抗菌药物的合理应用

抗菌药物的合理应用金正明苏州大学附属第一医院江苏省血液研究所NEJM2021，Jan29抗菌药的合理应用包括 最正确选择适当剂量合理疗程

DavidM.Shlaes,ClinicalInfectiousDiseases1997;25:584–99抗菌药的合理应用目的最大限度地发挥临床治疗作用降低药物相关不良反响降低耐药性的发生符合本钱-效益原那么CDC对合理应用抗菌药的推荐仅于抗菌药治疗对患者很可能有益时使用应用对最可能病原菌具针对性的抗菌药物应用恰当的剂量、疗程感染流行病学预防性使用抗生素的问题临床常见感染的治疗－医院获得性肺炎－腹腔内感染－粒缺感染－耐药菌感染的抗菌素治疗如何优化抗菌治疗

最新感染流行病学及抗菌药物耐药现状

肠杆菌科细菌

非发酵类G-杆菌

●铜绿假单胞菌●不动杆菌●嗜麦芽窄食单胞菌

G+菌

G+菌感染的重要来源：患者自身菌群●

皮肤：凝固酶阴性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌●

口腔：草绿色链球菌●上呼吸道：肺炎球菌●肠道：肠球菌卫生部全国细菌耐药监测-革兰阴性杆菌菌种分布

2006-2007年度报告革兰阴性菌中别离量前4位分别是大肠埃希菌〔28.0%〕、铜绿假单胞菌〔18.3%〕、肺炎克雷伯菌〔14.1%〕和鲍曼不动杆菌〔10.2%〕74859株革兰阴性菌分布6072株大肠埃希菌的耐药率(%)

耐药率(%)3138株ESBL(+)大肠埃希菌的耐药率(%)耐药率(%)3452株克雷伯菌属的耐药率(%)

耐药率(%)1480株ESBL(+)克雷伯菌属的耐药率(%)耐药率(%)CHINETESBLs百分率CHINET2006

12197株肠杆菌科细菌的耐药率(%)耐药率(%)4752株铜绿假单胞菌的耐药率(%)耐药率(%)2968株不动杆菌属的耐药率(%)

〔其中90.3%为鲍曼不动杆菌〕耐药率(%)不同时期甲氧西林耐药葡萄球菌的检出率检出率〔%〕葡萄球菌中的甲氧西林耐药菌株仍在继续上升MRSA和MRCNS对各种抗菌药的耐药率较MSSA和MSCNS高MRCNS对抗菌药的耐药率较MRSA低未发现VISA和VRSA1799株MRSA的耐药率(%)耐药率(%)1298株粪肠球菌属的耐药率(%)1135株屎肠球菌属的耐药率(%)感染流行病学●近年G－菌感染率及死亡率下降，而G＋菌感染率呈上升趋势●侵袭性真菌感染率及死亡率上升〔念珠菌、曲霉菌及其它真菌〕●病毒感染〔如疱疹病毒、巨细胞病毒等〕，合并免疫缺陷者常见●其它病原微生物感染〔如结核等〕在免疫缺陷患者发生率高于普通人群预防性使用抗生素的问题预防性使用抗生素的问题何种患者需要预防性使用抗生素？预防用药目的？应该如何使用？手术种类感染危险度(%)手术特点预防用药清洁1.5-4.2无损伤，无炎症，手术无破坏性不涉及呼吸、消化、泌尿生殖道一般不用，仅用于高危病人清洁-污染<10经胃肠道或呼吸道但无明显溢出兰尾切除进入口咽或阴道尿路胆道无感染，微小操作失误一般需要，尤其有危险因素者污染10-20重大操作失误，自胃肠道较大溢出新鲜创伤，感染入侵途径为尿路或胆道需要感染20-40急性细菌性炎症无脓，横切清洁组织排脓，创伤有坏死组织残留；异物；粪便污染，延误治疗抗感染治疗结肠切除术胃/食管手术胆囊切除术脾切除术阑尾切除术矫形手术疝修补术经腹子宫切除术剖腹产术甲状腺切除术乳腺切除术(%)外科预防用抗菌药的选择手术感染预防指南工作组的共识意见总结原则共识意见一般给药方法抗生素给药时机必须在手术切开前60分钟内开始滴注第一剂抗生素预防性治疗持续时间必须在手术结束后24小时内停止抗生素的预防使用β内酰胺类过敏的筛查在最适合采用头孢菌素作为预防抗生素的手术中，必须充分了解病史，确定病人是否有过敏反应或抗生素严重不良反应史。对于报告有过敏反应的病人，其他试验方法（如皮肤过敏试验）可能有帮助抗菌药给药方法首剂抗生素的剂量必须根据病人的体重、校正后用药量或体质指数的情况足量使用。如果手术持续到首次给药后的２个半衰期，则必须在术中增加一剂抗生素根据手术类型选择抗生素经腹部或阴道子宫切除术首选头孢替坦；备选头孢唑林或头孢西丁。也可单用甲硝唑。如果病人对β内酰胺类过敏，则使用克林霉素联合庆大霉素或环丙沙星或氨曲南；甲硝唑与庆大霉素或环丙沙星；或单用克林霉素髋或膝关节成形术使用头孢唑林或头孢呋辛。如果病人对β内酰胺类过敏，则使用万古霉素或克林霉素心胸和血管手术使用头孢唑林或头孢呋辛。如果病人对β内酰胺类过敏，则使用万古霉素或克林霉素结肠手术在使用口服抗生素进行预防时，使用新霉素加红霉素碱或新霉素加甲硝唑。在使用胃肠外抗生素进行预防时，使用头孢替坦、头孢西丁或头孢唑林加甲硝唑。如果病人对β内酰胺类过敏，则使用克林霉素联合庆大霉素、环丙沙星或氨曲南，或使用甲硝唑联合庆大霉素或环丙沙星粒细胞缺乏患者预防用药目的：减少发热率及感染率目标人群：具有高感染风险者药物选择：新一代氟喹诺酮类〔左旋氧氟沙星、加替沙星等〕，可兼顾G－及G＋菌，保留肠道厌氧菌群，胃肠道副作用小、耐受性好结果：未减少感染相关死亡率及生存率，并有可能诱使耐药菌的感染增加

