缺血性脑卒中的规范化治疗课件

缺血性脑卒中的标准化治疗郑州大学第一附属医院神经内科许予明中国卒中流行形式严峻脑血管病已居中国居民死因顺位第一寿命损失年：

2021年卒中跃居第1位传染性疾病非传染性疾病意外伤害增长趋势下降趋势GonghuanYang,etal.Lancet2021;381:1987–2021跟着指南走指南指导实践卒中治疗指南不断更新

实践与指南间存在鸿沟200320042005200620072021202120212003EUSI欧洲卒中指南2006AHA/ASA美国卒中指南2021ESO欧洲卒中指南2021AHA/ASA美国卒中指南2021卒中抗血小板中国专家共识2021中国卒中二级预防指南2005中国脑血管病防治指南2021202120212021中国卒中急性期治疗指南2021美国卒中急性期治疗指南2021美国卒中急性期治疗指南new临床实践——个体化处理

结合新的进展

参考指南原则综合患者具体病情

结合实践解读指南病例分析病例分析：9：10AM急诊科病房4卒中？一侧肢体(伴或不伴面部)无力或麻木；一侧面部麻木或口角歪斜说话不清或理解语言困难;双眼向一侧凝视；一侧或双眼视力丧失或模糊;眩晕伴呕吐既往少见的严重头痛、呕吐；意识障碍或抽搐中华神经科杂志，2021，43〔2〕146-152院前脑卒中的识别中华神经科杂志，2021，43〔2〕146-1522021中国指南推荐意见对突然出现上述病症疑似脑卒中的患者，应进行简要评估和急救处理并尽快送往就近有条件的医院(Ⅰ级推荐)中华神经科杂志，2021，43〔2〕146-152第一步，我们该做什么？现场处理及运送处理气道、呼吸和循环问题心脏观察建立静脉通道是否需要吸氧评估有无低血糖急救处理中华神经科杂志，2021，43〔2〕146-152中华神经科杂志，2021，43〔2〕146-152现场处理及运送应防止应获取症状开始时间近期患病史；既往病史；近期用药史应尽快非低血糖患者输含糖液体过度降低血压大量静脉输液将患者送至附近有条件的医院(能24h进行急诊CT检查)中华神经科杂志，2021，43〔2〕146-152

按上述诊断步骤对疑似脑卒中患者进行快速诊断，尽可能在到达急诊室后60min内完成脑CT等评估并做出治疗决定(Ⅰ级推荐)

中华神经科杂志，2021，43〔2〕146-152推荐意见建立急诊“绿色通道〞，科间紧密协作建立与医院功能相适应的重点病种急诊效劳流程与标准。卒中接诊流程的最正确目标是：卒中患者“绿色通道〞〔Door-to-needle〕的效劳全部时限目标，小于60分钟。在患者到达医院急诊5分钟内见到接诊医师、在10分钟内神经内科医师到达，提供的神经系统诊疗〔记录包括：发病时间、到达医院时间、根底疾病、影响因素、神经系统功能评估的结果〕效劳。质量控制指标〔KPI〕—1.卒中接诊美国国立卫生院脑卒中量表(NIHSS)

评估病情严重程度

患者的NIHSS评分为10分9：15AM神经医师接诊患者后，询问病史、发病时间并进行卒中严重程度评估每一位卒中患者在住院期间都应获得神经功能缺损NIHSS评估，至少在到院急时／或入院时和出院前有二次NIHSS评估，记录内容可明示，为制定适宜的治疗分案和预测风险以及转归提供支持。质量控制指标〔KPI〕—2.NIHSS评分9：20AM神经医师接诊后紧急安排以下检查：■头颅CT检查■测血压,心电图■送检随机血糖■心肌缺血标志物、血常规、肝肾功能及凝血检查

质量控制指标〔KPI〕—3、45分内完成检查对每一位卒中病人要求医嘱下达后的45分钟内获得头颅CT、血常规、急诊生化、凝血功能等相关急诊检查头颅CT9:30AM无出血9：45AM

血凝：INR:1.02;APTT32.30S;随机血糖：葡萄糖9.60mmol/L;电解质、肝肾功/血常规：血小板未见明显异常下一步？17溶栓治疗?1.疑诊脑卒中2.发病时间：75分钟3.头颅CT无出血4.NIHSS评分10分5.未服用抗凝药物溶栓临床应用历程３小时内给药发病在3小时以内：1.1995年，NINDS(thenationalinstituteofneurologicaldisordersandstroke)首次证明其平安性与有效性；2.2004年，联合NINDS、ECASS-Ⅰ、Ⅱ，NINDS以及ALTANTIS-A、B在内四项研究亚组分析再次证实效益超过风险；3.2021年发表的Meta分析也再次证实发病3h内静脉rt-PA明显增加生存及非残疾比例。NEnglJMed,1995.TheNationalInstituteofNeurologicalDisordersandStrokert-PAStrokeStudyGroup.Lancet,2004.Associationofoutcomewithearlystroketreatment:pooledanalysisiofATLANTIS,ECASS,andNINDSrt-PAstroketrials.Lancet,2021.Recombinanttissueplasminogenactivatorforacuteischemicstroke:anupdatedsystematicreviewandmeta-analysis.■随机双盲、抚慰剂对照研究，n＝624例■rt-PA0.9mg/kg静脉推注或静脉点滴给药■1/2患者治疗时间<90分钟，1/2患者90-180分钟■包含所有缺血性卒中亚型，排除微小卒中■平均NIHSS评分为14分组织型纤溶酶原激活剂对急性缺血性卒中的治疗

