镜像神经元理论在脑卒中康复中的启发和应用

镜像神经元理论

在脑卒中康复中的启发和应用1主要内容“脑中之镜”-镜像神经元（mirrorneuron）镜像神经元理论在脑卒中康复中的应用偏瘫失语症认知障碍（偏侧忽略症）转化医学234脑中之镜5脑中之镜脑中有一种神经元，它能像镜子一样，映射别人的脑活动。6脑中之镜-镜像神经元7脑中之镜-镜像神经元动作观察观察者做动作者820世纪90年代初，意大利帕尔玛大学Rizzolatti教授和Gallese教授在研究中发现，猴子在观察他人（或他猴）执行动作时，会引起其大脑中负责该动作执行的前运动皮质腹侧（F5区）神经元放电，这种放电同它自身执行该动作的放电相似。(Rizzolatti&Craighero,2004)镜像神经元9镜像神经元由于这类神经元把观察到的动作（脑活动）“映射”到自己执行该动作的脑区中，像镜子一样反射了他人的脑活动，因此被称为镜像神经元（mirrorneuron）。see=do10镜像神经元镜像神经元的发现引起生物学界、神经科学界的巨大轰动，Lancet、Science等国际顶级杂志均有报道，掀起对镜像神经元研究的热潮。《科学美国人》（ScientificAmerican）一文把镜像神经元系统称为“脑中之镜”。11人类的镜像神经元系统:双侧额下回后部（左为Broca区）、前运动皮质腹侧、顶下小叶等。颞上沟皮质（左为Wernicke区）在动作观察时激活但动作执行时不激活，故不是严格意义上的MNS。(Werneretal.,2012)镜像神经元系统的分布12镜像神经元系统的作用由于把他人动作的脑活动映射到自己脑内，在自己脑内使该动作得以“表征”、“再现”或“共振”，因此，有利于对该动作的模仿、执行、学习。由于把观察到的他人动作“内化”到自己脑内，产生与他人的“共振”，有利于对他人动作的感知、动作意图的理解，有利于语言理解和交流，有利于“感同身受”—共情、心理理论（theoryofmind）、社会交往。13动作观察-动作模仿14动作观察-动作模仿1516镜像神经元-共情1718镜像神经元-共情19镜像神经元-共情20“破碎之镜”-自闭症动作模仿语言发展共情移情社会交往21Mu波“破碎之镜”-自闭症22“破碎之镜”-自闭症23镜像神经元理论

是否可用于脑卒中康复？24镜像神经元理论用于脑卒中偏瘫康复既然动作观察可以激活执行该动作的脑区即镜像神经元系统（额下回后部和前运动皮质负责运动计划、编程和执行；顶下小叶负责目标导向性运动控制），那么动作观察是否可以有利于激活脑卒中患者这些关键的运动控制脑区的（受损）神经网络重塑，从而促进偏瘫肢体运动功能恢复呢？25有报道运动观察（视频或镜像）、运动想象均可以通过激活MNS，有利于脑卒中患者偏瘫肢体运动功能改善（包括上肢功能、平衡、步态等）以及日常生活能力的提高。镜像神经元理论用于脑卒中偏瘫康复26镜像神经元理论

是否可用于失语症康复？27失语症失语症（aphasia）是指因大脑病变而导致的语言障碍。脑卒中患者约21%-38%伴有失语症。失语症影响到患者交流、日常生活、工作和娱乐。我国每年新增脑卒中患者200万之多。因此失语症康复是一个比较重要的医疗和社会问题。28失语症训练方法常规：基于功能障碍的训练、再训练Schuell法（刺激-反应法）阻断去除法功能重组法旋律语调法（MIT）强迫性语言训练（CILT/CIAT）基于语言心理学/认知心理模型训练实用交流能力训练（PACE、代偿技术）……50StevenSmall教授，美国加州大学神经病学系主任，美国神经病学学院院士，《Brainandlanguage》杂志主编。Small教授观点的启示30AphasiaandAphasiaTherapy