临床常见感染的治疗

肺炎分类社区获得性肺炎〔院外获得性肺炎〕community-acquiredpneumonia,CAP医院获得性肺炎hospital-acquiredpneumonia,HAP入院>48h发生，排除入院时处潜伏期感染呼吸机相关性肺炎ventilator-associatedpneumonia,VAP气管插管48-72小时后发生的肺炎肺炎分类卫生保健相关性肺炎healthcare-associatedpneumonia,HCAP包括以下肺炎病人：最近90天内在急诊观察室留置2-3天；在疗养院或长期护理机构中生活；最近30天内有接受过经静脉抗生素治疗、化学治疗或外伤后处理；在医院或门诊接受血液透析治疗。CURB-65评分系统Confusion(对人、地点、时间的认知障碍)Uremia(BUN>7mmol/dl,20mg/dl)Respiratoryrate(>30次/分)Bloodpressure(SBP<90,DBP<60mmHg)Age(>65岁)该评分系统直接与肺炎严重程度相关，2分以上需要住院治疗3分以上需要入住ICU医院获得性肺炎

HospitalAcquiredPneumonia医院获得性肺炎的病原体早期中期晚期135101520肺炎链球菌流感嗜血杆菌MSSAMRSA肠杆菌属克雷伯菌，大肠铜绿假单胞菌不动杆菌属嗜麦芽窄食单胞菌入院天数病原体Meta分析全国流调(n=12794)n%n%金葡菌3585.9127010.0肺炎链球菌611.02492.0克雷伯菌属60810.1143311.2大肠埃希菌3565.96815.3肠杆菌属2784.67966.2沙雷菌属

2281.8变形杆菌属

850.7柠檬酸杆菌

1311.0铜绿假单胞124120.6182414.3其他假单胞

3462.7不动杆菌2754.6133610.5嗜麦芽窄食1001.72842.2嗜血杆菌属500.81050.8其他GNB

6164.8厌氧菌

530.4真菌

293323.0医院内肺炎常见病原体HAP的经验治疗怀疑HAP、VAP、HACP是否晚发（>5天）,或有MDR病原体的危险因素是否窄谱抗生素治疗针对MDR的广谱抗生素治疗MDR引起HAP、HCAP和VAP的危险因素90天内用过抗生素治疗本次住院时间≥5天所在社区或病区的抗生素耐药率较高出现HCAP的危险因素先前90天内住院时间≥2天居住在养老院或护理院家庭输液治疗〔包括抗生素治疗〕先前30天内进行慢性透析家庭外伤处理家庭成员中有MDR病原菌感染免疫抑制疾病和/或治疗腹腔内感染

