translated-2023+普林斯顿IV共识指南：PDE5抑制剂和心脏健康（中文版）

TheJournalofSexualMedicine,2023,Vol00,Issue/10.1093/jsxmed/qdad163特殊报告普林斯顿IV共识指南：PDE5抑制剂与心脏健康RobertA.Kloner,MD,PhD1,2,*ArthurL.Burnett,MD,MBA3MartinMiner，医学博士4MichaelJ.Blaha,MD5PeterGanz,MD6IrwinGoldstein，医学博士7NoelN.Kim,PhD7,TobiasKohler,MD8TomLue,MD,ScD6KevinT.McVary，医学博士9JohnP.Mulhall,MD,MSc10SharonJ.Parish,MD11,12HosseinSadeghi-Nejad，医学博士13RichardSadovsky，医学博士14,IraD.Sharlip,MD6,RaymondC.Rosen,PhD61DepartmentofCardiovascularResearchPasadena,HuntingtonMedicalResearchInstitutes,CA91105,UnitedStates2美国加利福尼亚州洛杉矶南加州大学凯克医学院医学系3美国马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯大学泌尿科4Men’sHealthCenter,MiriamHospital,Providence,RI,UnitedStates5CardiologyandEpidemiology,JohnsHopkinsCiccaroneCenterforthePreventionofCardiovascularDisease,Baltimore,MD,UnitedStates6DepartmentofMedicine(PG);DepartmentofUrology(TL,IDS);DepartmentofPsychiatryandBehavioralSciences,(RCR),UniversityofCalifornia,SanFrancisco,SanFrancisco,CA,UnitedStates7美国加利福尼亚州圣地亚哥Alvarado医院性医学研究所性医学系8MayoClinic,Rochester,MN,UnitedStates9美国伊利诺伊州梅伍德Loyola大学医学中心Stritch医学院男性健康中心10MemorialSloanKetteringCancerCenter,NewYork,NY,UnitedStates外科11WeillCornellMedicine,NewYork,NY,UnitedStates12美国纽约州纽约市长老会医院韦斯特切斯特行为健康中心医学和精神病学白色平原科13DepartmentofUrologyNY,NYULangoneGrossmanSchoolofMedicine,NY,美国14美国纽约州布鲁克林SUNYDownstate健康科学大学家庭和社区医学系*通讯作者：亨廷顿医学研究所，686SouthFairOaksAvenue，Pasadena，CA91105，美国。电子邮箱：robert.kloner@摘要背景：1999年，即首个口服5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂获批用于治疗勃起功能障碍(ED)1年后，召开了首次普林斯顿共识会议，讨论同时患有心血管疾病的ED男性的临床管理。在第二次和第三次会议上重新讨论了这些问题。在自上次普林斯顿共识会议以来的13年中，PDE5抑制剂的经验更加稳健，最近出现了关于这些药物的安全性和药物-药物相互作用以及潜在心脏保护作用的新数据。瞄准：在2023年3月，一个由科学家和从业者组成的跨学科小组在加利福尼亚州帕萨迪纳的亨廷顿医学研究所举行了第四届普林斯顿共识指南会议，以重新阐述出现ED的男性的心血管检查以及在已知心血管疾病的男性中治疗ED的方法。方法：由专家进行系列讲座，然后进行德尔菲式讨论，以达成共识。结局：就勃起功能障碍以及与心血管健康和磷酸二酯酶-5抑制剂的相互作用相关的许多问题达成了共识。结果：基于美国心脏病学会和美国心脏协会最近建议的算法，包括计算机断层扫描冠状动脉钙评分的使用，被整合到ED男性的评价中。此外，在关于冠状动脉疾病ED患者治疗的算法中进一步考虑了硝酸盐使用问题。讨论了其他主题，包括ED的心理效应及其治疗的益处；PDE5抑制剂的作用机制；药物-药物相互作用；优化PDE5抑制剂的使用；罕见的不良事件；在近期回顾性研究中观察到的潜在心血管益处；掺有PDE5抑制剂的膳食补充剂；非处方PDE5抑制剂的利弊；ED的非PDE5抑制剂治疗，包括修复治疗如干细胞、富血小板血浆和休克治疗；其他非PDE5抑制剂治疗，包括注射治疗和阴茎假体；PDE5抑制剂在女性中的安全性和有效性问题；以及性功能障碍领域和PDE5抑制剂使用的未来研究建议。临床意义：开发了算法和表格，以帮助指导临床医生处理ED与心血管风险和疾病的相互作用。优势和局限性：优势包括参与者的专业知识和共识建议。局限性包括参与者仅在本次特定会议上来自美国。结论：心血管健康和性健康之间的交集的问题仍然是一个重要的话题与新研究建议PDE5禁止者的心血管的安全。关键词：勃起功能障碍；5型磷酸二酯酶抑制剂；心血管危险因素；性功能障碍；主要不良心血管事件。收稿日期：2023年9月6日。修订日期：2023年10月22日。接受日期：2023年10月24日©作者2023。由牛津大学出版社代表国际性医学学会出版。这是根据CreativeCommonsAttribution非商业许可证（/licenses/by-nc/4.0/），允许在任何介质中非商业重复使用、分发和复制，前提是正确引用了原始工作。对于商业重复使用，请联系journals.permissions@前言自首个口服5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂在美国获批用于治疗勃起功能障碍(ED)以来，已经过去了25年，ED是药物开发和性医学实践中的里程碑事件-静电。1在批准后不久，很明显，显性或潜伏性心血管疾病(CVD)患者性功能障碍的临床管理需要新的指南。为了解决这一需求，1999年6月在新泽西州普林斯顿召开了跨学科专家小组会议，以考虑当时的可用数据，并制定CVD患者性功能障碍临床管理的建议。本次会议的研究结果和共识建议发表在美国心脏病学杂志in2000.2随后在2004年和2010年举行了两次普林斯顿会议，对指南。3,4第三次普林斯顿共识会议(P3)建议侧重于2个中心概念：(1)表现为ED的男性可能具有与动脉粥样硬化性CVD(ASCVD)相关的相同心血管(CV)风险因素，因此，需要对ED男性的潜在CV风险进行评价和管理策略；和(2)需要重新评价和修改与性活动本身相关的心脏风险，无论是自发的还是由PDE5抑制剂的使用辅助的。这包括评估患者的运动能力和压力试验（如有指征），以确保男性在处方ED治疗前能够达到性活动的体力需求。P3还解决了睾酮替代治疗的问题和周围的争议。在最近普林斯顿指导以来的这十年里，4关于患有基础或共病CVD的男性性功能障碍的最佳治疗出现了新的问题。最重要的是，现在有一个更稳健的、长期的ED男性使用PDE5抑制剂的临床经验数据库,5进行全面的安全性分析，包括对服用多种抗高血压药物的患者进行深入调查，或α-良性阻断剂前列腺增生(BPH)，以及同时处方PDE5抑制剂和硝酸盐类药物的男性（尽管禁忌症）。6,7在这两个基本和除了用于其他适应症（如男性和女性的肺动脉高压，其中PDE5抑制剂目前是一线治疗）的PDE5抑制剂越来越多的经验外，还应用了PDE5抑制和一氧化氮调节的科学。ED的新治疗方法也取得了显著进展，包括再生医学和冲击波疗法。还发表了对具有多种ASCVD风险因素的患者进行最佳评价的新指南。8也有关于PDE5使用的新数据女性中的抑制剂，以及用于治疗女性性功能障碍(FSD)组分的中枢作用化合物。最近，有新出现的文献表明PDE5抑制剂可能具有心脏保护作用，并可能在预防心脏病学中发挥作用。普林斯顿4(P4)于2023年3月10日至11日在加利福尼亚州帕萨迪纳的非营利生物医学研究机构亨廷顿医学研究所召开。项目内容和演示者由组织委员会(R.A.K.、R.C.R.、A.L.B.、M.M.)确定，