FromEducationtoNeurobiology

CurrentStatus:Currentaphasiatreatmentsarebasedon“re-education/re-training”andnotbrainrepairandarenotclearlybetterthannon-selectivepractice.Aphasiatherapyoutcomesareunchangedin150years.Neurobiology:Aphasiaiscausedbybraindisease.Weneedtoaddressrehabilitationinbiologicalterms.Interventionsshouldbebasedontargetingspecificbrainregionsandpathwaysthatareinvolvedinlanguagefunctions.31镜像神经元理论是否能用于脑卒中失语症的治疗呢？健康人的研究表明对于手/口动作的观察（可激活MNS）可以调控语言表达和理解功能。重要的语言功能区（Broca区、左角回、左缘上回、Wernicke区）和MNS位置非常吻合。镜像神经元理论用于脑卒中失语症康复MNS区语言区3233研究假说手动作的观察可以激活MNS（包括Broca区、左角回、左缘上回、Wernicke区等语言中枢），通过促进其神经网络重塑，从而提高失语症患者的语言功能。34实验一自身对照交叉实验35研究对象2013年8月至2014年6月东南大学附属中大医院康复病区住院患者和通过社会公开招募的合适患者。入组标准：①首次左侧大脑半球卒中，病程>1月；②西方成套失语症测试初查有失语症；③右利手，小学以上文化；④保留部分理解能力并可耐受0.5-1h的实验。排除标准：①构音障碍、认知障碍、情绪或精神障碍；②严重心、肝、肾疾病或传染病。③存在MRI检查禁忌症；④发病前有言语语言障碍；⑤不愿意参加研究或无法完成整个实验者。本实验通过南京医科大学一附院伦理委员会批准，实验前所有被试者均签署知情同意。36研究对象患者编号123456性别男男男男男男年龄（岁）473955635345利手右右右右右右工作经理个体户工人工人管理人员商人受教育年限15168988卒中病程（月）722261312卒中性质脑出血脑梗死脑出血脑梗死脑梗死脑出血卒中部位左基底节左侧额叶、岛叶、顶枕叶左基底节左侧脑室旁、基底节区及左侧额、颞叶左额颞叶及岛叶梗死左基底节失语症类型经皮质运动性失语经皮质混合型失语经皮质运动性失语Broca失语经皮质运动性失语Broca失语37训练视频280个与日常生活相关的物体视频资料，视频分为两种形式，每种形式140个。以“花生”为例，第一种形式为静态图片视频，即视频中播放“花生”的静态图片，配有“花生”这个词的语音；第二种形式为手动作视频，即视频中播放“剥花生”这个手势动作并配有“花生”这个词的语音,每个视频时长7.5s。38语言评定方法WAB中的自发言语（流畅度、信息量）、听理解、复述、命名→失语商（AQ）。300张国际标准图片命名。39训练方案A方案：观察手动作视频+物体名词复述训练开始嘱患者集中注意力看视频中的手动作（例如“剥花生”这个手动作），同时听到视频中对应物体名词的语音“花生”，然后嘱患者复述1遍“花生”；每个视频播放3遍，即观察手动作和复述3遍物体名词。完成后播放下一个视频。每次训练30min，共观察80个（240遍）视频，每周训练6天；第7天进行语言功能评定。40B方案:观察静态图片视频+物体名词复述训练开始嘱患者集中注意力看视频中的静态物体（例如“花生”这个图片）同时听到对应物体名词的语音“花生”，然后嘱患者复述1遍然后嘱患者复述1遍“花生”；每个视频播放3遍，即观察图片和复述物体名词3遍。完成后播放下一个视频。每次训练30min，共观察80个（240遍）视频。每周训练6天；第7天进行语言功能评定。训练方案41训练程序前4位患者进行3周的A-B-A训练方案语言功能评定第1周A方案语言功能评定第2周B方案语言功能评定第3周A方案语言功能评定42训练程序后2位患者进行3周的B-A-B训练方案语言功能评定第1周B方案语言功能评定第2周A方案语言功能评定第3周B方案语言功能评定43统计学分析

本研究采用SPSS16.0版统计学软件包进行数据分析。正确率比较采用χ2检验，P<0.05为有统计学意义。44行为学实验结果三周训练前后6位患者国际标准图片命名正确率变化

患者1：每一周训练后均较训练前显著提高(P<0.05)，第1周A方案显著优于第2周B方案（P<0.05），第3周A方案较第2周B方案提高52%，但尚未达到显著性意义（P=0.169）。患者2、3、4：每一周训练后较训练前(P<0.05)；第1周和第3周的A方案（均显著优于第2周的B方案(P<0.05)。患者5：每一周训练后均较训练前显著提高(P<0.05)，第2周的A方案均显著优于第1和3周的B方案(P<0.05)。42行为学实验结果患者1、2、3：每一周训练后均较训练前显著提高(P<0.05)，第1周和第3周的A方案均显著优于第2周的B方案(P<0.05)。患者4：第1周和第3周的A方案均较训练前显著提高(P<0.05)，第2周的B方案较训练前无明显差异，第3周的A方案较第2周的B方案显著提高(P<0.05)。患者5：第2周的A方案较训练前显著提高(P<0.05)，而第1、3周的B方案较训练前无显著差异。患者6：第二周的A方案较训练前及第一周B方案显著提高(P<0.05)，第一周B方案较训练前无显著差异。

