第2章药物效应动力学

第2章药物效应动力学一、药物作用的基本规律：药物作用、药物作用的方式、药物作用的两重性。二、药物剂量—效应关系：量反应型量-效关系。三、药物作用机制：非特异性药物作用机制、特异性药物作用机制、药物-受体作用机制。第1节药物作用的基本规律一、药物作用药物作用与药理效应：作用是药物与机体大分子间的初始动作，而效应是作用引起的机体改变。如ＮＡ＋ａ-Ｒ→血管收缩→ＢＰ↑。2.药物基本作用（1）兴奋作用：兴奋是指原有功能（生理、生化）增强，凡能使原有功能增强的药称为兴奋药；（2）抑制作用：抑制是指原有功能下降，凡能使原有功能下降的药称为抑制药。二、药物作用的方式1、直接作用和间接作用：直接作用指药物对接触器官或细胞直接产生的作用；间接作用是在直接作用的基础上产生的，因机体反射或生理性调节间接产生的作用。如NA缩血管、升血压的作用是直接作用，血压升高引起的心率减慢则是间接作用。2、局部作用和吸收作用：指作用产生的范围不同，区别在于是否入血。3、药物作用的选择性药物作用的选择性:由于机体组织器官对药物的敏感性不同，或药物的亲和力不同，在一定剂量内，药物仅某些组织器官或系统发生作用，而对其它组织作用很小或毫无作用，此称药物作用的选择性。选择性高的药物应用时针对性强，不良反应少，反之则差。选择性的意义与临床用药关系密切。形成可能与下列因素有关（1）药物分布差异；（2）药物与组织亲和力不同；（３）细胞结构的差异；（4）细胞代谢差异。三、药物作用的两重性１、治疗作用：凡符合用药目的或能达到防治效果的作用。（１）对因治疗：（２）对症治疗；（3）支持疗法。２、不良反应：凡不符合用药目的，甚至给病人带来痛苦的作用。（1）与药理作用相关类：副作用、毒性反应、后遗效应、继发反应、致突变、致畸与致癌作用。（2）与机体反应相关类：变态反应、特异质反应。（3）与连续用药相关类：耐受性和耐药性、药物依赖性、停药反应。副作用与毒性反应副作用：药物在治疗剂量时出现的与治疗目的无关的作用称~。毒性反应：药物在用量过大、用药时间过长或机体对药物敏感性过高时产生的危害性反应。用药后立即发生者称为急性毒性，长期用药后体内蓄积而缓慢发生者称为慢性毒性。后遗效应与继发反应后遗效应：停药后血药浓度降至阈浓度以下时残存的药理效应称为~。例如，服催眠药……继发反应：由药物的治疗作用所引起的不良后果称~（或治疗矛盾）。例如，长期应用广谱抗生素导致二重感染……变态反应与特异质反应变态反应：药物作为抗原或半抗原引起的病理性反应称~（过敏反应）。特异质反应：患者对某些药物所产生的遗传性异常反应称~。例如，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏者易产生……耐受性和耐药性耐受性机体对药物的反应性降低称~。耐药性病原体或肿瘤C对化疗药物的反应性降低称~。药物依赖性身体依赖性（生理依赖性）：是长期使用依赖性药物时机体产生的一种适应状态，必需有足量药物维持才能使机体处于正常功能状态。突然停药会导致生理功能紊乱，出现一系列严重的、与原有药物作用相反的表现即戒断症状。精神依赖性（心理依赖性）：是药物对NS所产生的特殊精神效应，用药者有追求用药的强烈欲望，并产生难以克制的“觅药行为”，但断药后无明显的戒断症状。依赖性药物分三类：麻醉药品、精神药品、其它类。停药反应（反跳现象）：长期应用某些药物，突然停药使原有疾病症状迅速重现或加剧的现象称~。