TissuePlasmnogenActivatorforAcuteIschamicStroke评价rtPA静脉溶栓疗效和平安性的经典试验NINDSTheNationalInstituteofNeurologicalDisordersandStrokert-PAStrokeStudyGroup.Tissueplasminogenactivatorforacuteischaemicstroke.NEnglJMed1995;333:1581–87.临床缓解率=NIH评分降低>4分50403047%39%0获得改善的患者比率(%)r-tpa(n=147)安慰剂(n=122)TheNationalInstituteofNeurologicalDisordersandStrokert-PAStrokeStudyGroup.Tissueplasminogenactivatorforacuteischaemicstroke.NEnglJMed1995;333:1581–87.NINDSrt-PA研究:(3月)轻微残疾或无残疾〔%〕(Waldtest),p<0.0131%20%26%39%38%50%32%44%NEJM1995;333:1581-1587rtPA静脉溶栓组3个月完全或接近完全神经功能恢复者显著高于抚慰剂对照组病症性颅内出血率高于抚慰剂组,

但3个月死亡率却低于抚慰剂组NEJM1995;333:1581-1587■rt-PA组24小时的病人缓解率达47%,3个月的NIH评分≤1的病人比例为31%,均高于抚慰剂组■rt-PA组显著改善患者3个月的整体神经功能,包括NIHSS,BI指数,改进的Ranking量表,Glasgow转归量表。■虽然病症性颅内出血6%,高于抚慰剂组,但3个月脑堵塞的死亡率仅为17%,低于抚慰剂组.NINDS研究结果小结NEJM1995;333:1581-1587NINDS研究结论■rt-PA治疗急性缺血性卒中具有良好的早期疗效、长期疗效和平安性■研究结果促使美国FDA批准rtPA为的治疗急性缺血性卒中的唯一溶栓药物。NEJM1995;333:1581-15873~4.5小时发病在3~4.5小时：1.2021年，ECASSⅢ为其提供了直接证据:在821例发病在3~4.5h患者中，rt-PA静脉溶栓增加3个月良好预后。强调与3小时内溶栓不同的排除标准：1.NIHSS评分>25分或影像学显示早期大面积脑梗死证据；2.既往卒中同时合并糖尿病。2.2021年溶栓汇总分析为发病后3~4.5h静脉rt-PA溶栓能够获益提供了进一步证据。NEnglJMed,2021.Thrombolysiswithalteplase3to4.5hoursafteracuteischemicstroke.Lancet,2021.Timetotreatmentwithintravenousalteplaseandoutcomeinstroke:anupdatedpooledanalysisofECASS,ALTANTIS,NINDS,andEPITHETtrials.里程碑式研究：ECASS-III■821例卒中患者随机分为rtPA、抚慰剂组，及标准治疗组■在卒中后3～4.5h分别给予治疗结果：■卒中后90天时，在接近功能完全恢复上，治疗组以34％的优势高于抚慰剂组■rtPA治疗后颅内出血发生率较高，27％vs17.6%(p=0.001)；病症性颅内出血率2.4%vs0.2%(p=0.008)■死亡率两组都很低无显著差异(7.7%vs8.4%〔p=0.68)。〔52.4%vs45.2%;OR:1.34;95%CI1.02-1.76;p=0.04〕。卒中发作后4.5小时溶栓治疗能改善卒中结局HackeW,etal.NEJM,2021;359:1317-29.4.5~6小时发病在4.5~6小时：1.ECASS-Ⅰ、Ⅱ、ALANTIS-A、B亚组分析结果以失败告终；2.2021年的溶栓汇总分析：rt-PA静脉溶栓对于超过4.5h的患者，其危害超过获益；3.2021年国际卒中研究〔IST-3〕：最大规模的国际RCT研究，6个月无残疾存活率无差异〔主要终点事件〕；6个月生存率高于对照组，但sICH显著增加〔次要终点事件〕；7d内病死率明显增高，但7d-6个月病死率明显降低。