三周训练前后6位患者听理解总分变化43行为学实验结果三周训练前后6位患者复述总分变化患者1：第1周和第3周的A方案均较训练前显著提高(P<0.05)

，第2周的B方案较训练前无明显差异。患者2、3:每一周训练后均较训练前显著提高(P<0.05)，第1周和第3周的A方案均显著优于第2周的B方案(P<0.05)。患者4：每一周训练后均较训练前显著提高(P<0.05)，第3周的A方案显著优于第2周的B方案(P<0.05)。患者5：第2周的A方案较训练前显著提高(P<0.05)，且较第1周的B方案显著提高(P<0.05)，第一周B方案较训练前无显著差异，第3周B方案训练后，患者的复述水平与第2周持平。44行为学实验结果三周训练前后6位患者命名总分变化患者1、2：每一周训练后均较训练前显著提高(P<0.05)，第1周和第3周的A方案均显著优于第2周的B方案(P<0.05)。患者3、4：第3周的A方案显著优于训练前及第2周的B方案(P<0.05)。患者5：每一周训练后均较训练前显著提高(P<0.05)，并且在第2周的A方案显著优于第1周的B方案(P<0.05)，第3周的B方案训练后命名总分有所下降，但与第2周A方案相比尚未达统计学意义。患者6：仅第二周A方案显著优于训练前（P<0.05）。第1周和第3周的B方案较训练前均无明显差异。45行为学实验结果

三周训练前后6位患者失语商总分变化患者1、3:第1周和第3周的A方案均显著优于第2周的B方案(P<0.05)。患者2、4：第1周和第3周的A方案均较训练前显著提高(P<0.05)，第2周的B方案较训练前无明显差异，并且第3周的A方案显著优于第2周的B方案(P<0.05)。患者5:第2周的A方案显著优于训练前(P<0.05)，且较第1周的B方案显著提高(P<0.05)，第1周和第3周的B方案较训练前均无明显差异。患者6：仅第二周A方案显著优于训练前（P<0.05）。第1周和第3周的B方案较训练前均无明显差异。46行为学实验结果fMRI实验为了验证上述手动作观察训练和静态物体观察训练导致语言功能变化的差异所对应的脑机制，即是否手动作观察可以激活或更强地激活镜像神经元系统（包括重要的语言区如Broca区、左角回和缘上回等），从而更好地改善了失语症患者语言功能？本研究进一步做了fMRI实验。47fMRI实验对象健康被试和患者选取1名健康成年被试，了解正常情况下的MNS激活。许某，男，24岁，右利手，受教育16年，排除神经系统和其他脏器或心理疾病。选取上述6例患者中的患者2，林某，男，39岁，右利手，受教育16年，经皮质混合性失语症。48fMRI实验设计Block设计，每个任务有2个Runs，每个Run中有手动作组块（A方案）2个、静态物体组块（B方案）2个、休息组块（Rest）5个。Run1：R-A-R-B-R-B-R-A-RRun2：R-B-R-A-R-A-R-B-R设计49fMRI实验设计手动作组块有20个Trial，每个Trial3s，其中20%（4个）为靶刺激，例如“拍篮球”视频。让被试见到“拍篮球”视频时按键，记录反应正确率以判断被试是否注意力集中（>85%正确率为有效）。每个手动作组块共60s。静态物体组块有20个Trial，每个Trial3s，其中20%（4个）为靶刺激，例如“篮球”视频。让被试见到“篮球”视频时按键，记录反应正确率判断被试是否注意力集中（>85%正确率为有效）。每个静态物体组块共60s。休息组块为注视屏幕中央“+”，共20s。让被试注意看“+”因此每个Run为4×60s+4×20s+1×28s（第一个休息Block，增加8s，前8s为使磁场稳定，即dummy扫描）=348s（5分48秒）50fMRI实验数据采集和处理数据扫描均在PhilipsAchieva3.0T超导型MR仪上完成。将采集的DICOM数据分类整理后使用基于SPM8的软件DPARSF2.3进行预处理，然后利用SPM8的统计模块，以t检验计算两种条件下的激活区，作FDR校正，以p<0.05为有统计学意义。最后在T1WI结构相上显示激活功能脑区。51fMRI实验结果A方案即手动作观察（上图）引起广泛的镜像神经元系统（MNS）的激活，包括Broca区（黄实线箭头）和右侧同名区、双侧顶下小叶（黄空心箭头对应左缘上回和角回）、前运动皮质（腹侧和背侧）。同时，非MNS的双侧顶上小叶也有激活。B方案即静态物体观察引起的激活（下图）同A方案有所差异，并没有引起Broca区（黄实线箭头）、左顶下小叶（黄空心箭头）这两个重要MNS的激活，引起了Broca区右侧同名区（即右额下回后部）、前运动皮质（腹侧和背侧）、双侧顶上小叶激活。左Wernicke区在手动作观察时是负激活，静态物体观察时没有激活（黄虚线箭头）健康被试手动作观察（上图）和静态物体观察（下图）引起的脑区激活52fMRI实验结果A方案即手动作观察（上图）引起类似健康被试的广泛的MNS激活，包括Broca区（黄实线箭头）和右侧同名区、双侧顶下小叶（黄空心箭头对应左缘上回和角回）、前运动皮质（腹侧和背侧）。同时，非MNS的双侧顶上小叶也有激活（左侧略弱）；B方案即静态物体观察引起的激活（下图）有一定差异，Broca区（黄实线箭头）的激活显著弱于A方案、左顶下小叶（黄空心箭头）缺乏激活。Broca区右侧同名区（即右额下回后部）、双侧前运动皮质（腹侧和背侧，左侧较弱）、双侧顶上小叶有激活。左Wernicke区在手动作观察和静态物体观察时均是负激活，后者更负（黄虚线箭头）。患者林某手动作观察（上图）和静态物体观察（下图）引起的脑区激活53fMRI实验结果无论是健康被试还是患者林某，手动作观察与静态物体观察相比引起更强的MNS包括Broca区（黄实线箭头）及右侧同名区、双侧顶下小叶（包括黄空心箭头所示左角回和缘上回）、双侧前运动皮质（腹侧和背侧）的激活。包括MNS之外的顶上小叶的激活。患者林某Wernicke区及右侧同名区也有激活（黄色虚线箭头），但不是由于手动作观察直接引起，而是静态物体观察比手动作观察有更负的激活有关。健康被试（上图）和患者林某（下图）手动作与静态物体观察相比的脑区激活（A-B）54fMRI实验结果实验二随机对照单盲实验602014年12月至2015年5月共入组18名脑卒中后失语症患者。入组标准：①首次左侧大脑半球卒中，单侧病灶；②年龄为35-70岁，病程为3-24个月；③右利手，小学以上文化程度；④注意、记忆、视空间等基本的认知功能保留；