包括心脏病学(R.A.K.)、泌尿学(A.L.B.)、性医学(R.C.R.)和男性健康(M.M.)的高级研究者。组织委员会选择了一个由美国专家组成的多专业小组，以批判性评价我们目前关于ED与CV健康之间关系的证据基础，更新ED患者的CV检查，重新评估何时以及如何治疗伴有已知CVD的ED患者，并重新评估准确性和相关性或之前的普林斯顿管理算法。专家小组还评估了PDE5抑制剂的总体安全性和作用与CV健康的关系，检查了表明PDE5抑制剂和预防性心脏病学的潜在心脏保护作用的新研究，并重新检查了PDE5抑制剂在女性中的作用。此外，还考虑采用较新的非PDE5抑制剂疗法治疗ED和FSD。一个值得注意的遗漏是睾酮替代治疗的话题和周围的争议。因为有一项正在进行的以CV结局作为主要终点的睾酮替代治疗的随机、前瞻性、对照研究，其结果在会议时即将发布，组织委员会认为最好等到这些结果可用后再制定睾酮用于ED或其他疾病男性的进一步临床指南。会议以来，本研究结果已发表，并在ED临床管理章节中进行了简要讨论。会议由赛诺菲的无限制教育补助金资助，其工作人员不参与演讲者、主题或会议内容的任何方面的选择。在会议之前，每个小组成员负责提供关于其指定主题的已发表文献的书面总结，重点关注自前一次普林斯顿会议以来发表的研究。4然后在会议之前分发这些摘要，小组成员在3月10日会议的公开部分介绍了关于每个主题的主要调查结果，以及小组讨论。对于第2天的闭门会议，使用改良的Delphi方法就主要建议和管理算法达成共识，遵循与先前共识会议相同的过程。2-4我们非常荣幸地将P4献给GrahamJackson教授，MD，FESC，FRCP，FACC(1947-2016)，他是性健康和CV健康交集领域的先驱。9他对心脏病学、性医学和男性健康的几十年贡献，为他的许多患者、同事、朋友和家人提供了指导灵感。我们衷心感谢杰克逊博士，并对他的损失感到悲伤。流行病学和病理生理学重新审视性活动和心脏风险：他能爬2层楼梯吗？1999年普林斯顿共识会议关注的一个主要问题2是性交或其他性活动时可能发生的心脏负荷或心脏压力。2这尤其适用于既存CV疾病的男性，包括心绞痛、充血性心力衰竭、心律失常和其他。当时可用的流行病学数据表明，性活动与心脏事件之间存在轻微的相关性，尽管具有统计学显著性。10然而，绝对风险差异估计为最小：“在美国，50岁TheTheJournalofSexualMedicine,2023,Vol00,IssuePAGE4PAGE4TheJournalofSexualMedicine,2023,Vol00,Issue男性心肌梗死(MI)的基线年风险约为1%，由于性活动，仅增加至1.01%。”与性活动相关的年风险仅增加至1.10%，即使在具有已知CVD或风险因素的高危男性中也是如此。2在10项确证性研究的后续荟萃分析中，与每周1小时额外体力活动或性活动相关的MI绝对风险增加估计为2-3/10000人-年，心源性猝死为1/10000人-年。在这项荟萃分析中发现有规律的运动可进一步减弱这种略微增加的风险。11根据现有证据，P1专门小组成员得出结论，与长期关系中的普通伴侣发生约30min持续时间的性交或活动相当于约2-3次代谢当量任务(METS)的工作量，通常不会比无心脏病症状的2次爬楼梯造成更大的风险。②对于不符合这一简单基准的患者，有进一步心脏评估的指征，包括简单的运动负荷试验，以证实患者自我报告的运动不耐受。P1得出的结论将性活动的心脏风险纳入P2和P3指南2-4，并保留在当前版本中。应该指出的是，在最近的分析中，一些估计数报告称，中等强度的METS支出较高。5至6METS的年轻夫妇的性活动，相当于在标准Bruce方案跑步机T上约4min估计。12在有CV危险因素的年轻个体中，在跑步机上进行5-6次METS而无缺血证据表明，一般而言，性活动是安全的。勃起功能障碍和CVD：ED是未来事件的预兆吗？流行病学研究通常检测了ED与CV危险因素之间的相关性及其与MI、卒中、心源性死亡和其他主要CV结局的预测关系（见表1).13-21例如，研究发现，ED症状先于临床上明显的CVD长达2～5年，使得ED的诊断作为可能的亚临床CVD的标志物尤其有用.14,15在ED但无明显心脏症状的男性中，4.2%的男性在发生ED后2年内发生心脏事件，12.3%的男性在5年时发生心脏事件。15在另一项研究中，ED事件与5年内后续心血管事件的校正风险比1.25(95%CI=1.02-1.53；p=0.04)相关。20进一步的支持性证据支持ED是未来的CV事件来自美国国立卫生研究院资助的前瞻性MESA（动脉粥样硬化的多种族研究）研究。21共有1757名参与者提供了关于性的数据在这项设计良好的多中心研究中，ED的存在几乎使男性发生后续主要不良CV事件(MACE)的几率增加一倍（风险比[HR]，1.9；95%置信区间[CI]，1.1-3.4）。21关于ED是否更能预测年轻或老年男性的冠状动脉疾病(CAD)一直存在争议，14,15,17在以下章节中详细讨论的主题ED的临床管理。综上所述，一个多样化的独立、多-功能性研究显示了一致的证据表明，无论年龄、体重指数、既往CVD和其他相关风险因素的混杂效应如何，ED均可预测后续CV事件和心源性死亡。心脏不良事件发生率