Lancet,2004.Associationofoutcomewithearlystroketreatment:pooledanalysisiofATLANTIS,ECASS,andNINDSrt-PAstroketrials.Lancet,2021.Thebenefitsandharmsofintravenousthrombolysiswithrecombinanttissueplasminogenactivatorwithin6hofacuteischaemicstroke(thethirdinternationalstroketrial,IST-3)2004年荟萃分析：NINDS,ECASS,ATLANTIS■中国九五攻关课题“急性缺血性脑卒中6小时内的尿激酶静脉溶栓治疗〞■第1阶段开放试验初步证实国产尿激酶的平安性，确定了尿激酶使用剂量为100万～150万IU。尿激酶的应用中华神经科杂志，2021，43〔2〕146-152■第2阶段为多中心随机、双盲、抚慰剂对照试验，将465例发病6h内的急性缺血性脑卒中患者随机分为3组，静脉给予尿激酶〔150万IU组155例，100万IU组162例〕组和抚慰剂组〔148例〕。结果显示6h内采用尿激酶溶栓相对平安、有效。■3月后无残轻残率43－47％，较对照组增8－14％病症性脑出血：4％vs2％尿激酶的应用中华神经科杂志，2021，43〔2〕146-152■年龄18—80岁■发病4.5h以内(rtPA)或6h内(尿激酶)■脑功能损害的体征持续存在超过1h，且比较严重■脑CT已排除颅内出血且无早期大面积脑梗死影像学改变〔CT低密度灶小于1/3患侧大脑半球，AHAguideline〕■患者或家属签署知情同意书静脉溶栓的适应症中华神经科杂志，2021，43〔2〕146-152静脉溶栓的禁忌症中华神经科杂志，2021，43〔2〕146-152(1)对缺血性脑卒中发病3h内(Ⅰ级推荐，A级证据)和3～4．5h(Ⅰ级推荐，B级证据)的患者，应根据适应证严格筛选患者，尽快静脉给予rtPA溶栓治疗。rtPA0．9mg／kg(最大剂量为90mg)静脉滴注，其中10％在最初1min内静脉其余持续滴注1h用药期间及用药24h内应严密监护患者(Ⅰ级推荐，A级证据)中华神经科杂志，2021，43〔2〕146-1522021中国缺血性卒中急性期治疗指南推荐(2)6小时内的急性缺血性脑卒中患者，如不能使用rtPA可考虑给予尿激酶，应根据适应症严格选择患者。使用方法：尿激酶100－150万IU，溶于生理盐水100－200ml，持续静脉滴注30分钟，用药期间应如前述严密监护患者(II级推荐,B级证据)。中华神经科杂志，2021，43〔2〕146-1522021中国缺血性卒中急性期治疗指南推荐(3)可对其他溶栓药物进行研究，不推荐在研究以外使用(Ⅰ级推荐，C级证据)。(4)发病6h内由大脑中动脉闭塞导致的严重脑卒中且不适合静脉溶栓的患者，经过严格选择后可在有条件的医院进行动脉溶栓(Ⅱ级推荐，B级证据)中华神经科杂志，2021，43〔2〕146-1522021中国缺血性卒中急性期治疗指南推荐〔5〕发病24小时内由后循环动脉闭塞导致的严重卒中且不适合静脉溶栓的患者，经过严格选择后可在有条件的单位进行动脉溶栓〔III级推荐，C级证据〕。〔6〕溶栓患者的抗血小板或特殊情况下溶栓后还需抗凝治疗者，应推迟到溶栓24h后开始(Ⅰ级推荐，B级证据)中华神经科杂志，2021，43〔2〕146-1522021中国缺血性卒中急性期治疗指南推荐9：45AM

准备溶栓，患者血压160/90mmHg溶栓前还有什么准备？下一步？17卒中后血压升高很常见既往高血压病、颅内高压、低氧血症、疼痛或其他刺激〔如尿潴留、恶心〕以及卒中本身导致的应激因素血压增高的程度与卒中的严重程度显著相关。大局部患者血压在卒中后24小时内自发降低，对于神经病症、体征稳定而无颅内高压及其他严重并发症的患者，其24小时后血压水平根本可反映其病前血压水平。卒中后的血压特点〔1〕卒中后的血压特点〔2〕理论上，控制高血压有助于减少脑梗死的出血转化，防止脑水肿形成、脑血管进一步损伤、及卒中早期复发，但可能降低缺血脑组织的灌注压，尤其大、中动脉存在严重狭窄时流行病学研究显示，血压水平与脑卒中预后的关系呈“U〞型，即血压过高和过低的卒中患者预后均较差。卒中后的血压特点〔3〕卒中后低血压很少见，原因有主动脉夹层、呕吐、腹泻、消化道出血导致大量失血等导致血容量减少，以及由于心肌缺血、梗死或心律失常导致的心输出量减少有研究显示卒中后早期血压低于100/70mmHg的患者不良结局风险显著增加对于未溶栓患者，血压应如何调控？急性期血压管理：Effects

of

immediate

blood

pressure

reduction

on

death

and

major

disability

in

patients

with

acute

ischemicstroke:the

CATIS

randomized

clinical

trialJAMAFebruary5,2021Volume311,Number5单盲，终点双盲的随机临床试验从2021年8月至2021年5月在中国26所医院招募2038位发生急性缺血性脑卒中时48h未溶栓且收缩压升高的患者分组方法：实验组：在随机分配后24h内，降压目标为降低10%-25%的收缩压，7天内降压目标为少于140/90mm

Hg，并在住院期间维持这一水平〕。对照组：住院期间不经任何抗高血压治疗。主要终点为：14天内的死亡率和重度残疾〔改进Rankin量表分≥3〕或患者在出院JAMAFebruary5,2021Volume311,Number5CITAS研究的主要及次要结果：JAMAFebruary5,2021Volume311,Number5因此，在患者发生急性缺血性脑卒中时，早期强化抗高血压治疗与未经抗高血压治疗对于患者预后并无差异，并不能减少患者在14天内或出院的死亡率和重大残疾。

