白血病讲义(血液科)

白血病

医院血液科

目录概述临床表现及危险分层实验室检查治疗特殊类型白血病2Virchow（1849）在病理情况下，血细胞正常分化过程受阻引起一类特殊的疾病，即白血病。Gale等（1991）造血干细胞或祖细胞呈克隆性扩增，调节失控，可能伴有成熟障碍西氏内科白血病定义（2004）早期造血细胞发生恶性变的结果这些细胞失去分化能力，不受控制地增殖这些细胞占据骨髓后，骨髓正常功能丧失Williams血液病学（2010）theresultofasequenceofsomaticmutationsinamultipotentialprimitivehematopoieticcell.定义3白血病的分类急性白血病以早期造血分化受阻为主受阻于幼稚细胞阶段慢性白血病以增殖过度为主分化受阻不显著急性慢性髓系急性髓细胞白血病慢性髓细胞白血病淋系急性淋巴细胞白血病慢性淋巴细胞白血病4白血病的病因电离辐射致癌药物：化疗药物，例如VP16，马利兰等病毒：EBV，HTLV-1遗传因素：21三体；先天角化不良；Fanconi贫血其他血液病继发：MDS，MPN5白血病的流行病学男性略多年龄vs不同白血病类型急性淋巴细胞白血病儿童多见；急性髓细胞白血病老年人多见Per100,0000-14岁15-39岁40+岁男性女性男性女性男性女性白血病5.74.94.03.036.220.9ALL4.53.81.40.81.31.0AML0.90.81.21.311.17.1CML0.20.10.90.64.92.9其他未分型0.20.10.50.318.99.9美国2014-2018年龄调整后的发病率，SEER数据库ALL急性淋巴细胞白血病；AML急性髓细胞白血病；CML慢性粒细胞白血病6发病机制：多次基因突变学说SRSF2突变TET2突变ASXL1突变正常细胞MDSCMMLAML7T/NKcells从骨髓衰竭到急性白血病8继发性AML的发生过程AAICUSCHIPCCUS低危MDS/MPN高危MDS/MPNAML克隆性--+++++病态----++±细胞少++-++++原粒∠5∠5∠5∠5∠5∠19≥20危险极低极低极低极低地高NA治疗免疫抑制剂低甲基化、移植、化疗2001AAMDSAML2008AAICUSMDSAML2016AAICUSCHIPCCUSMDSAML将来1AAICUS血细胞克隆性异常综合征？AML将来2AAICUS髓系肿瘤不同阶段参考：DavidP.Steensma,RafaelBejar,Blood.2015;126(1):9-16)9急性髓系白血病分型变迁FAB（1976）MIC（WHO2001）形态学（Morphology，M）免疫学（Immunology，I）细胞遗传学（Cytogenetic，C）MICM（WHO2008）分子生物学（molecularbiology，M）M1：未分化的原粒细胞白血病M2：部分分化的原粒细胞白血病M3：急性早幼粒细胞白血病M4：急性粒、单核细胞白血M5：急性单核细胞白血病M6：急性红血病或红白血病M7：急性巨核细胞白血病10AML分类（WHO2016）伴有可重现基因异常伴有MDS改变治疗相关非特指髓系肉瘤Down综合征相关11中国指南危险分层（非M3）中华血液学杂志2021年8月第42卷第8期预后等级细胞遗传学分子遗传学良好Inv(16)(p13q22)或t(16;16)(p13;q22)T(8;21)(q22;q22)NPM1突变但不伴有FLT3-ITD突变阴性或者伴有低等位基因比FLT3-ITD突变CEBPA双突变中等正常核型T(9;11)(p22;q23)其他异常Inv(16)(p13q22)或t(16;16)(p13;q22)伴有c-kit突变T(8;21)(q22;q22)伴有c-kit突变NPM1野生型但不伴有FLT3-ITD突变或者伴有低等位基因比FLT3-ITD突变（不伴有遗传学预后因素）NPM1突变伴有高等位基因比FLT3-ITD不良TP53突变RUNX1(AML1)突变ASXL1突变NPM1野生型伴高等位基因比FLT3-ITD突变12细胞遗传学危险分层对预后的影响13急性白血病的临床表现偶尔体检发现血常规异常大部分都有症状：“3+1”贫血：头晕，乏力，活动耐力减低发热：感染相关出血：血小板减少/凝血异常各类器官浸润表现三系减少14急性白血病的特殊器官浸润器官浸润-几乎所有器官都可侵犯肝脾大/淋巴结大，绿色瘤中枢神经系统：脑膜炎表现，面瘫睾丸：睾丸肿大皮肤/口腔：局部肿物形成、牙龈增生骨骼关节：骨痛（胸骨压痛），关节痛15急性白血病的实验室检测血常规高白细胞+贫血+血小板减少全血细胞减少外周血细胞分类出现幼稚造血细胞血液生化高LDH，高尿酸，高钾，低钙，高磷16骨髓检查是大多数白血病诊断的基石“MICM”M形态学：骨髓涂片+细胞化学染色I免疫学：流式细胞术C细胞遗传学：染色体核型+荧光原位杂交FISHM分子学：基因检测包括PCR，NGS，RNA测序17骨髓形态学（涂片+活检）骨髓增生活跃-极度活跃：低增生白血病原始/幼稚细胞增多：Auer氏小体正常造血受抑>“裂孔现象”特殊化学染色：过氧化物酶POX：3%+为髓系糖原染色PAS：原始/幼稚淋巴细胞/幼红细胞+非特异性酯酶NSE：原始/幼稚单核（可被NAF抑制）碱性磷酸酶NAP18骨髓形态学19流式细胞术-免疫分型通过识别细胞表面的分化抗原(CD)判断白血病细胞的类型原始/幼稚起源：CD34，HLA-DR，CD99，TdT髓系细胞：CD13，CD33，cMPO单核细胞：CD11，CD14巨核细胞：CD41，CD61红细胞：CD71T淋巴细胞：CD3，CD7，CD7，CD2B淋巴细胞：CD19，CD20，CD22，CD79a20细胞遗传学中期染色体核型间期细胞的原位荧光杂交（FISH）大部分白血病都存在着各类染色体结构异常易位，缺失，增益gain具有重要的诊断/预后价值t(15;17)>>M3t(9;22)>>CML，或ALLt(v;11)>>AMLt(8;21)>>AMLinv(16)>>AML5q-/7q->>AML21分子学PCR，二代测序，RNA测序，RNAseq基因融合基因突变：点突变、移码、缺失具有重要的诊断/预后/药物靶点的价值PML/RARa融合基因>>M3BCR/ABL融合基因>>CMLNPM1突变>>AML预后FLT3-ITD突变>>

