5-羟色胺及其受体：控制情绪的主要物质情感障碍的核心神经递质和受体

5-羟色胺及其受体：控制情绪的主要物质，情感障碍的核心神经递质和受体一、5-HT的分布、合成及代谢中枢5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)神经元主要集中于脑干和中缝核。色氨酸通过色氨酸羟化酶作用水解为5-羟色氨酸，再经脱羧作用生成5-HT。5-HT最早是在20世纪40年代从血清中分离出来的，因此又称之为血清素(serotonin)。释放入突触间隙中的5-HT与其受体结合后迅速分离，主要经突触前膜的再摄取作用回收并储存于囊泡、小部分被MAO降解失活。位于突触前膜负责5-HT摄取的5-HT转运体是抗抑郁药主要的作用靶点。二、5-HT受体及其亚型5-HT受体分布广，受体亚型多。根据受体偶联的信号转导系统和氨基酸顺序的同源性，将5-HT受体分为7种亚型（5-HT1-7受体），每种亚型受体又存在不同的亚亚型。1．5-HT1受体可分为5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT1E和5-HT1F共5种亚型。5-HT1A主要分布于边缘系统，5-HT1B和5-HT1D受体主要分布于基底节和黑质，可作为突触前自身受体负反馈调节递质的释放。5-HT1受体均通过Gi/o蛋白抑制腺苷酸环化酶，使cAMP下降引起生物学效应。①激动5-HT1A受体激动5-HT1A受体抗抑郁、抗焦虑，促进性唤醒和射精。丁螺环酮激动5–HT1A受体，故有抗抑郁、抗焦虑，促进性唤醒和射精效应。②激动5–HT1D受体激动5-HT1D受体可治疗偏头痛。大脑血管的5-HT1D受体功能低下时，血管扩张，引起偏头痛；抑郁症病人的5-HT能降低，故偏头痛发生率高。舒马曲坦(Sumatriptan)选择性激动5-HT1D受体，故能治疗偏头痛；氟西汀（百忧解）增加5-HT能，激动5-HT1D受体，故能治疗偏头痛。2．5-HT2受体可分为5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C三种亚型。5-HT2A受体主要分布于大脑皮质，激活5-HT2A受体可兴奋面神经核的运动神经元和脊髓运动神经元。5-HT2C受体分布于边缘系统、基底节和黑质等脑区，其分子结构和药理特性均与5-HT2A受体相似。5-HT2B受体的分布和作用尚不清楚。这三种亚型的受体均通过Gq蛋白激活磷脂酶C促进磷脂酰肌醇代谢。①激动突触后膜5–HT2A受体激动5-HT2A受体可引起失眠、焦虑和抑制性功能，选择性5-HT回收抑制剂(SSRIs)增加5-HT能，当激动5-HT2A受体时，可引起失眠、焦虑和抑制性功能。SSRIs（除氟伏沙明、帕罗西汀外）类药一律晨服，以免失眠。由于5-HT激动5-HT1A受体能抗焦虑，激动5-HT2A受体能致焦虑，故SSRIs既能抗焦虑，又能致焦虑。对具体病人来说，要看他（或她）对哪种受体敏感，对5-HT1A受体敏感者抗焦虑，对5-HT2A受体敏感者致焦虑。从时间上看，激动5-HT1A受体抗焦虑有2周潜伏期，证据是丁螺环酮和选择性5-HT回收抑制剂(SSRIs)的抗焦虑效应均有2周潜伏期；激动5-HT2A受体致焦虑，数天内就发生，证据是选择性5-HT回收抑制剂(SSRIs)的致焦虑效应在2～3天内就出现。