在一些研究中，当ED男性与其无ED的年龄队列中的其他男性相比时，几乎是前者的两倍。13,16,17其他研究显示了剂量效应效应，因为基线时ED更严重的男性后续CVD事件的发生率成比例更高。13,19,21迄今为止，无论报告的研究人群或结局指标如何，所有主要研究均得到了强烈的证实。该结果在不同研究人群中的一致性和稳健性令人信服，并毫无疑问地证明了ED作为未来CV事件的重要预兆的作用。相反，具有心脏代谢危险因素，包括肥胖、糖尿病、性腺机能减退和高血压的男性与年龄和风险特征相似的健康男性相比，发生ED的风险增加。16,22-24同时发生ED高血压、高脂血症和糖尿病为血管源性ED提供了进一步的支持，血管源性ED被认为是内皮功能受损的下游症状或病理生理学体征。简而言之，来自基础科学和临床研究的汇集证据证实了血管机制在ED中的作用，而ED又被确定为未来CV风险的可靠预测因素。炎症性疾病，包括下尿路症状(LUTS)，25呼吸系统疾病，26HIV-AIDS，27最近，长期COVID，28拥有所有被认为是ED的风险因素或合并症，基于社区的研究。此外，长效PDE5抑制剂他达拉非自2011年以来已被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗LUTS，其疗效与α受体阻滞剂相当，患者接受度和耐受性较高。25内分泌因素和性腺功能减退在ED中的作用会议没有讨论。心因性因素：男性或其伴侣有多苦恼？20世纪90年代中期，在MMAS（马萨诸塞州男性衰老研究）研究中首次记录了ED与心理痛苦之间具有临床意义的相关性。29在这项具有里程碑意义的研究中，发现ED男性无论年龄和其他混杂因素如何，报告抑郁情绪的可能性是对照组的2倍以上。这些发现在纵向和横断面研究设计、治疗和未治疗的患者人群以及不同的地理环境中均有重复（见表2).29-37在2项单独的荟萃分析中证实了这些结果的一致性和双向性。38,39有is令人信服的证据表明因果关系的方向是双向的（即，心理痛苦被认为是ED的原因和后果）。38纵向研究表明，随着时间的推移，抑郁或焦虑会增加ED的发生率32;反之，成功治疗ED已在多项研究中与患者情绪显著改善相关同时伴有ED和抑郁。40-42改善情绪和总体生活质量有在多项ED治疗研究中也有报道。值得注意的是，也有越来越多的证据表明，心理源性ED可能是CVD风险增加的预兆，与血管源性ED的风险水平并无不同。2017年的一项系统性审查报告，在校正后，心因性ED与CVD风险增加相关表1：ED作为CVD的预兆：支持性流行病学结果。研究 研究人群 研究设计/数据收集 主要发现Thompson200520蒙托西200618Schouten200819