（非语言性认知功能评估量表，NLCA>70分）⑤西方失语症成套测验（WAB）初查有失语症；⑥可耐受0.5-1h的实验。行为学研究1.研究对象61C组常规失语症治疗B组动态物体观察结合复述训练A组手动作观察结合复述训练行为学研究2.训练材料和方法62A组手动作视频行为学研究63B组动态物体视频行为学研究64听理解1.西方失语症成套测试WAB2.中康汉语标准失语症检查（CRRCAE）听理解复述自发言语命名复述表达3.评估材料和方法行为学研究失语商653.评估材料和方法3.物体图片命名4.动作图片命名行为学研究66训练前1周后2周后WAB、中康量表60个物体图片命名40个动作图片命名60个物体图片命名40个动作图片命名WAB、中康量表60个物体图片命名40个动作图片命名3.评估材料和方法行为学研究6768fMRI实验研究进一步验证手动作观察训练与动态物体观察训练相比，是否可以更强地激活MNS包括重要的语言区，并对语言加工中起促进作用。69fMRI实验利用fMRI了解手动作观察与动态物体观察所引起的脑激活差异，即是否手动作观察可以更强地激活镜像神经元系统包括重要的语言中枢。1.实验目的2.研究对象1例失语症患者（缪某）vs缪某的妻子（赵某）4位健康大学生被试70fMRI实验Block设计，共2个Runs，每个Run中有手动作组块（A）2个、动态物体组块（B）2个，休息组块（Rest）5个。采用R-A-R-B-R-B-R-A-R、R-B-R-A-R-A-R-B-R设计。3.任务设计71手动作组块（A）72动态物体组块（B）73结果与分析ABC三组间的比较采用双因素方差分析（AQ为区组因素）各组训练前后自身比较采用配对t检验，率的比较采用卡方分析（SPSS13.0软件）74行为学结果分析

A组B组C组年龄（岁）50.83±5.5752.17±11.3947.17±9.95教育年限（年）11.67±5.2010.83±3.2514.17±7.49病程（年）12.17±5.958.17±6.9110.17±8.09AQ（分）51.40±18.1750.13±17.1753.33±15.23三组患者的年龄、教育年限、病程和AQ基本情况1.75行为学结果分析词汇提取2.*表示与训练前（0周）相比，P<0.05;Δ表示与训练1周后相比，P<0.05三组患者训练前后物体（左）和动作（右）图片命名正确个数变化76行为学结果分析*表示与训练前相比，P<0.05

★表示进步程度与B组相比，P<0.05图9三组患者训练前后WAB的AQ值WAB量表3.77行为学结果分析WAB量表3.*表示与训练前相比，P<0.05自发言语听理解78行为学结果分析WAB量表3.*表示与训练前相比，P<0.05复述表达79行为学结果分析WAB量表3.*表示与训练前相比，P<0.05信息量流畅度80行为学结果分析4.