JAMAFebruary5,2021Volume311,Number5〔1〕准备溶栓者，应使收缩压≤180mmHg、舒张压≤100mmHg。〔2〕缺血性卒中后24小时内血压升高的患者应谨慎处理。应先处理紧张焦虑、疼痛、恶心呕吐及颅内压增高等情况。血压持续升高，收缩压≥200mmHg或舒张压≥110mmHg，或伴有严重心功能不全、主动脉夹层、高血压脑病，可予谨慎降压治疗，并严密观察血压变化，必要时可静脉使用短效药物〔如拉贝洛尔、尼卡地平等中华神经科杂志，2021，43〔2〕146-1522021中国缺血性卒中急性期治疗指南推荐10:00AM〔DTN50分钟〕复测血压160/90mmHg，可以溶栓2021年8月20日10:00静脉溶栓70Kg*0.9=63mg阿替普酶针6.3mg静脉推注大于1分钟;56.7mg在1小时内输液泵泵入；接下来，应如何监护？质量控制指标〔KPI〕—4、溶栓治疗静脉溶栓的监护及处理：尽可能将患者收入重症监护病房或卒中单元进行监护定期进行神经功能评估，第1小时内30min1次，以后每小时1次，直至24h；如出现严重头痛、高血压、恶心或呕吐，应立即停用溶栓药物并行脑CT检查；定期检测血压，最初2h内15min1次，随后6h内30min1次，以后每小时1次，直至24h；中华神经科杂志，2021，43〔2〕146-1522021中国缺血性卒中急性期治疗指南推荐如收缩压≥180mmHg或舒张压≥100mmHg，应增加血压检测次数，并给予降压药物；

鼻饲管、导尿管及动脉内测压管应延迟安置；

给予抗凝药、抗血小板药物前应复查头颅CT.中华神经科杂志，2021，43〔2〕146-1522021中国缺血性卒中急性期治疗指南推荐扩容？对一般缺血性卒中患者，目前尚无充分RCT支持扩容升压可改善预后。Cochrane系统评价〔纳入18项RCT〕显示，脑卒中后期血液稀释疗法有降低肺栓塞和下肢静脉血栓形成的趋势，但对近期或远期病死率及功能结局均无显著影响。1、对一般缺血性脑卒中，不推荐扩容〔Ⅱ级推荐，B级证据〕。2、对于低血压或脑血流低灌注所致的急性脑梗死如分水岭梗死可考虑扩容治疗，但应注意加重脑水肿，心功能衰竭等并发症。此类患者不推荐使用扩血管治疗。〔Ⅲ级推荐，C级证据〕。中华神经科杂志，2021，43〔2〕146-152暂不扩容2021中国缺血性卒中急性期治疗指南推荐脑磁共振15:00溶栓后8小时，患者出现短暂嗜睡，精神状态稍差，NIHSS评分增加到4分，时血压160/90mmHg，急查CT未见出血，1小时后逐渐缓解CTA质量控制指标〔KPI〕—5、血管评估卒中患者入院时45%〔30%～65%〕存在吞咽困难，有吞咽困难的卒中患者可导致吸入性肺炎。48%有吞咽困难的卒中患者产生营养不良。所有卒中患者在给予饮食前均应评价有无吞咽困难或误吸的危险。2021缺血性卒中诊治指南质量控制指标〔KPI〕—6、吞咽筛查洼田饮水试验检查方法：患者端坐，喝下30毫升温开水，观察所需时间喝呛咳情况。1级：能顺利地1次将水咽下2级：分2次以上，能不呛咳地咽下3级：能1次咽下，但有呛咳4级：分2次以上咽下，但有呛咳5级：频繁呛咳，不能全部咽下经评估：吞咽功能为1级2021缺血性卒中诊治指南病因分型大动脉粥样硬化心源性栓塞小动脉闭塞型不明原因型其他型明确病因型缺血性卒中溶栓治疗者，阿司匹林等抗血小板药物应在溶栓24h后开始使用(I级推荐，B级证据)。对心源性卒中如何处理？药物选择？溶栓24小后如何处理？二级预防应从急性期就开始实施!…何时及如何开展二级预防？■房颤相关缺血性卒中早期复发率高，14天内复发率约为8%，■具体启动时间需权衡获益于出血风险，无统一使用时间■该实验中在发病14天内使用低分子肝素及阿司匹林出血率低〔〕，较平安，作为参考时间。■出血风险较高时推迟使用24小后如何处理？■多数伴有房颤的卒中或TIA患者，应在发病14天内启动口服抗凝药物治疗〔Ⅱa类，B级证据〕。〔新推荐〕■假设患者出血风险较高〔如大面积脑梗死、出血性转化、未予控制的高血压、或出血倾向〕，可以考虑在14天之后再启动口服抗凝药物治疗〔Ⅱa类，B级证据〕。〔新推荐〕对房颤的推荐2021美国二级预防指南2021美国缺血性卒中/TIA二级预防指南推荐意见1.无其他明显病因的急性缺血性卒中或TIA患者，建议在发病6个月之内对其进行为期1个月左右的心律监测，以明确是否存在房颤〔Ⅱa类，C级证据〕。〔新推荐〕2021美国缺血性卒中/TIA二级预防指南推荐意见30天内新发现11%的阵发性房颤事件2.伴有阵发性或永久性非瓣膜性房颤患者，维生素K拮抗剂〔Ⅰ类，A级证据〕、阿哌沙班〔Ⅰ类，A级证据〕和达比加群〔Ⅰ类，B级证据〕均可用于预防卒中复发。潜在的药物相互作用以及其他临床特征〔肾功能、既往INR控制情况〕选择适宜的抗凝药物。〔修订的建议〕3.非瓣膜性房颤患者选用利伐沙班预防卒中复发是合理的〔Ⅱa类，B级证据〕。〔新推荐〕2021美国缺血性卒中/TIA二级预防指南推荐意见质量控制指标〔KPI〕—7、房颤患者抗凝治疗关于新型抗凝剂的试验RELY–达比加群酯VS华发林ROCKET–利伐沙班VS华发林ARISTOTLE–阿哌沙班VS阿司匹林AVERROES–阿哌沙班VS华法林RandomizedEvaluationofLong-TermAnticoagulationTherapyStudyRE-LY达比加群酯VS华法林RE-LY:

