医院培训课件：《食管癌治疗指南》

食管癌治疗指南

流行病学食管癌是世界上第8大肿瘤；食管癌居世界癌症死因第7位,全球每年新发病例48.2万人，死亡40.6万人；高发地区包括亚洲，南非和东非以及法国北部。流行病学食管癌是中国癌症死因第4位；在我国，食管鳞癌的年新发病例26万，死亡21万；中国食管癌发病率居世界之首，约占53.8%；平均5年生存率为10%左右，接受根治性手术者的5年生存率为20%。病理类型鳞癌腺癌未分化癌病理类型在全球食管癌高发区鳞癌最常见，如我国及亚太地区以食道中段鳞癌为主，占90%以上。在食管癌非高发区，腺癌却是最常见的食管癌，如北美洲和许多西欧国家，以下段食管腺癌为主，占60%～70%。腺癌的发病率升高,鳞癌发病率有下降的趋势一般认为手术切除后腺癌较鳞癌可以获得更长期的生存（需更多的数据支持）。

危险因素鳞癌：吸烟、饮酒。腺癌：Barretts食管、胃食管反流性疾病、吸烟。解剖结构25-30cm食管结构及肿瘤进展示意图原发肿瘤(T)Tx:原发肿瘤不能确定；T0:无原发肿瘤证据；Tis:重度不典型增生；T1:肿瘤侵犯粘膜固有层、粘膜肌层或粘膜下层；

T1a:侵犯粘膜固有层或粘膜肌层；

T1b:侵犯粘膜下层；T2:肿瘤侵犯食管肌层；T3:肿瘤侵犯食管纤维膜；T4:肿瘤侵犯食管周围结构；

T4a:侵犯胸膜、心包或膈肌；

T4b:侵犯其他临近结构如主动脉、椎体、气管等。区域淋巴结（N)Nx:区域淋巴结转移不能确定；N0:无区域淋巴结转移；N1:1-2枚区域淋巴结转移；N2:3-6枚区域淋巴结转移；N3:≥7枚区域淋巴结转移；注：必须将淋巴结转移数目与清扫淋巴结总数一并记录。远处转移（M)M0:无远方转移M1:有远方转移肿瘤分化程度（G）Gx:分化程度不能确定---按G1分期G1:高分化癌G2:中分化癌G3:低分化癌G4:未分化癌----按G3分期食管癌的TNM分期（鳞癌）食管癌的TNM分期（腺癌）治疗方法手术放疗化疗内镜治疗支持治疗手术治疗对可切除疾病来说，外科手术是标准处理方法。术前放化疗及术前化疗可以提高可手术患者术后的生存时间。对于局部晚期患者淋巴结转移是单纯手术治疗后的独立的预后指标。食管癌手术包括根治性切除和故息性治疗。手术目的是尽量达到R0切除。对那些术前已明确不能完全根治的病人或晚期患者，应尽可能避免故息切除，而采取非手术的综合治疗模式。最少要切除和评估15个淋巴结以进行淋巴结分期。手术治疗Tis、T1a期的肿瘤可以考虑内镜下粘膜剥离术。T1-T3期甚至局部淋巴结转移者均具有潜在切除的可能。T4a期（仅有心包、胸膜或膈肌侵犯）可考虑手术切除。T4b期（累及心脏，大血管，气管或临近脏器包括肝脏、胰腺、肺和脾脏）被认为是不可切除的。胃食管结合部肿瘤，出现锁骨上淋巴结转移时被认为不可切除。出现非区域淋巴结转移或远处转移的IV期患者也被认为是不可切除的。手术治疗对于所有可手术切除且无手术禁忌症的患者均需考虑手术治疗，包括胸段食管癌（距环咽肌5cm以上）和腹段食管癌，包括胃食管结合部肿瘤。对于颈段食管癌以及颈胸段食管癌（距环咽肌不足5cm）建议同步放化疗，当出现局部进展、复发而未出现远处转移时可考虑行补救手术。放射治疗接受传统剂量单纯放疗5年存活率在0%-10%之间。RTOG85-01临床试验中，病人接受64Gy（2Gy/d）常规放疗。结果显示：单纯放疗的病人都在3年内死亡。因此该小组建议单纯放疗只用于不能接受化疗的病人或仅作为故息治疗。辅助放射治疗在辅助治疗方面，随机临床试验显示术前或术后单纯放疗没有显示生存获益。一个来自食管癌合作小组的meta分析结果显示，没有明显证据能够说明术前放疗能够延长生存。食管癌合作组的荟萃分析共纳入5个随机临床试验，共1147个潜在可手术切除的食管癌病人中位随访9年HR为0.892年生存获益3%5年生存获益4%P=0.062结论：术前放疗有一定疗效，但没有明显证据能够说明术前放疗能够延长生存。同步放化疗根治性同步放化疗（不可手术切除者）术前同步放化疗术后同步放化疗