中康量表总分三组患者训练前后的中康法9项总分*表示与训练前相比，P<0.0581行为学结果分析三组训练前后中康法听理解（左）、复述（中）、表达（右）各项得分*表示与训练前相比，P<0.05听理解表达复述4.

中康量表82行为学结果分析*表示与训练前相比，P<0.05三组训练前后中康法名词（左）、动词（中）、句子（右）各项得分名词动词句子4.

中康量表83fMRI实验对3D像呈现的MNS区域进行感兴趣区（ROI）标注，包括双侧的额下回后部BA44/45区，前运动皮质腹侧BA6区，顶下小叶（主要是缘上回BA40区腹侧）和颞上回后部BA22区，左右半球各4个ROI。任务A（手动作观察）任务B（动态物体观察）患者缪某任务A（上图）和任务B（下图）的脑激活3D图84fMRI实验2D的T1WI结构像显示不同任务情况下激活的脑区.患者缪某任务A（上图）和任务B（下图）脑激活的2D图，实箭头为BA44/45区，虚线箭头是BA6，空心实线箭头为BA22区，空心虚线箭头为BA40区腹侧。85fMRI实验缪某妻子赵某任务A和任务B的脑激活3D图、2D图86fMRI实验

4位健康被试任务A和任务B的脑激活3D图87fMRI实验

4位健康被试任务A和任务B的脑激活2D图88fMRI实验由6位医务人员对5例被试ROI内激活的权重值评分，0分无激活，1分有激活，2分为有激活且面积大于另一对照任务（至少1/3以上），并计算8个ROI激活的权重值均分。89半球及ROI脑区手动作观察的ROI平均激活权重值动态物体观察ROI平均激活权重值A较B任务ROI激活权重值增加百分比左44/455.504.6715.1%右44/455.173.1738.7%左6（腹侧）5.003.0040.0%右6（腹侧）7.003.0057.1%左406.334.1734.1%右408.003.1760.4%左226.173.0051.4%右228.504.0052.9%左半球23.0014.8335.5%右半球28.6713.3353.5%两半球51.6728.1745.5%激活ROI个数(N/总)35/4026/4025.7%90实验结论手动作观察结合复述的训练较物体（静态或动态）观察结合复述的训练更能改善失语症患者的语言功能，与常规失语症训练的效果总体相当，并且在词汇提取能力和自发言语表达的信息量上略有优势。这种创新而有简单的干预方法的疗效的机制可能与手动作观察训练可以激活镜像神经元系统（包括Broca区、左缘上回、Wernicke区等语言中枢），从而更好地促进重要语言中枢神经网络的重塑有关。镜像神经元理论是否可以用于认知功能障碍康复？偏侧忽略症（hemineglect）-概述偏侧/单侧空间忽略症、偏侧/单侧（空间）忽视症（hemispatialneglect）是指脑损伤患者无法意识到或不留意病灶（常在右半球）对侧空间内（常是左侧空间）的事物，不对该空间的事物作出定向、反应、加工。而不能用初级的感觉、运动或情感、智力的缺陷来解释，是脑损伤患者常见的综合征。右半球脑卒中患者偏侧忽略症的发生率从10%到82%均有报道，平均约35%。占急性期右半球脑卒中患者的三分之二。偏侧忽略症（hemineglect）-表现不朝向左侧看只吃盘子右边的菜只刮右边的胡子或仅化妆右脸只洗右半身体只穿了右脚的鞋、袜子、右手套撞到左侧门框上不注意左边的同他说话的人仅从报纸或书中段落的右半开始读读错单词左边即词首的字母写字写在纸的右半部偏侧忽略症（hemineglect）-评定ADL：梳洗、吃饭、穿衣、行走运动功能语言交流、阅读危险影响其它功能的康复训练进程延长住院周期、降低独立性偏侧忽略症（hemineglect）-不利影响针对左侧空间注意障碍的“训练-再训练”常规作业治疗视动训练颈部振动TE