非劣效性检验设ROpen•房颤伴≥1危险因素•没有禁忌症•患者来自44国家的951中心华法林调整INR2.0–3.0N=6000Dabigatranetexilate110mgBIDN=6000Dabigatranetexilate150mgBIDN=6000盲法结果判定开放双盲R中风或周围血管栓塞0.500.751.001.251.50Dabigatran110vs.华法林Dabigatran150vs.华法林非劣效性p-值<0.001<0.001优效性p-值0.34<0.001Margin=1.46HR(95%CI)华法林更好Dabigatran更好Connollyetal.,NEJM,2021RR0.40(95%CI:0.27–0.60)p<0.001(sup)RE-LY:颅内出血RR0.31(95%CI:0.20–0.47)p<0.001(sup)Numberofevents0,23%0,74%0,30%RRR69%RRR60%Connollyetal.,NEJM,2021RE-LY结论与传统的华法林相比，达比加群两种剂量均显示出优势达比加群150mg更有效而达比加群110mg有更好的平安性两种有效剂量各有其优缺点，在临床上对不同特点的患者可做不同的治疗选择

ApixabanVersusAcetylsalicylicAcidtoPreventStrokesstudy(AVEROES)阿哌沙班VS阿司匹林Apixaban5mgBIDASA(81-324mg/d)AF合并≥1危险因素,不适合服用VKA主要终点:StrokeorSystemicEmbolicEvent(SEE)5,600病人AVERROES设计2.5mgBID〔在选择的病人〕R36个国家,522个中心双盲NEnglJMed2021;364:806-817.CumulativeRisk0.00.010.030.050369121821ASAApixabanNo.atRiskASAApix2791272025412124154162632928092761256721271523617353MonthsRR=0.46p<0.001StrokeorSystemicEmbolicEvent54%CumulativeRisk0.00.0050.0100.0150.0200369121821ASAApixabanNo.atRiskASAApix2791274425722152157064234028092763256721231521622357MonthsRR=1.1495%CI=0.74-1.75P=0.56MajorBleeding:与ASA比相似AVERROES结论对不适合VKA治疗,相对于ASA，apixaban减少卒中>50%,并不增加大出血与ASA相比，Apixaban可以很好耐受，尚没有肝毒性的证据对不适合VKA的房颤病人,apixaban有可能降低危险ApixabanforReductioninStrokeandOtherThromboembolicEventsinAtrialFibrillation〔ARISTOTLE〕阿哌沙班VS华法林Warfarin

(targetINR2-3)Apixaban5mgoraltwicedaily(2.5mgBIDinselectedpatients)Primaryoutcome:strokeorsystemicembolismHierarchicaltesting:non-inferiorityforprimaryoutcome,superiorityforprimaryoutcome,majorbleeding,death随机双盲双模拟(n=18,201)InclusionriskfactorsAge≥75yearsPriorstroke,TIAorSEHForLVEF≤40%DiabetesmellitusHypertension

ExclusionMechanicalprostheticvalveSevererenalinsufficiencyNeedforaspirinplusthienopyridine房颤+至少一个卒中危险因素ARISTOTLEARISTOTLE

21%RRR31%RRRISTHmajorbleedingStrokeorsystemicembolismMedianTTR66%Apixaban212patients,1.27%peryearWarfarin265patients,1.60%peryearHR0.79(95%CI,0.66–0.95);P=0.011Apixaban327patients,2.13%peryearWarfarin462patients,3.09%peryearHR0.69(95%CI,0.60–0.80);P<0.00121%RRRP(non-inferiority)<0.00131%RRRGranger,Alexander,MacMurray….Wallentin.,NEJM2021RivaroxabanOnceDailyOralDirectFactorXaInhibitionComparedWithVitaminKAntagonismforPreventionofStrokeandEmbolismTrialinAtrialFibrillationTrial〔ROCKETAF)利伐沙班VS华法林利伐沙班华法林主要疗效终点：卒中或非中枢神经系统性的栓塞目标INR-2.5(范围2.0-3.0)20mgo.dCrCl30-49ml/min：15mg房颤病人随机双盲/

双模拟(n~14,000)每月监测危险因素心衰高血压病年龄

75岁糖尿病或既往卒中，短暂性脑缺血发作或系统性栓塞病史至少具有2*项风险因素CrCL,肌酐去除率INR,国际标准化比值*当有10％的入选病例到达了2个风险因素后，该项指标增加为3项研究设计主要疗效终点卒中和非中枢神经系统栓塞