美国前列腺癌预防试验中>55岁的安慰剂治疗男性(n=9500)。意大利社区ED和CAD男性样本(N=285)。荷兰，基线期间无CVD的50-75岁男性的社区样本(n=1248)(1995-1998).

ED的纵向评估，1994-2003年临床随访的实验室检查。有和无ED男性CAD风险的横断面比较。纵向随访长达8年。广泛的年度数据收集。

发生ED的男性发生CV事件的风险高于吸烟或MI家族史。在可观察到CAD的患者中，ED发作先于CAD约2-3年。基线时患有ED的男性在随访时可预测心脏事件。剂量效应效应-无论年龄和其他风险因素如何，更严重的ED预示着更多的CV事件。加扎鲁索200816

患有无症状性CAD的意大利T2DM男性(n=291)。

纵向随访至48个月。 与MACE增加相关的ED(HR，2.1)。PDE5使用与MACE发生率降低相关。Inman200917 OlmstedCounty的纵向研究1996年至2005年年龄为40-70岁的美国男性(N=1402)。咀嚼物201015 西澳大利亚男性ED患者(N=1660)，基线时无CVD，45-70岁。银行201314 澳大利亚男性全国健康调查2006-2009年(N=95038)。Uddin201821 美国男性的子样本(n=1914)2000年至2012年MESA研究。Adam202013 男性混合受试者(N=573)4个欧洲国家流行病学研究中的年龄。

一般人群中男性健康的纵向研究。回顾性关联数据设计随访的健康记录。ED对CV结局的比例风险建模。ED对CV结局影响的比例风险建模。4项独立研究汇总数据的系统综述和荟萃分析。

ED与后期CAD风险增加约80%相关——在年轻男性中作用更强。ED男性中动脉粥样硬化CV事件的发生率是一般男性人群中观察到的发生率的2倍(SIRR，2.1；95%CI，1.9-2.4)在有和无既往CV病史的男性中，ED强烈预测后续CV事件和死亡。在对其他潜在原因进行多次控制后，ED对后续CV事件具有较强的独立影响。在控制了所有其他风险因素后，ED是CV事件的高度显著预兆。缩略语：CAD，冠状动脉疾病；CI，置信区间；CV，心血管；CVD，心血管疾病；ED，勃起功能障碍；HR，风险比；MACE，主要心血管不良事件；MESA，动脉粥样硬化的多种族研究；MI，心肌梗死；SIRR，标准化发生率比对于传统CV风险因素，如年龄、吸烟、高血压和糖尿病。43在一项大型欧洲荟萃分析。30总体而言，这些研究表明，心因性ED可能是CVD的风险标志物，与潜在的血管组分无关，并且心因性ED男性可能从CV风险评估和管理中获益。然而，需要更多的研究来进一步阐明心因性ED与CVD之间的关系。ED的临床管理：更新指南无明显心脏症状或疾病的ED男性的CV风险管理考虑到男性中显性和隐性CVD的患病率和临床影响，除了上一节中总结的越来越多的ED预兆效应的证据外，专家小组还考虑了ED男性的管理指南，伴或不伴显性心脏症状或疾病。流行病学数据表明，CVD是男性死亡的主要原因，在美国，多达1/3的成年男性患有某种形式的CVD。44-4770%-89%的突发心脏事件发生男性。48一半突然死亡的人冠心病既往无以下症状的疾病CVD。47,48由于常见的危险因素和病理生理过程，男性CVD患者更易发生ED。

