弥漫大B细胞淋巴瘤课件

弥漫大B细胞淋巴瘤1概述弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse

large

Bcell

lymphoma,DLBCL）成人淋巴瘤中最常见的一种类型欧美国家约占非霍奇金淋巴瘤（NHL）30%亚洲国家占NHL大于40%临床特点可发生于任何年龄，老年人多见，中位发病年龄60-64岁男性稍多于女性典型临床表现：迅速增大的无痛性肿块B症状：1/3骨髓累及：16%肿瘤主要发生在淋巴结内，约1/3淋巴结外首发病灶结外病灶常见于：胃肠道、骨和中枢神经系统形态学特点具有形态学异质性的肿瘤WHO分类中DLBCL可包括中心母细胞型免疫母细胞型富于T细胞/组织细胞型间变细胞型浆母细胞型表达ALK全长型亚型对临床治疗和预后没有明确的意义，WHO分类中将其归为一类免疫组织化学典型的免疫组化表达：–CD20+、CD45+、CD79a+、Ki67+、CD3-分子遗传学检测抗原受体基因重排：–bcl-2、bcl-1、c-myc国际预后指数

IPI年龄调整国际预后指数

aaIPI所有患者：年龄>60LDH>正常值PS

2~4Ⅲ或Ⅳ期结外累及>1个部位IPI评分： 低危

0-1低中危

2高中危

3高危

4-5≤60患者：Ⅲ或Ⅳ期LDH>正常值

PS

2~4aaIPI评分:低危低中危高中危高危0123aaIPI－Age-AdjustedIPI－International

Prognostic

IndexInternational

Prognostic

Index侵袭性NHL国际预后指数（IPI）2次随机后的2年FFS体力状况

>1

22%

17%FFS

was

prolonged

with

MR

after

CHOP

(P

=

.Coiffier

etal.N

Eng

J

Med

2002;346:235Neurologic

toxicityRituximab-CHOP

versus

CHOP

alone

or

with

maintenance

rituximab

in

older

patients

with

diffuse

large

B-celllymphoma结外病灶常见于：胃肠道、骨和中枢神经系统R-CHOP

53%6

x

CHOEP-21高度组：44%和26%aaIPI评分:

低危

0Copyright

©2004

American

Society

of

Hematology.N

Engl

J

Med.Pfreundschuh

M,

et

al.Coffier

et

al.+

36

Gy

(Bulk,

E)+

36

Gy

(Bulk,

E)N

Engl

J

Med,

1998,

339(1):21-26.侵袭性NHL国际预后指数（IPI）各组化疗CR率和5年生存率分别为–低度组：87%和73%–低到中度组：67%和51%–中到高度组：55%和43%–高度组：44%和26%NCCN指南-2006局限期（I-II期）治疗原则I-II期：化疗+放疗VS

单化疗SWOG

873675%DLCLI+IE（大肿块）II+IIE（非大肿块）随机分组8CHOP

(201pts)3CHOP+RT(200pts)Miller

TP,

et

al.

N

Engl

J

Med,

1998,

339(1):21-26.5年无进展生存率CHOP:

64%CHOP+RT:

77%Miller

TP,

et

al.

N

Engl

J

Med,

1998,

339(1):21-26.5年生存率

CHOP:72%CHOP+RT:

82%Miller

TP,

et

al.

N

Engl

J

Med,

1998,

339(1):21-26.Miller

TP,

et

al.

N

Engl

J

Med,

1998,

339(1):21-26.I-II期：化疗+放疗VS

单化疗ECOG1484I（大肿块）IEII,IIE352ptsArm1179ptsArm2173ptsHorning

S,

JCO

Vol

22(15)

,2004:

3032-3038(A)

Disease-free

survival,

(B)

failure-free

survival,

and(C)

time

to

progression

for

complete

remission

patients.Horning

S,

JCO

Vol

22(15)

,2004:

3032-3038总生存率无差别NCCN指南-2006局限期（I-II期）治疗原则NCCN指南-2006广泛期（III-IV期）治疗原则CHOP对比各种方案治疗侵袭性淋巴瘤总生存率比较Fisher

et

al.N

Engl

J

Med.1993;328:1002.患者 死亡

3年生存预测CHOP

226

88m-BACOD

223ProMACE-CytaBOM

233MACOP-B

21893979354%52％50%50%1008060402000123年456CHOPm-BACODProMACE-CytaBOMMACOP-B生存率(%)3/4度不良反应

R+CHOP(%)

CHOP(%)富于T细胞/组织细胞型Blood

2004;104:634-6410004)

but

not

after

R-CHOP

(P

=

.分期

III-IV

79%

80%CHOP

利妥昔单抗:初治侵袭性淋巴瘤(GELA研究)PS

2~4Habermann，

JClinOncol.利妥昔单抗对于GCB或non-GCB亚型生存期的影响其他

13

14Copyright

©2004

American

Society

of

Hematology.Neurologic

toxicity2002;346:2356

x

CHOP-216

x

类CHOP(CHEMO)成人淋巴瘤中最常见的一种类型JCO

2005

Vol.Blood

2004;104:626-633肿瘤主要发生在淋巴结内，约1/3淋巴结外首发病灶环磷酰胺750mg/m2

i.Chemo

n=410CD20DLBC1L9CHOP

利妥昔单抗:初治侵袭性淋巴瘤(GELA研究)随机CHOP

x

8周期(每3周)R+CHOP

x

8周期(在CHOP疗程的第一天使用)2美罗华375mg/m

i.v.day

12环磷酰胺750mg/m

i.v.day

12长春新碱1

.4mg/m

i.v.day

1阿霉素50mg/m2

i.v.

day

12强的松40mg/m

p.o.days

1–5侵袭性NHL(>85%为DLBCL)II–IV期60-80岁未接受过治疗Coiffier

et

al.