〔到达预设的非劣效性终点〕

No.atrisk:利伐沙班

69586211578654684406340724721496634华法林

70046327591155424461347825391538655华法林HR(95%CI):0.79(0.66,0.96)P〔非劣性〕:<0.001天事件发生率(%)利伐沙班AHA2021利伐沙班好华法林好主要疗效终点显著降低卒中和非中枢神经系统栓塞事件的发生率〔平安性分析人群〕AHA2021ITT=intentiontotreat〔意向治疗分析〕主要平安性终点出血事件的发生率相当EventRatesareper100patient-yearsBasedonSafetyonTreatmentPopulationEventRatesareper100patient-yearsBasedonSafetyonTreatmentPopulation主要平安性终点利伐沙班显著降低颅内出血和致死性出血的发生率利伐沙班组和华法林组不良事件发生率相当数值为百分比基于平安性集对房颤患者卒中预防，利伐沙班：有效性利伐沙班疗效显著优于华法林，使卒中和非中枢神经系统全身栓塞事件的发生率降低21％平安性出血事件和不良事件发生率与华法林相当利伐沙班较华法林显著降低颅内出血和致死性出血的发生率研究结果4.对应用有VKA的伴有持续性〔间断性〕永久性房颤患者，推荐INR目标值为2.5〔〕〔I类，A级证据〕。5、对于缺血性卒中或TIA患者，不推荐联合应用口服抗凝剂〔如华法林或新型抗凝药〕与抗血小板药物。但假设合并临床冠状动脉疾病〔特别是急性冠脉综合征或置入冠状动脉支架后〕可以考虑联合用药〔Ⅱb类，C级证据〕。〔新推荐〕对房颤的推荐2021美国缺血性卒中/TIA二级预防指南推荐意见伴有房颤的卒中或TIA，对于不能给予口服抗凝药物者推荐阿司匹林〔I级推荐，A级证据〕。加用氯吡格雷比照单独应用阿司匹林可能是合理。〔IIb级推荐，B级证据〕对房颤的推荐2021美国缺血性卒中/TIA二级预防指南推荐意见ACTIVEA:氯吡格雷加ASA与单用ASA相比，可显著减少11%的血管事件相对风险TheACTIVEInvestigatorsNEnglJMed2021;360924（7.6%/年）832（6.8%/年）安慰剂+

累积危险率0.00.10.20.30.401234阿司匹林氯吡格雷75mg+阿司匹林HR=0.89（0.81-0.98）p=0.01

3772345631802522117937823426310324601156高危患者数ASAC+A年一级终点：卒中，MI，非中枢神经系统栓塞或血管性死亡Effectofclopidogreladdedtoaspirin

inpatientswithatrialfibrillation

ACTIVEA氯吡格雷75mg加ASA显著减少所有卒中达28%的相对风险408(3.3%/年〕296(2.4%/年〕抚慰剂+

累积危险率0.00.050.100.1501234阿司匹林氯吡格雷75mg+阿司匹林HR=0.72〔〕p<0.001

3772349132292570120337823458315525171186高危患者数ASAC+A年TheACTIVEInvestigatorsNEnglJMed2021;360出血性卒中的升高无统计学显著意义TheACTIVEInvestigatorsNEnglJMed2021;3600.27ACTIVEA的临床启示对于无法口服华法林、有卒中高危风险的房颤患者

在ASA的根底上加用氯吡格雷75mg可以显著减少主要血管事件，与单用ASA相比降低11%的相对风险〔p=0.01〕 氯吡格雷75mg加ASA显著减少28%的卒中相对风险，不管严重程度如何，包括致命性卒中〔p<0.001〕 心梗的相对风险有降低的趋势，RRR为22%(0.7%/年比0.9%/年，p=0.08)。非中枢神经系统栓塞或血管性死亡没有差异 如同预计，氯吡格雷75mg加ASA与单用ASA相比，可显著增加大出血(2%/年比1.3%/年，p<0.001)。但出血性卒中〔0.2%/年比0.2%/年〕或致命性出血〔0.3%/年比0.2%/年〕风险没有显著增高〔p=0.07〕123TheACTIVEInvestigatorsNEnglJMed2021;36048小时后脑磁共振房颤应用华法林出血风险

HAS-BLED出血危险积分ESCAFGuidelinesEHJ2021患者华法林出血学风险较高，最后选择服用利伐沙班抗凝其他二级预防措施？卒中二级预防策略——“ASA〞