反之亦然。49-53ED严重程度与动脉粥样硬化性冠状动脉疾病相关，在一些研究中，ED的存在与CVD事件独立相关。54,55更重要的是，已发现ED症状先于临床上明显的CVD平均2～5年，使ED的诊断作为可能的亚临床CVD的标志物特别有用。18ED严重程度的进一步分层进一步放大了预测心脏风险，几项研究显示心脏血管的数量和狭窄程度更大。因此，除非另有证明，否则应将ED男性视为具有潜在突发致死性心脏事件的风险。53ED罐分为器质性（包括血管源性）、精神性或混合性。一般而言，原发性血管源性ED的特征为逐渐发作，症状延长至6个月以上。56勃起硬度可能减弱，持续时间可能延长缩短，或两者兼而有之。这些变化在大多数或所有情况下都是明显的，包括晨起勃起、夜间勃起、性刺激勃起和手淫。最常见的器质性ED类型是血管源性ED，其具有心脏病和内皮功能障碍的生理基础风险因素，包括但不限于不限于年龄、腹部肥胖、吸烟和代谢综合征。15,53,57,58情境性ED，例如与伴侣发生的事件但不伴有晨起勃起或乳房活动，通常被认为主要是心因性的。来源。鉴于ED的器质性和心因性原因的重叠，无论ED病因如何的男性可能从CV评价和性心理干预的利用中获益。偶数表2.ED与心理困扰的观察性研究：双向关联。研究 研究人群 研究设计/数据收集 主要发现Araujo199829 MMAS研究人群：代表性人群波士顿地区40-70岁男性样本(N=1700)。罗森200436 大型、多国男性调查8个国家的年龄为20-75岁(N=27800)。

采用ED和抑郁指标的前瞻性、15年随访研究。ED和HRQoL的横断面调查。

基线时ED与抑郁之间存在较强的双向相关性，且随访。基线时患有重度抑郁症的男性患ED的风险高3倍。ED与情绪低落和对HRQoL的不良影响密切相关。DeBerardis200532

N=1456例意大利T2DM男性。 纵向、前瞻性3年研究随访和多个指标。

抑郁症状的发生早于ED；相反，ED的发生与情绪和HRQoL的显著恶化相关。苏吉莫里200537

N=1419例40-64岁的日本男性。

各年龄组ED、焦虑和抑郁的横断面调查。

ED仅在40多岁晚期至50多岁早期与抑郁和焦虑状态显著相关。Chou201531 一项在台湾男性患者中开展的大型队列研究国家保险数据库(N=12635)。

5年内ED和抑郁的纵向、前瞻性研究。

基线时患有ED的男性在随访时抑郁风险显著较高（校正HR，2.24）。戈德斯坦201833

大型社区样本美国商业保险数据库中的男性(N=48000)。

与对照个体相比，ED和心理健康的横断面研究。

在控制了其他相关变量后，ED男性的抑郁发生率增加。Calzo202130 正在增长中的调查人群迄今为止，对性活跃男性（18-32岁）的研究。

有和无ED的年轻男性的横断面研究。

抑郁和焦虑均与ED密切相关。抗抑郁药的使用率是ED患病率的3倍。萘克林202135

大型联邦EHR数据库(N=260000)。

对有或无ED和CV风险以及抑郁的男性进行的回顾性队列研究。

ED男性3年内重度抑郁症的发生率增加一倍（比值比，2.0）。Manalo202234年轻男性的大型索赔数据库（18-40岁）ED患者（n=181,000）对照个体(n=181000)。

基线、12个月和36个月时ED、抑郁/焦虑指标的前瞻性研究。

年轻男性ED患者抑郁和焦虑的患病率和发生率始终升高。缩略语：CV，心血管；ED，勃起功能障碍；EHR，电子健康记录；HR，风险比；HRQoL，健康相关生活质量；MMAS，马萨诸塞州男性老龄化研究；T2DM，2型糖尿病。应询问心因性ED患者的任何心脏病史，并评估是否存在CV风险因素，如高血压、血脂异常、糖尿病和吸烟。如果男性表现为血管源性ED，则建议使用美国心脏病学会/美国心脏协会(ACC/AHA)开发的10年动脉粥样硬化CV风险计算进行评估。8ED作为风险标志物和风险增强因素的作用阐明风险标志物的命名很重要。风险标志物是“与疾病风险无因果关系相关的因素。它可用作此类风险的指标，但不是因果因素。”59风险因素是与以下因素存在因果关系的风险标志物CVD。例如高血压、低密度脂蛋白胆固醇升高和高密度脂蛋白胆固醇水平降低。对于动脉粥样硬化疾病，风险增强因素是指可能指导早期使用降脂药物等治疗的高风险特征，尤其是在处于中等或临界风险的患者中。目前的例子可能包括家庭成员的前期冠心病、代谢综合征、慢性炎症、高胆固醇血症（通常不符合与药物治疗相关的高水平）和慢性肾病。专家小组得出结论，没有足够的证据支持ED是动脉粥样硬化性心脏病的主要独立、因果风险因素的概念（尽管很可能会持续

