抗肿瘤药物疗效评估标准的变迁课件

新时代下肿瘤药物疗效评估标准的变迁

1方勇浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤内科多年来全球科研工作者致力于寻找更为有效的药物或方案以提高肿瘤疗效客观评价肿瘤治疗的疗效显得尤为重要在抗肿瘤新药的临床试验中更是如此实体瘤疗效评估标准的开展需要治疗后的评价标准19801981-WHOcriteria1990200020211994-RECICL2000-EASLcriteria2004-RECICLrevised2021-AASLD/JNCIcriteria2021-modifiedRECIST2021-RECIST(revised)2000-RECIST2007-Choicritera(GIST)2021-RECIST1.1实体瘤疗效评估标准的演变实体瘤指南肝癌指南2000年美国NCI等正式发表RECIST标准：采用单径测量代替双径测量保存WHO标准中的CR、PR、SD、PD概念相比WHO标准，更精确、简便、重复性好，同时增加了治疗时机，进行全面评估，并引进了影像学新概念RECIST标准

以肿瘤大小的变化作为判断疗效的标准特点疗效不足测量肿瘤最大长径CR:所有目标病灶消失PR:基线病灶长径总和缩

小≥30%SD:缩小未达PR或增加未

到PDPD:病灶长径总和增加

≥20%或出现新病灶1.当肿瘤形态不规则或瘤体在治疗后发生不均匀性退缩时,是否还适用未知2.PET-CT评价淋巴瘤等肿瘤疗效评价时RECIST未涉及3.以稳定肿瘤细胞为主要目的的分子靶向药物，RECIST并不完全适用外科治疗放疗免疫治疗化疗目前的肿瘤治疗方案抗血管生成药物治疗TKI靶向治疗介入栓塞治疗射频消融治疗然而，新的治疗带来新的评价需求抗血管生成药物治疗、TKI等小分子靶向药物的临床应用提出了新的评价需求经血管介入栓塞治疗、放射治疗、消融治疗等局部治疗疗效评估的困惑需要新的评价标准：更准确、全面、客观主要内容抗血管生成药物与抗细胞增殖药物不同的作用机制和疗效评估免疫治疗及疗效评估分子靶向药物治疗及疗效评估介入栓塞治疗及射频消融治疗疗效评估持续血管生成是肿瘤发生的前提，浸润及转移的关键HanahanD,etal.Cell,

2021;144(5):646-7;Folkman.In:DeVita,Hellman,Rosenberg,eds.Cancer:Principles&PracticeofOncology

持续的VEGF高表达导致新生血管生成，贯穿肿瘤生长始终VEGFVEGF

bFGF

TGFb-1VEGF

bFGF

TGFb-1

PIGFVEGF

bFGF

TGFb-1

PIGF

PD-ECGFVEGF

bFGF

TGFb-1

PIGF

PD-ECGF

Pleiotrophin抗血管生成治疗作用于肿瘤微环境，与抗细胞增殖药物有不同的机制受体酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)(瑞格非尼,舒尼替尼,索拉非尼,帕唑帕尼，凡德他尼,阿帕替尼法米替尼)抗VEGFRMAbs

(雷莫芦单抗)信号传导RRKKVEGF抗VEGFMAbs(贝伐珠单抗)可溶性受体(VEGFTrap,阿柏西普)

VEGFRVEGFModifiedfromTabernero,Jetal.AnnOncol2005；JainRK.JClinOncol2021;31:2205-2218;CiardielloF.andTortoraG.NEJM2021;358:1160-74EGFRRASRAFMEKMAPKAktPI3K细胞增殖细胞存活增长因子疗效表现：作用于肿瘤微环境vs直接作用于肿瘤细胞抗细胞增殖肿瘤直径缩小抗血管生成除了直径变化，还有密度减低FaivreS,etal.NatureReviewDrugDiscovery2007;6:734-745.现有RECIST评价标准：仅评价肿瘤直径，缺乏肿瘤密度的评价疗效RECIST评价指标肿瘤最大径用常规方法测量

20mm；螺旋CT测量10mmCR所有靶病变完全消失PR靶病变最大径之和缩小

30%SD变化处于部分缓解和进展之间PD靶病变最大径之和增大

20%或出现新病灶RECIST1.0标准RECIST1.1标准测量病灶的数目每个器官最多5个，总数不超过10个每个器官最多2个靶病灶，总数不超过5个淋巴结未指定靶病灶短径>15mm，良性病灶<10mm病灶缓解定义CR淋巴未指定

