数据的目的和方法以及

设计科学合理的临床研究方案等。

制定外推计划时，应根据对疾病的发病机制和病理过程、

药物药理作用以及治疗反应等方面的相似性程度进行综合考

量，具体情况具体分析。对于有效性方面，①当儿科人群和成

人在疾病、治疗反应以及暴露-效应关系上存在较大差异，成

人数据不能外推至儿科人群时，需要在儿科人群中开展临床安

全有效性研究，从而为儿科药物的获益-风险评估提供充分的

证据和信息。②若成人数据在一定程度上可用于外推至儿科人

群，但仍需获得儿科人群的疗效数据时，如果在成人患者中没

6

有经验证的可预测临床疗效的生物标志物，可考虑在儿科人群

中开展有效性研究；如果在成人患者中有经验证的可预测临床

疗效的生物标志物，可考虑在收集儿科患者药代动力学数据的

同时收集生物标志物数据进行药代动力学-药效动力学研究外

推有效性。需要注意的是，当采用生物标志物作为外推计划的

组成部分时需要对该生物标志物与临床疗效在成人患者和儿

科人群中的关系有清晰的认识。③在一些特殊情况下，若有充

分证据表明儿科人群与成人在疾病、药物药理作用以及治疗反

应等方面足够相似，并且该药物的暴露-效应关系也足够相似

时，可考虑采用基于暴露量匹配方法进行有效性外推，这种情

况下可开展以药代动力学为目的的研究仅收集儿科人群的药

代动力学数据，以期在儿科人群中达到成人的安全有效暴露量,

进行有效性外推。安全性方面，由于可能存在生长发育或器官

成熟度相关的或其它机制不明的安全性风险、儿科人群样本量

较小等原因，安全性外推时需特别谨慎。

对于创新药，在首次制定儿科药物研发策略或外推计划时,

通常尚无药物在成人中安全性和有效性的充分数据（例如，成

人药物研发仅进行到n期研究），在成人中的治疗窗数据往

往也不够充分，无法评价暴露-效应关系在儿科人群和成人中

的相似性，因此面临更多的不确定性和知识缺口。此时的外推

7

计划通常需收集较全面的儿科人群数据。如可行，可考虑在成

人n和/或in期临床研究中收集部分儿科人群数据。

对于已上市新增儿科人群适应症的药物，或者在儿科人群

中存在可被利用的临床研究数据,应在制定外推策略和计划时

对这些数据进行充分利用，并进行定量分析。

临床前动物的数据和/或同作用机制的药物在成人或儿科

人群中的数据也可以作为参考。

（三）外推策略和计划的更新

相似性评价不是一个静态或“一次性”的工作，随着知识的

积累，在获得进一步的成人、儿科人群或其他方面的数据后，

应根据新增数据更新相似性评价,并依据更新后的相似性程度

调整外推策略，进而更新外推计划。例如，在儿科适应症开发

之初尚无数据用于定量分析暴露-效应关系的相似性时，综合

考虑药物、靶点和疾病的相似性后，此时的外推计划有可能考

虑在儿科人群中开展临床终点的有效性研究，该计划往往会随

着后续数据的增加而不断进行更新。例如，随着药物研发过程

的推进，获得了建立儿科人群和成人之间暴露-效应关系相似

性的数据，若数据支持暴露-效应相似，则儿科人群有效性研

究可借用成人信息从而减少儿科人群有效性研究的样本量；也

可为后续药物的开发提供支持，例如，剂型和给药途径的改变,

相关适应症的扩展等。

8

若获得与临床有效性相关的生物标志物数据，则可通过模

型分析的方法比较暴露-效应关系在儿科人群和成人之间的相

似性，从而调整外推策略和计划。例如，将在儿科人群开展临

床终点的有效性研究的计划更新为在儿科人群中开展生物标

志物为药效学指标的药代动力学-药效动力学研究。

三、外推实施中的定量方法