关于该问题的讨论）。一致认为，ED是动脉粥样硬化疾病的风险标志物以及风险增强因素，当诊断时，必须包括对患者是否存在潜在血管风险因素或完全CVD的严重研究。在未来的指南中，将ED作为风险标志物和风险增强因素可以提供一个强有力的案例。现行美国指南不包括此内容。目前，仅女性特异性风险因素被纳入CVD风险增强因素列表，无任何男性特异性因素。然而，鉴于ED带来的风险增加，许多男性患者将需要先进的危险分层来进一步完善其诊断和管理计划。作为风险标志物，ED可能作为潜在病理过程（包括动脉粥样硬化、内皮功能障碍和平滑肌功能障碍）严重程度的指标或生物标志物。21,60ED量化梯度随着CVD风险的增加ED的程度是因为“这种相关性可能告知ED作为风险标志物在预测事件和区分临床问题应在什么水平上的潜在有用性。”14对于有和无CVD既往史的患者，ED严重程度与不同类型CVD的关系相似，表明即使在已知CVD的患者中，ED仍然是一种风险标志物。研究发现，与传统CVD风险因素（如MI家族史、吸烟和高脂血症）相比，ED的发生对未来CV事件具有相似或更大的预测价值。16,17,20Araujo等61发现虽然ED是CVD的强预测因素(HR,1.42,95%CI，1.05-1.90），与传统Framingham风险计算相比改善不大，允许ED对CV风险重新分类的影响极小。也许Uddin等21从前瞻性MESA研究中进行了最稳健的流行病学分析。共有1757例受试者回答了关于ED状态的单个MMAS研究问题。对这些个体的MI、卒中和CVD平均随访3.8年。重要的是，模型校正了人种/种族、社会经济地位、β受体阻滞剂的使用和抑郁症。在充分校正的模型中，ED与CV事件稳健相关(HR，1.9；95%CI，1.1-3.4)。21ED作为年轻与老年男性的风险标志物。其他研究表明，ED在年轻男性中可能具有更大的预后意义。OlmsteadCounty研究的结果显示，与老年男性相比，在40-49岁的男性中，ED更能预测CAD。17另一项研究发现，男性CV事件的发生率<40岁ED患者是参照组的7倍以上。15Riedner等58对242例接受择期冠状动脉造影的男性进行了一项病例对照研究。CAD和ED与年龄小于60岁（68.8%的CAD患者vs46.7%的非CAD患者的ED；P=0.009），且相关性独立于CV危险因素、睾酮和C反应蛋白（风险比，2.3，95%CI，1.04-5.19）。年龄小于60岁的ED患者CAD的严重程度更高.62总之，研究集中于ED作为2个人群中CVD的特别显著预兆：男性<60岁及糖尿病者。14,16,17,21,54,57,62-64这些研究表明，ED是广泛性CVD的早期标志物，并支持在患有血管源性ED的年轻男性和糖尿病男性中进行CV检查的必要性。对P3（45岁及以上研究）后发表的一项基于澳大利亚人群的大型前瞻性研究结果进行审查，将2006年至2009年的ED问卷数据与住院和死亡相关联，发现CVD和死亡风险随ED严重程度的增加而稳定增加，但在年轻和老年男性中风险无差异。因此，Banks等[14]发现，在既往无CVD的男性中，与无ED的男性相比，重度ED患者中更特异CVD的风险比显著增加，包括急性MI(1.66;95%CI,1.22-2.26)、心力衰竭(8.00;95%CI,2.64-24.2)、房室和左束支传导阻滞(6.62；95%CI，1.86-23.56)，和外周动脉粥样硬化(2.47；95%CI，1.18-5.15)，但原发性高血压(0.61；95%CI，0.16-2.35)和脑内疾病的风险无显著差异出血(0.78；95%CI，0.20-2.97)。14本研究比任何以前的ED和CVD的前瞻性研究大一个数量级，并提供了迄今为止CVD风险增加与自我报告的ED严重程度增加关系的最有力证据。这些结果为既往在基线时无已知CVD的男性中开展的研究提供了强有力的支持；与轻度或无ED的男性相比，中度或重度ED患者发生后续CVD事件（包括缺血性心脏病、卒中和外周血管疾病）以及全因死亡的风险增加。17、20、65、66ED的严重程度未来因心力衰竭入院是新颖的，没有其他前瞻性研究证明随着ED水平的增加，慢性缺血性心脏病和房室和左束支传导阻滞的风险增加。14