PD长径的总和增大〉20%；出现新病灶CR淋巴结短径必须<10mm

PD长径的总和增大〉20%；出现新病灶；绝对值增加〉5mm非靶病灶缓解定义明显的进展=PD明显的进展代表总体疾病状态，并不指单一病灶影像学评估：RECIST

ResponseEvaluationCriteriaInSolidTumors肿瘤退缩表现：数目减少、大小变小JCO对AVF2107的亚组分析显示：即便是SD或PD患者，贝伐珠单抗仍可获得生存获益GrotheyA,etal.JClinOncol,2021;26(2):183-189.客观缓解〔OR〕无法预测患者对于贝伐珠单抗显著的生存获益无应答者(nonresponders)：SD或PD或无法评估的患者HR=0.63P=0.0001HR=0.76P=0.0188瑞格非尼治疗CRC出现空洞患者的预后45301509.1200.038.7P<0.01安慰剂(n=33)瑞戈非尼(n=75)伴有空洞性肺转移的患者(%)第8周基线基线时与第8周肺转移灶发生空洞的情况(根据治疗组：瑞戈非尼vs安慰剂)瑞戈非尼治疗组可评估患者(n=73)第8周的影像学疗效(根据空洞的发生/增加)806040020P=0.01529.660.9第8周伴有PD的患者(%)治疗后有空洞的患者治疗后无空洞的患者基线时(A)与第8周(B)CT结果比较:接受瑞戈非尼治疗的2例患者在第8周出现空洞性肺转移(红色箭头代表伴有空洞发生/增加)2021ESMOCT形态学：结直肠癌肝转移的评价标准探索贝伐珠单抗联合化疗特异的影像学评估标准：ChunYS,etal.JAMA2021;302(21):2338-2344.形态学分级转移灶整体密度边界边缘强化3密度不均厚，边界不清可有2混合密度可变如果初始存在，部分消失1均质，低密度薄，边界清晰如果初始存在，完全消失CT形态学分级疗效变化最佳缓解组3或组2

组1部分缓解组3

组2无缓解组别无变化或增加CT形态学疗效评价验证队列〔不可切除组〕n=82，来自M.D.Anderson癌症中心无法切除的结直肠癌肝转移(CLM)均接受化疗+Bev治疗中位随访时间25个月(range6-57个月)分别使用CT形态学标准和RECIST评估缓解，并分析其同病理缓解和患者生存的相关性贝伐珠单抗mCRC治疗不同疗效评价标准患者实例ChunYS,etal.JAMA2021;302(21):2338-2344.很多肿瘤治疗后退缩呈现囊性病变而影像学病灶的消失却相对较少

RECIST评价SD，CT形态学为局部有效的患者实例RECIST评价SD，CT形态学为显著有效的患者实例CT形态学分级和RECIST标准与均与剩余肿瘤细胞比例相关性比较抗血管治疗mCRC评价标准的探索ChunYS,etal.JAMA2021;302(21):2338-2344.对病理完全缓解或大局部缓解，CT形态学显著有效和RECIST局部缓解〔PR〕的预测敏感性相似：22/29vs23/29，p=0.75对病理少量缓解，CT形态学局部有效或无效比RECIST疾病稳定或进展〔SDorPD〕有更好的预测特异性：17/21vs10/21，p=0.02CT形态学分级同OS显著相关，而RECIST标准与OS无显著相关性抗血管治疗mCRC评价标准的探索ChunYS,etal.JAMA2021;302(21):2338-2344.有不可切肿瘤灶患者其他评估方法仍需进一步探索CTP(CT灌注成像)对抗肿瘤血管靶向药物(如贝伐珠单抗)尤为重要关注血流速度及血流量变化基线显示肝转移和靶病灶(紫色环)使用干扰素18周后转移灶血流速度无明显变化加用贝伐珠单抗2天后，血流较基线显著减少，并维持到18周血容量也明显减少NgCS,etal.AJRAmJRoentgenol.2021Mar;196(3):569-76；MehtaS,etal.JNatlCancerInstMonogr.2021;2021(43):71-4.DCE-MRI(动态增强磁共振)多项研究发现DCE-MRI参数的改变与索拉非尼、贝伐珠单抗、曲妥珠单抗等的疗效显著相关2.贝伐后病灶中心出现大块坏死3.贝伐后肿瘤血流灌注几乎没有任何变化贝伐珠单抗治疗前后的血管疗效主要内容抗血管生成药物与抗细胞增殖药物不同的作用机制和疗效评估免疫治疗及疗效评估分子靶向药物治疗及疗效评估介入栓塞治疗及射频消融治疗疗效评估irRC产生的背景：免疫治疗抗肿瘤效果的出现比细胞毒药物需要更长的时间；免疫治疗的疗效可能出现于传统意义的PD之后；已发生PD的患者在治疗过程中轻易终止免疫治疗并不恰当；治疗中允许临床意义不明显的PD〔比方其余病灶有疗效的同时出现小的新发病灶〕；长期SD的患者可以预示获得客观缓解Ipilimumab