根据外推计划，外推情形下的临床研究目的包括但不限于

暴露量匹配、生成儿科人群的疗效和安全性数据等，本章主要

阐述了不同研究目的下所涉及的定量方法及相关考虑。

（一）暴露量预测

药物暴露量涵盖了药物（原形药物和/或活性代谢产物）的

系统暴露量和/或局部暴露量。衡量药物暴露量的指标包括描

述单一时间点的暴露量指标（例如，浓度峰值或浓度谷值）以

及一段时间内的暴露量指标（例如，药-时曲线下面积或平均

药物浓度）等。

在药物研发中，暴露量是需要考虑的关键问题之一。儿科

临床研究中生物样本的采集通常会受到限制，导致药物浓度的

信息非常有限，难以采用传统的非房室分析方法获得可评价的

暴露量指标。此时，可采用基于模型的方法，结合成人的药代

动力学信息并在明确模型假设的前提下，得到儿科人群的暴露

量。在儿科药物研发的早期阶段，通常缺乏儿科人群临床研究

9

数据，利用模型模拟的方法预测儿科人群的药物暴露量，匹配

成人药物暴露量以支持儿科人群初始剂量选择、药代动力学研

究中样本量估算等方面。在取得一定的儿科人群临床数据后,

儿科药物暴露量可结合暴露-效应关系分析等，确定儿科人群

有效性研究中的剂量等。

1.相关考虑

在儿科药物研发的早期阶段，由于缺少儿科人群临床数据

以及可能存在知识缺口，此时的儿科人群模型可能存在较大的

不确定性，建议采用不同的模型预测儿科人群中的暴露量。在

取得一定的儿科人群临床数据后，需根据临床数据对预测儿科

人群暴露量的模型进行进一步优化和/或验证，以提高和评价

模型对儿科人群药物暴露量的预测能力。基于模型的方法具有

“学习-确认”的特性，相关模型会随着数据的积累不断得到优

化。

在开展儿科人群临床研究前，可通过建模模拟的方法预测

儿科人群的暴露量水平；同时综合考虑疾病的相似性、药物已

知的有效性和安全性、以及在成人中的暴露-效应关系等信息,

预设儿科人群和成人的暴露量匹配标准，为儿科人群提供预期

安全且有效的暴露量范围。预设标准的设置应充分结合药物的

治疗窗和暴露-效应关系，考虑儿科人群因体重和生长发育等

因素导致的暴露量差异。通常该标准除了考虑暴露量平均值或

10

中位值相似外，还应关注儿科人群和成人暴露量分布的区间和

两端的尾部值，以保证儿科人群受试者的预期暴露量处于安全

且有效的范围。需在研究方案中描述预设标准及其合理性。若

未达到预设标准，建议分析原因。

在无法将儿科人群和成人的暴露量进行头对头比较的情

况下，可使用现有相关儿科研究或某些数据库中儿科人群的人

口统计学信息对儿科人群暴露量进行模拟，采用基于模型的方

法与成人暴露量进行比较。比较时需考虑的因素包括但不限于

药物的治疗窗、是否具有非线性药代动力学特征、个体内和/或

个体间变异程度、不同疾病患者对药代动力学的影响、不同年

龄段和/或不同体重范围人群的暴露量、暴露-效应关系、获得

暴露量研究的样本量，以及同作用机制的其他药物或同药物的

其他适应症在成人和儿科人群中的信息等。

暴露量比较的方法应视不同情况具体分析，并在外推计划

中预先说明。可采用图、表等方式描述不同人群的暴露量范围

以及年龄和/或体重等因素对暴露量的影响，例如，箱式图、重

叠的浓度时间曲线等图形以及以表格的形式呈现的相应指标

的分析结果。

2.利用模型模拟暴露量的常用方法

目前常用的模拟暴露量的方法包括考虑异速生长法或生

长发育影响因素的群体药代动力学模型和生理药代动力学模

11

型等。儿科人群的群体药代动力学模型及生理药代动力学模型

的建立通常基于现有