这些结果强调了需要考虑ED与广泛CVD风险的关系，CVD超出缺血性心脏病和卒中，包括心力衰竭和传导障碍等疾病。他们还提供证据表明，CVD风险在ED的严重程度范围内均升高，并且除重度疾病男性外，轻度或中度ED男性应被视为风险增加。然而，除了Framingham、ASCVD和其他风险评分外，这并不能自动转化为作为临床风险评分一部分的效用，例如使用ED。64相反，研究结果为P3提供了普遍的支持，即ED男性需要评估CVD风险，而ED在临床环境中预测风险的定量能力，超过临床测量的风险因素，需要进行特定的检测。4到目前为止，只有QRISK-3计算器（https://www.每分钟一次sk.org/）已将ED纳入其风险计算器（作为二进制，与严重程度无关），增加阳性时风险约增加25%。67几个小到中等研究提示年轻男性未来发生心脏事件的风险较高。把握度高数倍的最稳健研究仅在校正混杂因素后反驳了该声明。尽管在这方面存在模棱两可，但在患有ED的年轻男性中进行心脏筛查的必要性仍然势在必行。年龄较小的筛查提供了更大的机会、时间和预防方法的误差界限。此外，年轻男性也许更容易被说服利用改善性功能的支点来增强行为，而不是抽象出高血压和高血脂等无症状病症的未来风险。应考虑哪些检测？召开了2023年P4会议，以检查现行ED指南，并确定适当的CVD风险分层，并对原发性血管源性ED男性进行评估。对于进一步的CVD风险评估，仍然需要特异性指导和选择性使用预后检测。P4小组一致认为，ED作为未来CVD事件的风险标志物继续被低估和低估。虽然P3优先将40-60岁的年龄分层作为最大风险，并基于Framingham风险评分（包括运动平板试验、踝臂指数、颈动脉内膜中层厚度和计算机断层扫描钙）进行潜在风险分层，但我们建议对所有接受主要为血管源性ED评价的男性使用2019ACC/AHAASCVD风险评分。该风险评估采用合并队列方程式(PCE)，其基于年龄、性别、人种、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、收缩压(BP)以及患者是否因高血压、糖尿病或吸烟而接受治疗。8该工具可估计患者在未来10年内发生CV事件的风险，ASCVD风险估计值易于访问（/ascvd-risk-estimator-plus/#!/计算/估计/），并提供患者在未来10年内发生重大CV事件的风险估计值，分类如下：低风险，<5%；临界风险，5%至<7.5%；中等风险，≥7.5%至<20%；高风险，≥20%。专家小组认为这是风险分层的适当起点。8,68-71然而，由于依赖人数少，对于传统风险因素和风险估计中对年龄的强烈依赖，我们建议对所有患有血管源性ED和临界性ED的年轻男性（40-60岁）进行更先进的检测表3.CV检查和管理存在ED但无已知CV疾病的男性的CV检查。ED是ASCVD的危险标志物和危险增强因素。血管源性ED患者应基于美国心脏病学会/美国心脏协会风险评分评估10年ASCVD风险（参见正文和图1以链接计算该评分；参见算法1；主要适用于40-79岁的男性）。临界至中等风险评分（5%-20%10年ASCVD风险）应进行冠状动脉计算机断层扫描钙评分。CAC评分为0导致生活方式干预。CAC评分1-100：生活方式调整加中高强度他汀类药物。控制其他CV风险因素（高血压、糖尿病、戒烟）。CAC评分>100：高强度他汀类药物。控制其他风险因素。考虑低剂量阿司匹林。转诊至预防心脏病专家。如何管理已知患有CV疾病男性的ED初次性询问后，确认ED，评估患者对年龄的运动能力。如文中所述，将性活动期间发生心脏事件的风险分为低风险、中等风险或无法确定（无法确定）风险或高风险。中度或不确定（不确定）风险：可能需要进行额外的试验以确定运动能力/发生应激性缺血。这包括运动负荷试验；对于不能运动者，进行化学负荷试验（如多巴酚丁胺超声心动图或化学核负荷试验）是合适的。在无缺血（胸痛/心电图变化/室壁运动异常）的情况下达到5-6METS（在4min内进行标准Bruce方案平板运动试验），表明患者可达到性活动所需的预期运动耐量，且风险较低。然后将发生缺血的患者，尤其是在低水平运动时，重新归类为高风险，并需要CV会诊。低风险：患者可接受ED治疗。如果患者有硝酸酯类药物处方，确定是否真的需要硝酸酯类药物。例如，一些冠状动脉血运重建成功的患者继续服用硝酸盐类药物，但从不需要或使用。如果不需要硝酸盐，请勿处方并考虑PDE5抑制剂治疗。高风险：这些是不稳定的心血管患者，需要转诊至心脏病专家。在某些情况下，可能需要血运重建术（预防性冠状动脉介入治疗-血管成形术支架植入术），才能将其重新归类为低风险。缩略语：ASCVD，动脉粥样硬化性心血管疾病；CAC，冠状动脉钙；CV，心血管；ED，勃起功能障碍；METS，任务代谢当量；PDE5，5型磷酸二酯酶。或中等风险(5%-20%)，因为这些患者通常不像ACC/AHA风险估计者那样评分为高风险，因此可能有显著的未解释CVD风险。69而P3指南推荐ED男性基于2010ACC/AHAASCVD风险指南，中等10年风险评分的男性接受了运动平板负荷试验，P4指南建议所有具有该风险范围的男性均应接受进一步的风险增强评估和冠状动脉钙(CAC)测量。基于该评价，将开始进一步的风险分层和/或使用他汀类药物治疗。在任何时间点，临床医生都可以转诊至预防心脏病专家进行进一步指导（表3).CAC评分作为风险因素的作用。CAC评分（冠状动脉钙评分；通过专门的CT扫描确定）被广泛认可用于临界至中等风险患者的晚期风险评估，这些患者的预防性治疗决策尚不确定。CAC评分广泛可用、快速（今天10-15min）和便宜(∼$75-$150)，并且可以在不心率控制或静脉内造影剂。其中一个CAC评分在临床实践中的常见应用是在具有风险增强因素的患者中进行精确的风险评估，即具有风险状况的患者将其风险高于基于传统风险评分（如性别和人种特异性PCE）的预期。考虑到CAC定义的ED和亚临床动脉粥样硬化之间的密切相关性，以及CAC评分是现行预防指南中CVD风险的单一最强预测因素这一事实，可以为