根治性同步放化疗RTOG85-01INT0123RTOG85-011985年，肿瘤放射治疗协作组组织的前瞻性随机III期研究食管鳞癌或腺癌，T1-3N0-1M0，KS大于50，非手术治疗。实验组（n=134）：5-FU：1g/m2/d持续泵入d1-4/W1.5.8.11DDP：75mg/m2静脉注射d1/W1.5.8.11化疗的第1天开始放疗（50Gy/25f/5w）。对照组（n=62）：单纯放疗，放疗剂量64Gy/32f/6.4w。RTOG85-01结果：同步放化疗组中位生存期（14vs9月)和5年存活率(27%vs0%)明显提高。对小部分5年存活病人进行随访，8年存活率22%，10年存活率20%。局部原发部位治疗失败（包括局部癌肿未控和复发）发生率同步放化疗组也较低（47%vs65%)。结论：与单纯放疗相比，同步放化疗延长了T1-3N0-1M0食管鳞癌或腺癌患者生存时间。INT01231995年，肿瘤放射治疗协作组组织的随机多中心III研究。236例，食管鳞癌或腺癌，T1-4N0-1M0，非手术治疗。最后有218个纳入统计，其中15%为腺癌，85%为鳞癌。

一组放疗剂量64.8Gy，一组放疗剂量50.4Gy；两组化疗方案均与RTOG85-01相同。

INT0123结果：高剂量与标准剂量组中位生存期（13.0vs18.1月)，2年存活率(31%vs40%)，局部治疗失败或癌肿未控(56%vs52%)均无显著异。结论：进一步确认了RTOG85-01研究的结果，与低剂量组相比，同步放化疗高剂量组没有改善局部控制率和生存时间。小结5-FU联合顺铂为基础的根治性同步放化疗，放疗剂量50.4Gy，被认为是食管鳞癌或腺癌治疗的标准方案。其他联合方案新的联合化疗方案：多西他赛+顺铂紫杉醇+卡铂FOLFOX4主要涉及到鳞癌患者，均显示出良好的疗效和耐受性术前同步放化疗对于可手术切除病人，术前同步放化疗，然后再手术，是最常见的治疗方案。2003、2004年2个Meta分析结果均提示术前同步放化疗较单纯手术可以明显降低3年死亡率及局部复发率。2011年的1个Meta分析涉及12个随机临床试验共1854个局部进展期患者，显示术前同步放化疗可以提高pCR（28%vs4%）和3年OS（48%vs29%）。术前同步放化疗CROSSFFCD9901CROSS研究随机多中心III研究，2004-2008共入组368名食管癌患者，包括各种病理类型，T1N1或T2-3N0-1M0，ECOG评分小于等于2，1:1分配。实验组：卡铂AUC2d1.8.15.22.29紫杉醇50mg/m2d1.8.15.22.29化疗第1天开始放疗DT41.4Gy/23f，5f/w放化疗后尽快手术（4-6w）对照组：单纯手术CROSS研究结果：R0切除率92%vs69%中位生存时间：49mvs24m1.2.3.5年生存率：82.67.58.47%vs70.50.44.34&结论：术前同步放化疗改善可治愈食管癌患者的总生存。FFCD9901