抗血小板药、他汀、降压药Stroke.2007;38:1110-1112Antiplatelet抗血小板药Antihypertensive降压药Statins他汀ASA所有的动脉粥样硬化性卒中患者，均应该接受“三大药物〞的卒中二级预防策略—抗血小板、降压和他汀的治疗2024/1/1716％12％8％4％0％致死或非致死卒中(%)随机分组后时间（年）0123456安慰剂阿托伐他汀16％调整后HR(95%CI)*=0.84(0.71,0.99),P=0.0323％随机分组后时间（年）012345625％20％15％10％5％卒中或TIA(%)0％安慰剂阿托伐他汀调整后HR(95%CI)*=0.77(0.67,0.88),P<0.001次要终点：卒中或TIA主要终点：致死或非致死卒中二级预防的里程碑Statins他汀2024/1/17AmarencoP,etal.Stroke.2021;40:1405-916％30％19％15％13％SPARCL卒中亚型分析：阿托伐他汀一致性降低各缺血性卒中亚型的再发卒中风险不同卒中亚型的再发卒中风险无显著差异，P=0.421■胆固醇水平升高的缺血性脑卒中和TIA患者，应该进行生活方式的干预及药物治疗。建议使用他汀类药物，目标是使LDL-C水平降至2.59mmol/L〔100 mg/dl〕以下或使LDL-C下降幅度到达30%-40%.〔1A〕■伴有多种危险因素〔冠心病、糖尿病、未戒断的吸烟、代谢综合征、脑动脉粥样硬化病变但无确切的易损斑块或动脉源性栓塞证据或外周动脉疾病之一者〕的缺血性卒中和TIA患者，如果LDL-C>2.07 mmol/L〔80 mg/dl〕，应将LDL-C降至2.07 mmol/L〔80 mg/dl〕以下或使LDL-C下降幅度>40%。〔1A〕中华医学会神经病学分会脑血管病学组指南写作组，2021中国缺血性卒中/短暂性脑缺血发作二级预防指南，中华神经科杂志2021；43〔2〕：154－160血脂控制中华医学会神经病学分会脑血管病学组指南写作组，2021中国缺血性卒中/短暂性脑缺血发作二级预防指南，中华神经科杂志2021；43〔2〕：154－1602021中国缺血性卒中/TIA二级预防指南推荐意见■对于有颅内外大动脉粥样硬化性易损斑块或动脉源性栓塞证据的缺血性卒中和TIA患者，推荐尽早启动强化他汀治疗，建议目标LDL-C<2.07mmol/L〔80 mg/dl〕以下或使LDL-C下降幅度>40%■长期使用他汀药物总体上是平安的。注意肌痛病症及肌酶、肝酶的变化〔肝酶>3倍上限，肌酶>5倍上限，应停药观察〕；■老年患者如合并重要脏器功能不全或多种药物联合应用时，应注意配伍并监测不良反响■对于有脑出血病史或脑出血高风险人群应权衡风险何获益，建议谨慎使用他汀类药物IAIIICIIB中华医学会神经病学分会脑血管病学组指南写作组，2021中国缺血性卒中/短暂性脑缺血发作二级预防指南，中华神经科杂志2021；43〔2〕：154－160IIIC2021中国缺血性卒中/TIA二级预防指南推荐意见动脉源性栓塞证据〔极高危1组〕：强化降脂1.在动脉粥样硬化源性缺血性卒中或TIA患者中，假设LDL-C≥100mg/dL、有或无其他临床ASCVD证据，推荐接受高强度他汀治疗，以减少卒中和心血管事件〔Ⅰ类，B级证据〕。新推荐：与2021年ACC/AHA胆固醇指南一致〕

2.在动脉粥样硬化源性缺血性卒中或TIA患者中，假设LDL-C＜100mg/dL、无其他临床ASCVD证据，推荐接受高强度他汀治疗，以减少卒中和心血管事件〔Ⅰ类，C级证据〕。〔新推荐：与2021ACC/AHA胆固醇指南一致，但LDL-C＜100mg/dL时证据水平级别较低〕

3.缺血性卒中或TIA伴有其他ASCVD患者，需根据2021年ACC/AHA血脂指南，采用其他方式干预，包括生活方式改变、饮食和用药建议〔Ⅰ类，A级证据〕。〔修订的建议，与2021ACC/AHA胆固醇指南一致〕2021美国缺血性卒中/TIA二级预防指南推荐意见2021ACC/AHA减少成人动脉粥样硬化性

心血管风险血胆固醇治疗指南

紧紧围绕明确降低动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)风险所有推荐均来自他汀相关高等级随机对照临床研究(RCT)证据或荟萃分析临床ASCVD定义为:急性冠脉综合征、心肌梗死病史、稳定或不稳定心绞痛、冠脉或其他动脉血运重建、卒中、短暂性脑缺血发作〔TIA〕或动脉粥样硬化性外周动脉疾病。StoneNJ,etal.Circulation.2021Nov12.[Epubaheadofprint]CV-1312-CR-0067有效期至2021-12-02否ASCVD他汀获益组(>21岁)心脏健康生活习惯是ASCVD预防的根底。对于那些没有接受降脂药物治疗、不伴临床ASCVD或糖尿病且LDL-C70-189mg/dL的40-75岁患者，每4-6年重新估算10年ASCVD风险新指南明确强化他汀治疗的4类ASCVD获益人群临床ASCVDLDL-C≥190mg/dL糖尿病1或2型40-75岁估算10年ASCVD风险≥7.5%且年龄40-75岁是≤75岁高强度他汀>75岁或不适合高强度他汀中强度他汀是高强度他汀是中高强度他汀是中强度他汀10年ASCVD风险≥7.5%高强度他汀否根据汇总队列公式估算10年ASCVD风险否他汀预防ASCVD获益尚不确定30%-50%≥50%高强度他汀中强度他汀LDL-C降幅StoneNJ,etal.Circulation.2021Nov12.[Epubaheadofprint]CV-1312-CR-0067有效期至2021-12-02StoneNJ,etal.Circulation.2021Nov12.[Epubaheadofprint]对本患者：给予普通剂量他汀治疗阿托伐他汀20mg或瑞舒伐他汀10mg假设归因于大动脉粥样硬化应给予高强度他汀治疗阿托伐他汀60-80mg或瑞舒伐他汀20mg质量控制指标〔KPI〕—8、他汀药物应用比率ATT2021荟萃分析——

阿司匹林显著降低缺血性卒中复发率Lancet2021;373:1849–602021年5月30日，Lancet上发表了ATC2021荟萃分析：共入选16个二级预防试验，17000例高危患者。共统计43000人年数、3306个严重的血管事件缺血性脑卒中男性女性总计0.73〔〕0.91〔〕0.78〔〕0.500.751.01.251.5951234553140176P=0.04事件〔发生率/年〕阿司匹林组抚慰剂组每年事件发生比率阿司匹林：抚慰剂阿司匹林组更佳阿司匹林组更差Antiplatelet抗血小板药CAPRIE：预防缺血性事件再发，