临床效应

免疫细胞的激活起始较早可测定的临床效应出现于不同的时间节点SDPRCRPDBaseline*肿瘤体积可能包括免疫细胞的渗入及肿瘤细胞↑25%↓50%↓100%SDPRCRIpi暴露于IpilimumabT细胞活化T细胞反响超过12周者未被标明肿瘤总体积*IpiIpiIpiIpiIpiIpiAdaptedfromHodiFS,etal.JClinOncol.2021;26(19S):3008Ipilimumab治疗晚期恶黑的4种反响形式ClinCancerRes2021;15(23)December1,2021Nivolumab免疫相关疗效评价标准的更新WolchokJD,etal.ClinCancerRes2021;15(23):7412–20.在Ipilimumab的CA184-008和CA184-022临床试验中，发现9.7%(22/227)被WHO标准评估为PD的患者，根据irRC标准可评估为ir-PR或ir-SD在mRCC中，Nivolumab治疗后经RECIST定义为PD的患者，仍可从Nivolumab继续治疗中获益，肿瘤负荷减小评价WHOImmune-relatedResponseCriteria(irRC)新可测量病灶(≥5×5mm)PD算入肿瘤负荷新不可测量病灶(<5×5mm)PD非PD，但不能纳入irCRCR连续两次观察（间隔≥4周）所有病灶消失连续两次观察（间隔≥4周）所有病灶消失PR连续两次观察（间隔≥4周）所有病灶直径减少50%连续两次观察（间隔≥4周）肿瘤负荷减少50%SD病灶直径较基线下降不足50%，或增大不足25%肿瘤负荷较基线下降不足50%，或增大不足25%PD病灶直径较基线增加至少25%，和(或)出现新发病灶连续两次观察（间隔≥4周）肿瘤负荷较基线增加至少25%Immune-relatedresponsecriteriaidentifysurvivorsamong227patientsenrolledinphaseIIstudiesofipilimumab10mg/kgmonotherapythat

wouldhavehadprogressivediseaseaccordingtomodifiedWorldHealthOrganisationcriteria.ClinCancerRes2021;15(23)December1,2021假性进展：JournalofClinicalOncology2021;18(33〕June20,2021假性进展：怎么判断是否假性进展：在患者使用PD-1类抗体出现肿瘤增大的时候〔2-3个月之后影像检查〕，考虑利用其他指标判断假性进展，比方患者的疼痛感、食欲、疲劳感、体重和患者自身的感觉等。假性进展发生的概率并不高，一般认为小于10%。主要内容抗血管生成药物与抗细胞增殖药物不同的作用机制和疗效评估免疫治疗及疗效评估分子靶向药物治疗及疗效评估介入栓塞治疗及射频消融治疗疗效评估靶向治疗与传统治疗的区别传统治疗靶向治疗作用机制针对快速增殖的细胞发挥细胞毒作用靶向作用于引起肿瘤发生的关键分子疗效相关因素传统化疗在一定范围内的药效与剂量成正比关系靶向治疗是与靶分子表达、生物学特征有关疗效评价标准RECIST标准总生存、疾病控制率等疗效特点客观有效率较高（CR+PR）疾病控制率较高（CR+PR+SD）不良反应骨髓抑制明显，毒副反应大，患者耐受差相对轻微，患者耐受良好mRECIST标准在肝癌中的应用LencioniR,LlovetJM.SeminarsinLiverDisease2021;30(1):52-60.评价RECISTmRECIST(AASLD-JNCI指南)CR所有靶病灶消失所有靶病灶的任何肿瘤内动脉增强消失PR以基线靶病灶直径总和为参考，靶病灶直径总和至少减少30%以基线靶病灶直径总和为参考，靶病灶变量(动脉期增强)直径总和至少减少30%SD任何既不符合PR也不符合PD的情况任何既不符合PR也不符合PD的情况PD治疗开始时以基线靶病灶直径总和为参考，靶病灶直径至少增加20%治疗开始时以基线靶病灶直径总和为参考，靶病灶变量(动脉期增强)直径总和至少增加30%AASLD=美国肝病研究协会；JNCI=国立癌症研究所杂志传统RECIST标准肝癌mRECIST标准患者不同评价标准疗效评价实例传统疗效标准的局限性