Intra-AbdominalInfectionsIAI病原学继发性IAI通常为混合感染绝大局部患者的病原菌源于胃肠道需氧菌有大肠埃希菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、变形杆菌属和肠球菌属厌氧菌有脆弱拟杆菌、产黑色素普雷沃菌、消化球菌、消化链球菌、梭杆菌属、缓慢真杆菌和梭菌属金葡菌、铜绿假单胞菌和念珠菌属等不常见治疗原那么抗菌药物不能代替外科处理当留取恰当标本后，立即予以抗菌药物治疗经验治疗必须覆盖最可能的厌氧菌和兼性需氧菌，选用最可靠的、毒性最低的抗菌药物根据培养及药敏结果后调整治疗方案粒缺感染及其处理病原菌变迁GPCCNS、草链和肠球菌增多金葡菌的主导地位已被上述病原菌取代出现了PRSP、MRS及VRE、VISAGNBE.coli、铜绿假单胞菌有所减少克雷伯菌属、肠杆菌属及其他假单胞菌属增多出现了产ESBLs的E.coli和克雷伯菌属，多重耐药铜绿假单胞菌，以及对FQs耐药的E.coli

国内血液系统肿瘤合并感染的病原菌血液肿瘤合并感染的病原菌分布n=536中华血液学杂志2004,25:328粒缺感染初始治疗方案中性粒细胞减少患者发热的处理发热（体温≥38.3℃）+中性粒细胞减少（<500中性粒细胞/mm3）低危险性高危险性静脉口服需要万古霉素不需要万古霉素环丙沙星+阿莫西林/克拉维酸（仅用于成人）单药治疗头孢吡肟头孢他啶或碳青霉烯类两药联合氨基糖苷类+抗假单胞菌青霉素头孢吡肟头孢他啶或碳青霉烯类万古霉素+万古霉素+头孢吡肟头孢他啶或碳青霉烯类±氨基糖苷类3-5天后再评价IDSAGuideline.WTHughesetal.ClinInfectDis34:730,2002是继续使用好转经验性治疗3-5天否培养+检测+病原学依据有

再分析更广谱的联合或针对之前方案未涉及的可疑病原菌针对性治疗无停用抗生素指征1.中性粒细胞高于0.5×109/L-优点：减少感染复发-缺点：增加治疗费用、诱导耐药菌产生

2.退热5天以上、一般情况良好、未发现明确感染灶〔中性粒细胞仍低于0.5×109/L〕-停药后密切观察，如有感染复发征象重新治疗持续发热／退热后再次发热的治疗-调整抗生素后再治疗48～72小时发热仍持续未退-退热后尚未停用抗生素又再次发热者

以上情况高度疑心真菌感染，应即进行相关检查并经验性抗真菌治疗初始治疗是否联合糖肽类抗生素？-临床高度疑心G＋菌感染导管源性感染病情危重者严重粘膜炎有MRSA定植者MRSA感染率较高的单位以上情况初始治疗即联合万古霉素，其他患者初始治疗3-5天无效后或培养结果阳性时再加用糖肽类抗生素耐药菌感染的抗菌药治疗耐药菌感染的抗菌药治疗细菌选用药物备注MRSA万古霉素可选药物：替考拉宁、达托霉素、利奈唑胺、SMZ-TMP（依据药敏）、多西环素及米诺环素（部分菌株）、替加环素或Q/D。夫西地酸、磷霉素、利福平可能有效，但必须联合用药以防耐药性发生VRSAQ/D、利奈唑胺、达托霉素体外有效多数菌株对SMZ-TMP、米诺环素、多西环素、利福平和AG类敏感。临床已发现4株VRSA，对SMZ-TMP、氯霉素、利奈唑胺、米诺环素、Q/D仍然敏感MRSE万古霉素（＋利福平和庆大霉素）用于PVEVRSE利奈唑烷、达托霉素、Q/D体外有效万古霉素较替考拉宁更为有效。新FQ（左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星）体外有效，但可能产生耐药耐药菌感染的抗菌药治疗细菌选用药物备注粪肠球菌耐万古霉素及低耐庆大霉素(MIC>500μg/ml)