AML预后/FLT3抑制剂靶点IDH1/2突变>>IDH1/2抑制剂靶点22鉴别诊断慢性骨髓增殖性疾病/骨髓增生异常综合征骨髓原始细胞<20%？类白血病反应感染/肿瘤/炎症继发；成熟粒细胞增多一般无幼稚细胞再生障碍性贫血传染性单核细胞增多症23急性白血病的治疗细胞毒性化疗药物靶向药物（小分子靶向药，单克隆抗体免疫靶向）骨髓微环境治疗异基因造血干细胞移植24急性白血病的化疗原理及传统流程化疗原理：利用正常造血细胞vs白血病细胞生长的时间差诱导治疗巩固治疗维持治疗强烈化疗中低危MRD阴性异体移植中高危MRD阳性25AML精准化治疗理念/web-exclusive/cancer-precision-medicine/靶向治疗时代AML治疗流程重大变迁IntJMolSci.2020Jul;21(14):5114.缓解后治疗未治疗AML患者基因检测适合强诱导化疗不适合强诱导化疗突变基因根据预后强化化疗±分子靶向治疗靶向突变基因的小分子靶向药物靶向信号通路的小分子靶向治疗表观遗传治疗抗体治疗复发或难治性疾病异基因移植或化疗±分子靶向治疗诱导治疗其他基因突变考虑临床研究分子治疗包括靶向通过基因组检测的突变基因的小分子药物。AML新治疗流程骨髓抑制期AML靶向药物治疗原理治疗坚持治疗强效药物弱效药物停止治疗正常造血细胞敏感慢粒细胞耐药慢粒细胞28异基因造血干细胞移植干细胞来源外周血造血干细胞骨髓造血干细胞脐血混合来源供者来源同胞全合供者非同胞全合供者单倍体供者预处理强度清髓性非清髓性（减低预处理强度）微移植预处理化疗造血重建干细胞回输移植物抗白血病效应治愈目标移植物抗宿主病29急性白血病的治疗原则基于疾病危险度分层的治疗策略（命）高危患者应该接受更为强烈的治疗，包括异基因造血干细胞移植基于治疗后残留病灶状态的治疗策略（运）治疗后MRD阳性的患者应该接受异基因造血干细胞移植30急性白血病的疗效监测骨髓形态学：完全缓解（CR）原始细胞<5%正常造血恢复微小残余病变（MRD）监测流式细胞术：10-5分子学监测：10-5不复发复发haematologica|2017;102(1)31AML的治疗策略诱导治疗：标准的3+7方案，例如柔红霉素+阿糖胞苷(DA)或者去甲氧柔红霉素+阿糖胞苷(IA)巩固治疗：中大剂量阿糖胞苷治疗x3-4个疗程维持治疗：意义尚不明确老年AML患者的治疗：体弱不合适强烈化疗阿杂胞苷联合维奈托克(Venetoclax)32AML的异基因造血干细胞移植适应症高危AML中危AML：MRD持续阳性患者所有复发难治性AML患者33AML的治疗新药低甲基化药物靶向药物：免疫靶向：CD33单克隆抗体，GO小分子靶向：FLT3抑制剂：吉瑞替尼IDH1抑制剂：艾伏尼布Bcl-2抑制剂：维奈托克骨髓微环境治疗：免疫检查点阻滞34维奈克拉联合阿扎胞苷一线治疗AML的CR率NEnglJMed2020;383:617-29.P＜0.001P=0.021P=0.012P＜0.001不同基因突变亚组的复合缓解率(CR+CRi)~7倍~2倍~3倍CR：完全缓解；CRi：完全缓解伴血细胞计数不完全恢复；IDH：异柠檬酸脱氢酶；FLT3：FMS样的酪氨酸激酶3；353期研究：VEN+AZA一线治疗中位OS提高50%NEnglJMed2020;383:617-29.维奈克拉联合阿扎胞苷14.7个月安慰剂联合阿扎胞苷9.6个月中位随访时间：20.5个月生存概率时间（月）维奈克拉联合阿扎胞苷（n=286）安慰剂联合阿扎胞苷（n=145）HR=0.662（95%CI：0.518-0.845），P＜0.00150%中位总生存期CI=置信区间；HR=风险比36维奈托克联合吉瑞替尼治疗R/R