选择性5-HT回收抑制剂(SSRIs)和碳酸锂增加5-HT能，激动5-HT2A受体，从而抑制性欲、性唤醒、射精和性乐高潮，其中抑制射精和性乐高潮比抑制性欲和性唤醒明显。帕罗西汀的5-HT回收阻断效应比其他SSRIs强，故抑制女性性欲比舍曲林明显，抑制射精和性乐高潮效应比氟伏沙明和西酞普兰明显。但对早泄病人来说，抑制射精反而有治疗作用。②激动突触前膜5-HT2A受体多巴胺神经元突触前膜上有5-HT2A受体，当激动该受体时，抑制多巴胺释放。这在中脑-皮质多巴胺通路衰减了突触后膜D1受体功能，引起精神迟钝和无力，静下来更明显；在黑质-纹状体多巴胺通路衰减了突触后膜D2受体功能，引发锥体外系反应；在下丘脑-漏斗多巴胺通路衰减了突触后膜D2受体功能，引起催乳紊脱抑制性释放，表现为轻～中度高催乳素血症。SSRIs激动5-HT能，故有精神迟钝、锥体外系反应和轻～中度高催乳素血症效应。但是，轻至中度高催乳素血症不足以解释SSRIs引起的性功能障碍，因为SSRIs引起的高催乳素血症比典型抗精神病药要弱，但引起的性功能障碍却比抗精神病药为重。③激动5-HT2C受体激动5-HT2C受体引起激惹和厌食，抑制性唤醒和射精，选择性5-HT回收抑制剂(SSRIs)增加5-HT浓度，激动5-HT2C受体，引起激惹和厌食，抑制性唤醒和射精。其中厌食在头半年内较明显，能减轻体重；但长期服SSRIs时，厌食效应倾向耐受，体重倾向增加。3．5-HT3受体5-HT3受体主要集中于延髓极后区和孤束核，是5-HT受体家族中唯一的配体门控离子通道受体，可以调节快速的突触传递。激动5-HT3受体引起头痛、恶心和呕吐，抑制性唤醒和射精。选择性5-HT回收抑制剂(SSRIs)增加5-HT浓度，激动5-HT3受体，常引起头痛、恶心和呕吐，抑制性唤醒和射精；赛庚啶阻断5-HT1、5-HT2和5-HT3受体，在改善这些不良反应的同时，也抵消了SSRIs的抗焦虑和抗抑郁效应，不值得使用；米氮平增加5-HT能，但同时阻断5-HT2和5-HT3受体。故既保留了激动5-HTlA受体的抗抑郁、抗焦虑和改善性功能效应，又避免了激动5-HT2和5-HT3受体的不良反应。4．5-HT4-7受体除5-HT5受体不明外，5-HT4、5-HT6、5-HT7受体均通过G5蛋白与腺苷酸环化酶偶联，升高细胞肉的cAMP进行信号转导。5-HT4受体可能参与情感、精神运动、觉醒、视觉和学习记忆等活动。激动5-HT4受体能增加乙酰胆碱释放，在额叶皮质改善学习和记忆力；在消化道增加肠蠕动。抑郁症5-HT能下降，激动5-HT4受体不足，故学习和记忆力下降，肠蠕动减少。选择性5-HT回收抑制剂(SSRIs)激动5-HT能，通过激动5HT4受体而改善学习和记忆，并引起肠蠕动增加，导致腹痛和腹泻。5-HT5、5-HT6、5-HT7受体的功能尚不清楚。小结激动5-HTlA受体可抗焦虑和抗抑郁；激动突触后膜5-HT2A受体可致失眠、焦虑和性功能障碍，激动突触前膜5-HT2A受体可引发锥体外系反应和中度高催乳素血症，激动5-HT2C受体可引起厌食；激动5-HT3受体可引起头痛、恶心和呕吐；增加5-HT能可抗冲动、抗攻击、抗强迫和减慢心率。三、其他激动5-HT能效应1．抗冲动攻击中枢5-HT能可稳定心境，当5-HT能低下时，易引起心绪不稳、冲动和攻击。选择性5-HT回收抑制剂(SSRIs)和锂增加5-HT能，稳定心境，治疗冲动和攻击。