N

Engl

J

Med.

2002;32406:235

Feugier

et

al.

JCO

2005

Vol.23;1-10CHOPR+CHOP患者数202199年龄平均6969分期III-IV79%80%体力状况>122%17%LDH升高65%67%巨大肿块30%32%骨髓受累28%28%CHOP

利妥昔单抗(GELA研究)(%)CR

+

CRu

=

76%ORR

83%CR

+

CRu

=

63%ORR

69%CHOP

利妥昔单抗(GELA研究)806040200美罗华-CHOP(n=202)p=0.005CRCRuPRSDPDDeathNECHOP(n=197)Coiffier

et

al.

N

Engl

J

Med.

2002;32426:235

Feugier

et

al.

JCO

2005

Vol.23;1-105年随访

58%45%01234559%47%62%70%51%57%83%68%200406080100CHOP

利妥昔单抗(GELA研究)生存率(%)R-CHOPCHOP年Coiffier

et

al.

N

Engl

J

Med.

2002;32436:235

Feugier

et

al.

JCO

2005

Vol.23;1-103/4度不良反应R+CHOP(%)CHOP(%)发热25感染1220心脏88神经59肺811肝35CHOP

利妥昔单抗(GELA研究)Coiffier

et

al.

N

Engl

J

Med.

2002;32446:235

Feugier

et

al.

JCO

2005

Vol.23;1-10初治DLBCL18-60

岁IPI

0,1II-IV期I期大包块6

x类CHOP(CHEMO)+30-40

Gy

(Bulk,

E)6

x

类CHOP

(CHEMO)+R+30-40

Gy

(Bulk,

E)随机类CHOP方案±利妥昔单抗治疗初治DLBCL(MInT研究)Pfreundschuh

M,

et

al.

Blood

2004;104:40a

(Abstract

157)ChemoR-Chemon=410n=413平均年龄4747组织分型

(%)DLBCL8786其他1314大包块(%)4850B症状(%)2624结外病灶(%)3533Pfreundschuh

M,

et

al.

Blood

2004;104:40a

(Abstract

157)类CHOP方案±利妥昔单抗(MInT研究)CHOEP-2144

%44

%CHOP-2148%48%MACOP-B4%4%PMitCEBO4%4%Chemo(n=410)R-Chemo(n=413)Pfreundschuh

M,

et

al.

Blood

2004;104:40a

(Abstract

157)类CHOP方案±利妥昔单抗(MInT研究)Chemo(n=346)*(%)R-Chemo(n=350)*(%)CR/CRu68%86%**PR15%5%NC5%3%PD治疗期间死亡4%***1%11%<1%***

p=0.001Pfreundschuh

M,

et

al.

Blood

2004;104:40a

(Abstract

157)*可评估患者**

p<0.000

00005类CHOP方案±利妥昔单抗(MInT研究)Lung

toxicity结外累及>1个部位Ⅲ或Ⅳ期8CHOP

(201pts)Rituximab-CHOP

versus

CHOP

alone

or

with

maintenance

rituximab

in

older

patients

with

diffuse

large

B-celllymphomaPfreundschuh

M,

et

al.N

Engl

J

Med.Thrombocytopenia所有患者5年生存率52%从分子水平对DLBCL进行分类

CHOP

利妥昔单抗(GELA研究)2002;346:235Alizadeh,

Nature

403,

503-511

(2000)神经

5

9N

Engl

J

Med.ProMACE-CytaBOMProMACE-CytaBOM

233

97

50%LancetOncol2006;7:379-91Coffier

et

al.侵袭性NHL国际预后指数（IPI）+

36

Gy

(Bulk,

E)p=0.00015

101501009080706050403020100CHEMO2093%

R-CHEMO84%生存率(%)3年总生存类CHOP方案±利妥昔单抗(MInT研究)25

30

35

40

45

50月29Pfreundschuh

M,

et

al.

Lancet

Oncol2006;7:379-91p

<

0.00015

10152530354550010090807060504030201002040无事件生存率(%)79%

R-CHEMO59%

CHEMO月Pfreundschuh

M,

et

al.

Lancet

Oncol2006;7:379-913年无事件生存类CHOP方案±利妥昔单抗(MInT研究)Pfreundschuh

M,

et

al.