青霉素或氨苄西林(全身感染)利奈唑烷对60％～70％的病例有效。达托霉素，替加环素体外有效屎肠球菌耐万古霉素和高耐庆大霉素(MIC>500mg/L)

青霉素或氨苄西林（全身感染）;磷霉素对青霉素或氨苄西林MIC＞8≤64μg/ml的菌株，氨苄西林(300mg/kg/d）可能有效。达托霉素，替加环素体外有效耐青霉素、氨苄西林、万古霉素及高度耐链霉素和庆大霉素

利奈唑胺600mgq12h、Q/D7.5mg/kgIVq8h对绝大部分屎肠球菌具抑菌作用,宜与FQ、氯霉素、RFP或多西环素等联合应用。部分BSI病例单用氯霉素有效。磷霉素？VanB菌株，如非高耐AG，替考拉宁＋庆大霉素或链霉素可能有效。临床试验Q/D有效率70％，利奈唑胺相仿。达托霉素体外有效耐药菌感染的抗菌药治疗细菌选用药物备注鲍曼不动杆菌耐碳青霉烯类、APPen或AP头孢、AG、FQ含舒巴坦复合剂（舒巴坦单用对部分鲍曼不动杆菌有效）FQ+AG、泰能+AG或RFP、或APPen或APCef+AG对部分FDR具有活性。多粘菌素有效。体外活性：多粘菌素+泰能+RFP,替加环素肺炎克雷伯菌产ESBL,耐3rd头孢或氨曲南

碳青霉烯类酶抑制剂合剂头霉素类注意部分产ESBLs菌株体外可对2、3头孢菌素敏感，但对头孢他啶耐药；此类菌株所致感染用2、3头孢菌素治疗无效。如对FQ敏感，可能有效。注意KPC菌株。少数菌株仅对多粘菌素敏感铜绿假单胞菌耐碳青霉烯类环丙沙星及AG（根据药敏）许多菌株依然对氨曲南和头孢他啶或APPen敏感。PIP/TAZ或头孢他啶+AG可能有效。粘菌素可能有用如何优化抗菌治疗

体外抗菌活性并不等同于体内抗菌作用Mydoctorsentmeheretoreturnthemedicinethatdidnotworkasit’sdemointhelab!在实际使用抗生素的时候，需要同时考虑PK和PD两个因素什么是

PK和

PD?药代动力学Pharmacokinetics(PK)是指机体对药物的作用.包括吸收、分布、代谢和排泄药效学Pharmacodynamics(PD)描述药物对机体的生化和生理作用及其作用机制.即药物对机体的作用〔或抗生素对细菌〕PK与

PD间的关系FromCraigWA.Pharmacokinetic/pharmacodynamicparameters:Rationaleforantibacterialdosingofmiceandmen.ClinInfectDis.1998;26:1–12.)抗生素剂量血浆有效浓度和持续时间吸收分佈排泄Pharmacokinetics药代动力学Phamacodynamics药效学组织和体液中有效浓度和持续时间感染部位有效浓度和持续时间药理、毒理学作用抗菌效果及抗菌时间PK/PD与抗生素效果Craig,4thISAAR,Seoul2003病理生理学或医源性条件影响药物的分布和代谢PeaD,VialeP.ClinicalInfectiousDisease2006;42:1764-71胸水大量输液腹水纵隔炎水肿术后引流低蛋白血症药物滥用增加血流动力学的药物烧伤孟宪民综合征

白血病低蛋白血症肾功能障碍透析增加增加减少抗生素稀析或流失考虑增加剂量抗生素肾排泄加快考虑增加剂量抗生素肾排泄减少考虑减少剂量危重病人细胞外液改变肾脏清除率选择适宜抗生素的要点微生物学资料(体外药敏)单药vs.联合治疗剂量和给药频率组织穿透能力给药时间毒性对细菌耐药的影响抗生素的