不能反映靶向药物导致的肿瘤坏死基线2月随访4月随访体积(cm3)295341285坏死2.1%53.1%51.0%Abou-AlfaGK,etal.JClinOncol.2006;24:4293-300.索拉非尼治疗索拉非尼治疗后2个月索拉非尼治疗后4个月索拉非尼治疗晚期肝细胞癌48.2%21.4%30.4%采用mRECIST标准评价靶向药物疗效：更能准确评估ORR比较RECIST、mRECIST在索拉非尼治疗晚期HCC疗效评估中的作用2021GastrointestinalCancersSymposium.*客观有效率〔ORR〕=CR+PR靶向药物治疗：

mRECIST疗效评估与患者生存预后以mREICST标准评估为ORR的患者预后明显好于SD/PD病人中位OS为：18.2个月vs7.7个月，N=53以REICST标准评估为SD的42名患者

以mRECIST标准评估为ORR11名，SD29名，PD2名中位OS分别为17.1个月，9.7个月以及3.7个月JulienEdeline,etal.Cancer2021;118:147-56.OS〔mREICST标准〕OS〔mREICST标准〕方法优势缺陷应用微血管密度测定直观、定量、检查技术成熟受取材的影响；有创，无法长期随访目前临床反映血管生成的“金标准”CT双能量增强伪彩编码形象，更加准确反映病变内部对比例分布状态；虚拟平扫技术减少放射线照射量评价参数少，只能通过CT值简洁反映肿瘤血管生成主要用于中枢神经系统和肺栓塞诊断，未广泛应用于肿瘤血管生成CT灌注和MR灌注技术成熟，通过各种参数反映肿瘤微循环血流动力学改变结果与建模方式密切向光，不同厂商和机器结果不能通用，只能自身比较；运动影响较大，成像过程中需要进行制动或呼吸门控临床和动物实验广泛证实灌注参数和微血管密度的相关性，临床应用比较广泛超声检查价格低廉，原理简单，对机体无任何损害不能反映病变全貌，空腔器官应用受限实体肿瘤(前列腺癌、肝癌和乳腺癌)中广泛证实和应用PET成像通过代谢状态间接反映血管分布和生成价格昂贵，放射性物质污染也被证实同微血管密度相关，临床常规应用ChenB,etal.JMedPostgra2021;24(2):196-202.临床其他瘤种现有RECIST以外的评价标准伊马替尼治疗药物GIST肿瘤类型CHOI评估标准肾细胞癌MASS舒尼替尼索拉非尼肝癌mRECISTPD1/PDL1肾癌、黑色素瘤等irRCCHOI标准：来源及疗效评价方法2004年，Choi发现在GIST中以FDG-PET为标准，与肿瘤直径相比，肿瘤密度能更有效地评估伊马替尼的疗效ChoiH,CharnsangavejC,etal.AmJRoentgenol2004;183:1619-1628.伊马替尼治疗前：HU=87（CT值），FDG-PET高代谢伊马替尼治疗后：HU=29，FDG-PET无代谢疗效CHOI评价指标CT评价Hu值(肿瘤密度)的变化CR所有可测量病灶和不可测量病灶全部消失，无新病灶PR肿瘤最长径之和缩小10%，或肿瘤密度下降(Hu)15%，无新病灶SD非CR/PR/PD，肿瘤相关症状无加重PD肿瘤最长径之和增加10%，或肿瘤密度(Hu)改变不符合PR标准；出现新病灶；瘤内新生结节或原瘤内新生结节体积增加伊马替尼评价标准：OS–CHOI