2．抗强迫强迫可看作是一种冲动。5-HT能低下时易感强迫，选择性5-HT回收抑制剂(SSRIs)、氯丙眯嗪和文拉法辛增加5-HT能，治疗强迫有效。3．促进睡眠刚入睡时，松果体大量释放褪黑素（5-HT转化后生成褪黑素），促进入睡，增加慢波睡眠，抑制快波睡眠。抑郁症病人5-HT能低下，故入睡困难，慢波睡眠减少，快波睡眠增加。4．活疗硬性疼痛增加5-HT治疗慢性疼痛的效果不如激动去甲肾上腺素(NE)能，尽管氟西汀对带状疱疹后疼痛的效果类似三环类抗抑郁药阿米替林（5-HT和NE双回收阻断剂），但对糖尿病性神经病性疼痛的效果则不如NE回收阻断剂去甲阿咪嚷。故对拟5-HT能药物治疗慢性疼痛不能抱太大希望。5．减慢心率中枢5-HT能增加可抑制多巴胺能，从而减慢心率；选择性5-HT回收抑制剂(SSRIs)和碳酸锂升高5-HT能，故可减慢心率。6．抑制性功能一氧化氮(NO)合酶能合成NO，NO启动信号激联，形成环磷鸟苷，松弛血管平滑肌，阴茎充血并勃起。5-HT可能抑制NO合酶，从而抑制NO合成，抑制勃起，故选择性5-HT回收抑制剂(SSRIs)抑制性功能的率高达75%。四、5-HT及其受体与精神药物5-HT在精神活动中占有非常重要的地位。5-HT受体与很多精神疾病的发生密切相关，如抑郁症、精神分裂症、焦虑症、强迫症、惊恐障碍等。一些药物通过调节5-HT系统的神经传递治疗多种精神障碍。1．5-HT及其受体与抗抑郁药三环类、四环类抗抑郁药及新型抗抑郁药SSRIs等，通过抑制突触前神经元对5-HT的再摄取发挥作用。这些药物的广泛应用，进一步证实了5-HT在情感调节中的重要作用。曲唑酮为SARIs类抗抑郁药，除抑制5-HT的再摄取外，对5-HT2A受体也有拮抗作用。米氮平对5-HT的作用具有独特性，既可增加突触间隙中5-HT的浓度改善神经传递，又可拮抗突触后膜5-HT2和5-HT3受体，从而增强5-HT1A受体的神经传递，故较少引起焦虑、性功能障碍和恶心、呕吐等不良反应。米安色林为NARIs类，对5-HT2和5-HT3受体也具有拮抗作用。近年有学者预测，5-HT1B/1D可能将是今后发展抗抑郁药／抗焦虑药潜在的和主要的靶点。在应用5-HT摄取抑制剂TCAs或SSRIs的同时如果给予5-HT1B1D拮抗剂，则会抑制5-HT转运的负反馈调节作用，使突触间隙中5-HT浓度增加，但又不影响神经元的激活，使抗抑郁药快速起效。抗抑郁药米氮平快速起效可能与此作用机制有关。2．5-HT及其受体与抗精神病药新一代抗精神病药除了阻断D2受体外，对5-HT2A受体也有很强的拮抗作用。内源性5-HT抑制DA的合成和释放。而5-HT2A受体拮抗剂可解除5-HT的抑制作用，促进DA释放。额叶皮质DA释放增加与改善阴性症状和认知功能有关；纹状体DA释放增加与锥体外系不良反应减少有关；通过阻断结节漏斗通路的5-HT2A受体，还可以改善高催乳素血症。5-HT2/D2受体阻断比例高，是新一代抗精神病药的基本特征。目前高选择性的5-HT2A受体拮抗荆已经成为新型抗精神病药开发的新靶点。3．5-HT及其受体与其他精神药物非苯二氮卓类抗焦虑药丁螺环酮是5-HTlA受体的激动剂，有明显的抗焦虑作用，对抑郁症也有效。舒马曲坦(surnatriptan)是5-HT1B/1D受体的激动剂，用于治疗偏头痛。5-HT2A受体激动剂（如