Blood

2004;104:40a

(Abstract

157)类CHOP方案±利妥昔单抗(MInT研究)不良反应(%)随机2

x

2

析因设计6

x

CHOP-21+36Gy(Bulk,E)6

x

CHOP-14+G-CSF+36Gy(Bulk,E)6

x

CHOEP-21+36Gy(Bulk,E)61-75岁初治I-IV期侵袭性NHL剂量密度研究

NHL-B26

x

CHOEP-14+G-CSF+36Gy(Bulk,E)32剂量密度研究NHL-B2CHOP-21CHOP-14CHOEP-21CHOEP-14CR

n(%)107(60.1)131(71.6)119(70.0)121(71.6)PR5(2.8)11(6.4)10(5.9)11(6.5)SD2(1.1)1(0.6)2(1.2)1(0.6)PD52(29.2)20(11.6)25(14.7)16(9.5)治疗相关死亡6(3.4)5(2.9)9(5.3)13(7.7)Pfreundschuh,

M.

et

al.

Blood

2004;104:634-641剂量密度研究NHL-B2CHOP-21CHOP-14CHOEP-21CHOEP-14P3年EFS(%)41.354.245.546.00.0035年EFS(%)32.543.841.140.23年OS(%)48.868.557.756.4<0.0015年OS(%)40.653.345.849.8Pfreundschuh,

M.

et

al.

Blood

2004;104:634-641Copyright

©2004

American

Society

of

Hematology.

Copyright

restrictions

may

apply.Pfreundschuh,

M.

et

al.

Blood

2004;104:634-641Figure

1.Event-free

survival

in

theNHL-B2trialCopyright

©2004

American

Society

of

Hematology.

Copyright

restrictions

may

apply.Pfreundschuh,

M.

et

al.

Blood

2004;104:634-641Figure

2.

Overall

survival

in

the

NHL-B2

trialLeukocytopenia72.170.194.492.4<

.001Thrombocytopenia4.715.128.450.8<

.001Anemia12.519.528.745.1<

.001Infection8.010.613.224.1<

.001Mucositis0.07.14.914.3<

.001Cardiac

toxicity3.44.73.75.0.871Neurologic

toxicity3.43.66.14.3.617Renal

toxicity1.10.00.60.6.756Lung

toxicity4.04.73.06.2.560Nausea

or

vomiting8.013.59.715.4.126WHO

grade

3

and

grade

4

events

observed

in

patients

treated

withCHOP-21,

CHOP-14,

CHOEP-21,

and

CHOEP-14Pfreundschuh,

M.

et

al.

Blood

2004;104:634-641随机2

x

2

析因设计6

x

CHOP-21+36Gy(Bulk,E)6

x

CHOP-14+G-CSF+36Gy(Bulk,E)6

x

CHOEP-21+36Gy(Bulk,E)18-60岁侵袭性NHL

LDH正常剂量密度研究

NHL-B1Pfreundschuh,

M.

et

al.

Blood

2004;104:626-6336

x

CHOEP-14+G-CSF+36Gy(Bulk,E)38Copyright

©2004

American

Society

of

Hematology.

Copyright

restrictions

may

apply.Pfreundschuh,

M.

et

al.

Blood

2004;104:626-633Overall

survival

of

710

patients

treated

according

to

the

NHL-B1

protocol老年DLBCL随

机CHOPR-CHOP有效患者随

机R维持观察Rituximab-CHOP

versus

CHOP

alone

or

with

maintenance

rituximab

inolder

patients

with

diffuse

large

B-cell

lymphomaHabermann，

J

Clin

Oncol.

2006

Jul1;24(19):3121-7.R维持

vs

观察3年FFS:–

R-CHOP53%–

CHOP46%p=0.042次随机后的2年FFS–R维持76%–观察61%p=0.009Habermann，

J

Clin

Oncol.

2006

Jul

1;24(19):3121-7FFS

was

prolonged

with

MR

after

CHOP

(P

=

.0004)

butnot

afterR-CHOP

(P

=

.81)2-year

FFSR-CHOP：

77%R-CHOP

+

MR：

79%CHOP

+

MR：

74%CHOP：

45%Habermann，

J

Clin

Oncol.

2006

Jul

1;24(19):3121-7预后研究IPI对侵袭性NHL的预后有很好的预测功能但相同IPI分值DLBCL患者治疗后生存期情况并不一致表明DLBCL是一种存在明显生物学异质性的疾病从分子水平对DLBCL进行分类基因表达的研究：cDNA

微阵列技术(microarray)患者数

202

199Renal

toxicity环磷酰胺750mg/m2

i.(在CHOP疗程的第一天使用)Miller

TP,et

al.CR

+

CRu

=

76% CR

+

CRu

=

63%CHOP：

45%IPI对侵袭性NHL的预后有很好的预测功能

Blood

2004;104:634-641N

Engl

J

Med.ProMACE-CytaBOM+

36

Gy

(Bulk,

E)+36

Gy(Bulk,E)Thrombocytopenia所有患者：年龄>60m-BACOD

223

93

52

％0

1

2

3

4

5剂量密度研究NHL-B2患者 死亡

3年生存预测Fisher

et

al.3/4度不良反应

R+CHOP(%)

CHOP(%)0

1

2