vs.RECIST伊马替尼治疗GIST后，CHOI标准评价与OS有良好相关性，而RECIST标准则未体现这种相关性CHOI标准RECIST标准BenjaminRS,etal.JClinOncol2007;25(13):1760-1764；C.D.Blanke,etc.JCOFebruary1,2021vol.26no.4620-625到达SD〔疾病稳定〕与到达PR〔局部缓解〕的患者生存期根本相同，获得SD与PR治疗反响的患者的临床获益是相似MASS标准：晚期肾癌中的抗血管生成疗效评价MASS=Morphology,Attenuation,Size,Structure疗效MASS标准良好缓解未出现新病灶；并包括下列任一一项：1.肿瘤大小缩小≥20%2.一个或多个实质性肿瘤病灶发生中心坏死或密度降低

40%中等缓解不符合高度缓解或缓解不佳的标准缓解不良符合以下任一标准：1.肿瘤大小增大

20%，且不伴有肿瘤中心坏死或密度降低2.新发转移灶，肿瘤中心变实a，或治疗前密度较低无增强的病灶出现密度升高中心变实是指治疗前肿瘤中心坏死，治疗后肿瘤中心完全或接近完全密度升高(增强CT)SmithAD,etal.AJR2021;194:1470-1478.PFS：RECIST标准下，PR与SD患者无差异主要内容抗血管生成药物与抗细胞增殖药物不同的作用机制和疗效评估免疫治疗及疗效评估分子靶向药物治疗及疗效评估介入栓塞治疗及射频消融治疗疗效评估肿瘤的大小、数目的变化肿瘤内栓塞剂的存积情况肿瘤内坏死情况，是否有存活是否出现新病变：远处转移、新病灶、胸腹水等介入治疗后的疗效评估内容是否有存活？治疗？肝脏左右叶多处碘油致密沉积灶，形态、大小、数目同前大致相仿。介入治疗后的疗效评估内容肝左叶II段肿瘤原发灶，后部可见致密碘油沉积，呈分叶状结节，约1.8*2*2cm，较前有所缩小，好转；其前部短径约1.2cm碘油缺乏区，亦较前缩小。有存活吗？需要治疗吗？介入治疗后的疗效评估内容EASL标准以“存活肿瘤〞作为评估标准EASL临床指南推荐肝癌局部治疗后肿瘤缓解评价应当考虑到瘤体的灭活EASL标准在有关肝癌介入治疗的研究中被采纳用于疗效评价特点疗效不足把存活肿瘤减少加以考虑，存活肿瘤为CT或MRI扫描时，动脉期显示对比剂摄取的病灶CR:所有肝脏病灶动脉期增强显

影均消失PR:目标病灶（动脉期增强显影）

的直径总和缩小≥50%SD:缩小未达PR或增加未到PDPD:目标病灶（动脉期增强显影）

的直径总和增加≥25%或出

现新病灶需测量肿瘤强化区面积而显

繁琐不便动脉期成像增强的病灶，

可选择作为mRECIST标准的目标病灶mRECIST标准的目标病灶应符合以下条件在RECIST标准下可测量分级可重复测量比照增强CT或MRI应可显示该病灶内血管增强LencioniR,etal.SeminLiverDis.2021;30(1):52-60.mRECIST标准目标病灶的选择Fig.6Inthis40-year-oldmanwithhepatocellularcarcinoma,aCTimageoftheliverinthelatearterialphaseshowsahypervasculartumourinthehepaticdome(arrowsina)thatiswelldelineatedfromthesurroundingparenchyma,whereasthesamelesionisbarelydiscerniblefromtheliverparenchymaintheportal-venousphase(arrowsinb)duetoearlywashoutofcontrastmedia动脉期增强显影可明确区分存活肿瘤和坏死肿瘤，因此可正确评价治疗前后的肿瘤变化。CT：动脉后期CT：门-静脉期vanPersijnvanMeertenEL,etal.EurRadiol.2021;20(6):1456-67.mRECIST标准