氯吡格雷比阿司匹林多降低8.7%的相对危险累积事件发生率〔心肌梗死、缺血性卒中或血管性死亡〕随访月数8.7%*

总计相对风险降低04812160369121518212427303336p=0.043氯吡格雷75mg/d

〔n=9,599〕CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329–1339.2.AntiplateletTrialists'Collaboration.BMJ2002;324:71–86.*意向治疗分析阿司匹林325mg/d

〔n=9,586〕前瞻性、随机、双盲研究19,185例新发心梗、卒中、外周动脉疾病患者两者平安性相当(除外对阿司匹林耐受性差的患者)累积事件发生率(%)在氯吡格雷根底上长期加用ASA，预防血管事件的疗效并未优于单用氯吡格雷RRR:6.4%(p=0.244)氯吡格雷75mg/d+ASA75mg/d氯吡格雷75mg/dIS,MI,VD,因急性缺血性事件再入院累积事件发生率0.000.040.080.120.160.20随访月数

0

3

6

9121518主要终点(ITT)DienerH,Lancet2004;364:331-337缓释双嘧达莫与阿司匹林复方制剂组明显增加颅内出血，而氯吡格雷组所致颅内出血并发症更少*这里报告的250次ICH事件包括一级终点的128次ICH事件卒中首次复发所有颅内出血*事件率%氯吡格雷75mg/d0.1300.00000.511.522.53.53ASA+EP-DP0.1110.0930.0740.0560.0370.019随机分组后的年数ASA+EP-DP氯吡格雷75mg/dNEnglJMed2021;359.结论®SaccoRL,DienerHC,YusufS,etal.Aspirinandextended-releasedipyridamoleversusclopidogrelforrecurrentstroke.NEnglJMed,2021,359:1238-51非心源性缺血性卒中/TIA的抗栓治疗2021中国缺血性卒中/TIA二级预防指南推荐意见质量控制指标〔KPI〕—9、10、出入院服用阿司匹林对于非心源性卒中或者TIA患者，推荐使用抗血小板聚集药物而非口服抗凝药物减少复发风险〔I级推荐，A级证据〕。阿司匹林〔50-325mg/d〕单独〔I级推荐，A级证据〕或者阿司匹林325mg与双嘧达莫200mg一天两次〔I级推荐，B级证据〕是预防TIA和卒中复发起始性治疗。二级预防时氯吡格雷〔75mg〕单独使用代替阿司匹林或者阿司匹林/双嘧达莫复合制剂是合理的选择〔IIa级推荐，B级证据〕。对阿司匹林过敏者也同样适用。抗血小板药物的选择需要依据病人的危险因素、花费、依从性、的相关有效性及其他的临床特征〔I级推荐，C级证据〕。2021美国缺血性卒中/TIA二级预防指南推荐意见非心源性缺血性卒中/TIA的抗栓治疗5.缺血性小卒中/TIA患者发病24h内，可启动阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板治疗，持续用药90天。〔Ⅱb类，B级证据〕。〔新推荐〕2021美国缺血性卒中/TIA二级预防指南推荐意见非心源性缺血性卒中/TIA的抗栓治疗CHANCE研究阿司匹林75mg/d氯吡格雷单药治疗期首剂：氯吡格雷300mg小卒中/TIAR氯吡格雷+阿司匹林第1天第21天3个月主要疗效终点：缺血或出血性卒中次要疗效终点：卒中、心肌梗死、血管性死亡复合终点主要平安性终点：中重度出血事件*氯吡格雷75mg/d首剂：阿司匹林75~300mg实际双抗治疗期n=5170多中心〔中国114个医疗中心〕双盲、随机抚慰剂对照研究*根据GUSTO出血标准分类次要终点卒中、心肌梗死或心血管源性死亡缺血性卒中出血性卒中心肌梗死心血管源性死亡全因死亡TIA双抗组缺血性卒中及卒中、心肌梗死或心血管源性死亡复合终点风险较阿司匹林显著降低，但全因死亡和血管性死亡无差异平安性终点结果：安全性终点出血大出血中等程度出血轻度出血任意出血两组大出血发生率均为0.2%，双抗组轻度出血及任意出血多于阿司匹林，但无统计学差异6、小卒中及TIA后数日或数年后使用阿司匹林及氯吡格雷双联抗血小板药物并持续应用2-3年与两者单用相比出血风险增加，不建议作为常规的长期二级预防药物使用。〔Ⅲ类；A级〕2021美国缺血性卒中/TIA二级预防指南推荐意见非心源性缺血性卒中/TIA的抗栓治疗腔隙性脑堵塞患者使用阿司匹林+氯吡格雷不优于单用阿司匹林(SPS3研究)研究设计：双盲、多中心，3020名患者，近期经MRI诊断病症性腔隙性脑堵塞，随访3.4年；随机分为阿司匹林325mg/d+氯吡格雷或阿司匹林325mg/d+抚慰剂组。一级终点：复发性卒中，包括缺血性卒中和颅内出血。结论：对于近期腔隙性脑堵塞患者，在阿司匹林的根底上加用氯吡格雷并不能降低复发性卒中的风险，显著增加出血和死亡的风险。NEnglJMed2021;367:817-25.NEnglJMed2021;367:817-25.联用使出血风险增加与单用阿司匹林相比，双联抗血小板治疗的出血风险增加了1倍NEnglJMed2021;367:817-25.对于本患者：为心源性