第2节药物的量效关系量反应型量-效关系药物的效应指标在原来基础上可用数量增减来表示者，称~。如心率、血糖等。1、效能指药物所能产生的最大效应，反应药物内在活性的大小。2、效价指药物引起同等效应所需要的剂量，所剂量越小，效价越大。质反应型量-效关系药物效应指标以全或无、阴性或阳性表示者，称~。如生或死，惊厥发生或不发生。治疗指数TI=半数有效量ED50/半数致死量LD502、安全范围即ED95-LD5之间的距离。药物的作用机制一、药物作用机制分类（一）非特异性药物作用机制：非特异性药物的作用与化学结构无关，而与药物的理化性质有关。1、渗透压作用如甘露醇的脱水作用。2、影响ＰＨ值如抗酸药中和胃酸。3、氧化还原H2O24、沉淀蛋白醇、酚、酸、醛。5、表面活性剂氯已定等。6、脂溶作用如全麻药的麻醉作用。7、络合作用如二巯基丙醇与汞、砷等络合。（二）特异性药物作用机制：1、参与或干扰代谢过程：如氟尿嘧啶因与尿嘧啶结构相似，可掺入恶性肿瘤细胞干扰其蛋白质合成。2、影响物质转运：如利尿药通过抑制肾小管的离子交换而发挥排钠利尿作用。3、影响酶的活性：如苯巴比妥诱导肝药酶。4、影响细胞膜离子通道：如硝苯地平阻断血管平滑肌的钙通道治疗高血压。5、影响核酸代谢6、影响免疫功能二、药物作用的受体理论1、受体概念概念：是存在于细胞膜和细胞内，能识别、结合特异性配体并产生特定生物效应的大分子物质。2、受体的特性（1）特异性：受体对其配体有高度特异性识别能力；（2）敏感性：受体只需与很低浓度的配体结合就能产生显著的效应；（3）饱和性：受体的数目是一定的；（4）可逆性：配体-受体的复合物可以解离，配体与受体的结合可被其他的特异性配体置换；（5）多样性：同一类型受体可广泛分布在不同的细胞而产生不同的效应。3、激动剂与拮抗剂激动剂：对R有亲和力并能激活R（即有内在活性）的外源性配体称为~（激动药）。拮抗剂：对R有亲和力并能阻断R激活（即无内在活性）的外源性配体称为~（拮抗药）。部分激动剂：对R有亲和力并具有一定的内在活性。4、药物-受体作用学说占领学说：假定药物与R的关系像“锁-钥”。其遵循质量定律，一般可用下列公式表达：K1（结合常数）Ｄ＋ＲＤＲ（复合物）……Ｅ（效应）K2（解离常数）变构学说：假定药物与R是通过离子键、氢键结合并使之产生塑性变构。因此认为，R有活化与失活两态.激动药与活化态R结合，引起效应，并促进失活态R向活化态转化；拮抗药则反之。浮动组装学说：假定R由几个悬浮于生物膜上的同质或异质亚基组合而成，当药物分子与生物膜接近时，可与组装好的R结合，也可通过诱导，吸引而促进R组装。因此认为，R的空间结构是多态的，R数目是可变的。5、受体类型（1）含离子通道的R：R组成贯通细胞膜的离子通道。其特点是R直接操纵离子通道开关，调控细胞内外离子流动，如N-R、GABA-R。（2）G-蛋白耦联的R：R在结构上分为C外、跨膜、C内三部分。其特点是C内部分结合着鸟苷酸调节蛋白（G-蛋白），G蛋白有信号转导功能。R+激动剂可把信息传递至效应器。如5-羟色胺-R、M-R、阿片类-R、嘌呤类、PG类、Adr等R，及一些多肽激素-R。（3）具有酪氨酸激酶活性的R：这类R镶嵌于C膜上，其特点是R内段具有酪氨酸激酶活性，能催化各种底物蛋白磷酸化，从而将C外信息传递到C内。如胰岛素R、上皮生长因子、Bpc生长因子及某些淋巴因子的R。（4）细胞内R：大多数甾体激素R位于C浆内，与相应甾体结合后分出一个磷酸化蛋白，暴露与DNA结合段，进入C核能识别特异DNA碱基区段