随机对照III期研究，195名，I期或II期，无病理类型限制。实验组（n=97）：5-FU800mg/m2d1-4顺铂75mg/m2d1or2q3w*2化疗第1天放疗DT45Gy/25f放化疗结束后手术对照组（n=98）：单纯手术FFCD9901

结果：中位生存时间：31.8mvs43.8m（P=0.66）术后30天死亡率：7.3%vs1.1%（P=0.054）结论：术前5-FU联合顺铂并不能改善总生存，而且增加术后死亡的风险。术后同步放化疗为回顾性非随机对照研究，缺乏随机对照研究结果，其价值还需进一步研究观察术后同步放化疗毒性反应较明显，除非是高危的选择性病例，不推荐行术后同期放化疗。目前仅建议用于部分腺癌患者。SWOG9008/INT-0116，入组对象为胃腺癌或胃食管结合部腺癌，其确立了胃食管结合部腺癌术后同步放化疗的合理性。放射治疗小结放疗（包括根治性、术前、术后、姑息）是食管癌综合治疗的一个部分；术前放疗建议：总量41.1-50.4Gy，每次1.8-2.0Gy；根治性放疗：50-50.4Gy；术后放疗：45-50.4Gy；颈段食管癌：可考虑60-66Gy。化疗术前化疗围手术期化疗术后化疗同步放化疗姑息化疗新辅助化疗RTOG8911(Intergroup0113)：具有潜在切除可能的食管癌患者