FLT3-突变AMLmCRc:82.1%mCRc:85.4%*mCRc率(85%)优于III期ADMIRAL研究吉瑞替尼单药治疗组CRc率(52%,使用相同的治疗反应参数)37VEN+AZA+GIL治疗FLT3突变unfitAMLND组：8

(73%)

CR，1(9%)

Cri2

(18%)

MLFS有效率100%目前无复发，1例CR者死于感染R/R组：有效率67%中位缓解持续9mASH2021;Abstract69638ALL的治疗策略诱导治疗：VDLD，例如长春新碱+柔红霉素+门冬酰胺酶+地塞米松巩固治疗：多个药物组合的序贯给药维持治疗：甲氨蝶呤+巯基嘌呤+泼尼松伴有Ph染色体阳性的ALL联合TKI药物，例如伊马替尼或达沙替尼强调：中枢预防(鞘内注射)39儿童vs.成人ALL的疗效差异40儿童方案治疗成人ALL41ALL的异基因造血干细胞移植适应症高危ALL标危ALL：持续MRD阳性难治复发性ALL42ALL的治疗新药靶向药物CD22单克隆抗体CAR-T细胞治疗BITE双特异性抗体：CD19/CD343TKIs显著提高Ph+ALL患者生存率1、ThomasDA,etal.Blood2004;103:4396-4407.2、ThomasX,etal.JClinOncol2004;22:4075-4086.3、OttmannO,etal.Blood2007;110:2309-2315.123单纯化疗化疗+伊马替尼化疗+达沙替尼靶向TKIs时代之前靶向TKIs时代之后：一线治疗Ph+ALL3年OS率通常＜20%13年OS率达36%~44%23年OS率通常＞50%344达沙替尼诱导后使用贝林妥欧单抗巩固治疗2021EHAS112：D-ALBA研究更新36个月OS和DFS中位随访：28.81个月(0.9-45.16)2021EHAS112：D-ALBA研究更新复发：9例，中位复发时间4.4个月(1.90-25.82)。贝林妥欧单抗后的治疗方案：29例仅TKI；29例桥接allo-SCT(55%在2-3个周期贝林妥欧单抗后)。目前移植并未影响OS和DFS；第1次CHR的移植相关死亡率为14%。P=0.75P=0.23达沙替尼诱导后使用贝林妥欧单抗巩固治疗，移植未影响OS和DFS2021EHAS112：D-ALBA研究更新精准医疗助力ph-likeALL疗效BLOOD,9NOVEMBER2017xVOLUME130,NUMBER1947急性早幼粒细胞白血病

APL，M3

一种具有独特临床表现、生物学标记物、治疗方案和预后的特殊白血病48APL的独特临床表现出血更为明显伴有明显的DIC表现：纤维蛋白原下降，FDP/D二聚体升高全血细胞减少更为常见部分患者还可以出现血栓事件49APL的骨髓形态学BM涂片：大量早幼粒细胞，内含大量Auer小体50APL的独特生物学标记物BM涂片：大量早幼粒细胞，内含大量Auer小体免疫分型：CD34阴性；HLA-DR阴性标记性的染色体/融合基因：t(15;17)>PML/RARa融合51APL的独特治疗策略肿瘤诱导分化治疗/“化敌为友”的典范中国科学家有着重要贡献全反式维甲酸ATRA诱导APL细胞分化为正常造血细胞亚砷酸ATO诱导APL细胞分化，并促进APL细胞凋亡ATRA+ATO治愈超过95%的APL患者52APL治疗过程中的特殊问题分化综合征/“维甲酸综合征”一般在治疗后1-2周内出现临床表现包括：发热呼吸困难/低氧血症体重