5-FU+DDP化疗，然后手术单纯手术结果：新辅助化疗组R0切除率高于单纯手术组（63%vs59%），但对生存时间没有改善。新辅助化疗MRCOEO2：802例潜在切除可能的食管癌患者2个周期的术前化疗（5-FU+DDP），后手术；单纯手术。结果：短期中位随访时间2年，术前化疗组有3.5个月生存优势(16.8vs13.3月)。长期随访显示术前化疗可以改善可手术切除患者的生存时间。中位随访6年，术前化疗组显著延长无疾病时间及总生存时间。然而这个临床试验在设计方面存在几个问题：近10%病人接受了术前放疗（未进行均衡），本应计算在内的来自中国的病例被除外。新辅助化疗一个关于VP-16联合顺铂的新辅助化疗的随机研究也显示了OS和DFS的获益。纳入9个随机研究1981例患者的一项Meta分析显示：术前化疗较单纯手术可以增加4%的5年生存率及无疾病生存率。需优化化疗方案以提高化疗疗效。围手术期化疗MAGICtrial503个患者，74%胃癌、14%下段食管腺癌、11%胃食管结合部腺癌术前术后“ECF”方案化疗单纯手术结果：5年生存率36%vs23%，围手术期使用“ECF”方案化疗可以显著改善胃癌和下段食管癌患者的PFS和OS。缺陷：化疗组T1、T2患者所占的比例明显高于单纯手术组（51.3%vs36.8%）。围手术期化疗FNCLCCtrial224个患者，75%下段食管腺癌，25%胃食管结合部腺癌。围手术期行5-FU+顺铂化疗，与单纯手术相比，5年OS38%vs24%，5年DFS34%vs19%上述2个大型研究结果提示围手术期化疗是可手术的下段食管腺癌及胃食管结合部腺癌的一个标准治疗方案。术后辅助化疗术后辅助化疗可延长患者的无瘤生存期，但对总生存时间是否改善仍存在争议。进展期食管癌的化疗转移性食管癌的联合化疗方案还在研究当中。进展期食管腺癌和胃食管结合部腺癌可以按照进展期胃癌的化疗方案治疗。与腺癌相比，鳞癌对化疗、放疗或放化疗更为敏感，然而两种病理类型在远期预后方面并没有太大区别。进展期食管癌的化疗随机临床研究显示，各种化疗方案获益不一致，化疗较最佳支持治疗无生存获益。有效的Ⅲ期研究还不充足。姑息化疗不适用于所有阶段的患者，但是其可以改善转移患者及不可切除患者的生活质量。进展期食管癌的化疗滴注5-FU和口服卡培他滨可以相互替换。顺铂和奥沙利铂可以根据毒性耐受情况相互替换。进展期食管癌的化疗顺铂是最有效的药物之一，单药有效率持续在20%以内或稍高。已证明有效的新药包括紫杉醇、多西他赛、伊立替康、VP-16。5-FU联合DDP方案是研究与应用最多的方案，报道的有效率在20-50%之间。其他还有顺铂联合紫杉醇、伊立替康、丝裂霉素、吉西他滨进展期食管癌的化疗一项Ⅱ期试验发现5-FU，亚叶酸钙和伊立替康对早期化疗无效的或对铂类耐药的进展期食管癌有效。总有效率为33%，稳定率38%。中位缓解时间为10个月，中位总生存时间为20个月。伊立替康联合多西他赛或卡培他滨或丝裂霉素在一些II期研究中都显示出了有效性。靶向治疗EGFR、VEGFR、Her-2基因的过表达与胃癌或食管癌的不良愈后有关。已有EGFR抑制剂如爱必妥、厄洛替尼，Her-2抑制剂曲妥珠单抗以及抗VEGFR抗体贝伐单抗治疗进展期食管癌以及胃食管结合部肿瘤的临床试验。靶向治疗ToGAstudy594，局部晚期、复发或远处转移胃食管结合部或胃腺癌，HER-2阳性，1:1随机分配曲妥珠单抗+5-FU+顺铂5-FU+顺铂结果：中位生存时间14vs11月，毒性相当。靶向治疗ToGA试验确定了曲妥珠单抗联合化疗作为Her-2阳性的进展期胃及胃食管结合部腺癌的一种新的标准治疗方案。西妥昔单抗、厄洛替尼、贝伐单抗的有效性、安全性的Ⅱ期临床研究正在进行中。内镜治疗对于早期病变如重度不典型增生、Tis、T1a可考虑行内镜下粘膜剥离术和消融术，其目的是完整切除早期病变。对于晚期病变可考虑内镜下姑息治疗。内镜下故息治疗对有梗阻，吞咽困难，气管食管瘘，上消化管出血的食管癌病人可考虑接受无创性治疗，改善病人生活质量。治疗手段包括：气囊扩张，激光切开松解，探条扩张术，局部酒精注射或化疗，光动力疗法（PDT），腔内照射治疗、食管内支架或膨胀金属螺旋管。2013年NCCN指南无论腺癌或鳞癌Tis→内镜下治疗→内镜随访T1a→内镜下治疗或手术切除→内镜随访T1bN0→手术切除T4b→根治性同步放化疗鳞癌T1bN+，T2-T4aN0-N+：拒绝手术或颈段食管癌→根治性同步放化疗。非颈段食管癌→术前同步放化疗非颈段低风险如<2cm，高分化等→手术切除腺癌T1bN+，T2-T4aN0-N+：首选→术前同步放化疗拒绝手术→根治性同步放化疗新辅助化疗手术切除根治性同步放化疗后：CR→观察仍是局部肿瘤→补救性食管切除术或姑息治疗出现远处转移→姑息治疗术前同步放化疗后：CR→手术切除或观察仍为局部肿瘤→手术切除或姑息治疗不能切除或远处转移→姑息治疗单纯手术切除后鳞癌：R0切除→观察R1切除→同步放化疗（5-FU为基础）R2切除→同步放化疗（5-FU为基础）或姑息治疗单纯手术切除后腺癌：R0切除→N0→Tis/T1→观察→T2-4a→观察或同步放化疗N+→同步放化疗R1切除→同步放化疗（5-FU为基础）R2切除→同步放化疗（5-FU为基础）或姑息治疗新辅助治疗手术后鳞癌：R0切除→观察R1切除→观察或同步放化疗（只接受过术前化疗者，5-FU为基础）R2切除→姑息治疗或同步放化疗（只接受过术前化疗者，5-FU为基础）新辅助治疗手术后腺癌：R0切除→N0→观察或化疗（接受过术前化疗）N+→观察或化疗（接受过术前化疗）或