更广泛地使用CAC作为ED患者的风险标志物。特别是，对于使用PCE处于中等风险临界风险的患者（许多年轻成年男性），应将ED的存在作为进行CAC评分的依据，以指导早期、个性化使用有效的预防性治疗，如他汀类药物、非他汀类药物治疗（即，生活方式优化）和阿司匹林。图1（算法1和表3）显示了P4组推荐的表现为血管源性ED的男性的拟定CV检查。有明显CV症状和/或CVD的男性的ED管理研究发现，性活动可使并发和近端不良心脏事件增加至极轻微程度。11,72算法2的目的（图2和表3）是估计ED和已知CVD患者性活动相关的CV风险。CVD定义为各种CV疾病，包括但不限于缺血性疾病、心律失常和心输出量病理学。风险是指在性生活期间或性生活后不久发生死亡或病态事件的可能性。目前小组的建议与P3期间提出的建议相似。4然而，目前的建议扩展到包括在目前使用或可能使用硝酸盐类药物的低风险患者中使用PDE5抑制剂治疗的适当性。还审查了撤回硝酸盐使用/访问的可能性。性询问ED和CVD具有共同的危险因素，ED是CVD的危险标志和危险增强因素。因此，性功能评估应纳入初始CV图1无明显疾病或心脏症状的ED患者的CV风险评估。算法1源自之前修改的关键论文：在血管源性ED但无已知CVD的男性中评价和管理心血管风险。这主要适用于40-79岁的男性。有症状的男性被假定患有CVD，因此CVD事件的风险较高。全面的CV病史、体格检查（包括BP病史）和测量值、吸烟史、血脂病史和血脂测量值（总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇）、糖尿病病史和测量值（空腹血糖、血红蛋白A1C、内脏肥胖测量值）、ED严重程度和持续时间评估、血清肌酐（估计的肾小球滤过率）和白蛋白/肌酐比值、以及是否存在代谢综合征和阻塞性睡眠呼吸暂停可用于进一步表征心血管风险。此后，根据评分计算治疗干预的10年ACC/AHAASCVD风险。ACC/AHA风险评分可以在线找到（/ascvd-risk-estimator-plus/#!/计算/估计值/）。临床情况复杂或不明确的患者（例如，临界结果）可根据指征转诊至泌尿科医生、心脏病专家或其他亚专科医生。经Mineretal,56Shahetal,70和Arnettetal.许可修改。8所有男性的评价，无论是否存在已知的CVD。运动能力和性活动风险分层高水平的习惯性运动已被证明可以确定急性心脏事件和性发作性体力活动之间的相关性。因此，患者久坐与积极生活方式的自我报告可能指导医生

相对于CV估计值与性活动相关的风险。夫妻之间在长期关系中的性活动的发挥大约相当于2～3个METS，这相当于20min内在平坦的地面上走1英里或10秒内爬2个楼梯。年轻夫妇在进行更强烈的性活动（相当于约4min的标准Bruce方案平板运动试验）时可能会消耗5至6个METS。运动耐量应图2有明显CV症状和/或CVD的男性的ED管理。算法2.w/o=后处理。根据年龄的运动能力对性活动时的心血管事件风险进行分层，之后根据CAD管理中是否使用硝酸盐类药物进行分层。在一段长期关系中，与普通伴侣的性活动相当于在20min内步行1英里或在10秒内轻快地爬2秒楼梯。更中等或高强度的性活动相当于4min的Bruce方案平板运动试验(5-6METS)。如果患者风险较低，且处方了硝酸盐类药物，医疗保健提供者可确定是否真的需要硝酸盐类药物。在某些情况下，可能不需要或可以考虑其他抗心绞痛治疗。如果不需要使用硝酸盐，则可以考虑使用PDE5抑制剂。如果需要使用硝酸盐，则考虑使用除PDE5抑制剂以外的其他ED治疗。经Nehra等人4和Miner等人许可修改。72在所有男性中，无论CV风险如何，均在开始ED治疗前确定。73本P4共识的作者身份存在重叠。AHA关于性活动和心血管疾病的科学声明，74所以建议有相似之处。帮助实践中，为每个风险水平提供了通用患者特征。

低风险患者。与之前的建议一样，低风险组仅限于性活动不代表显著心脏风险的患者。这些患者通常可以进行中等强度的运动而无症状，包括成功血运重建（例如通过冠状动脉旁路移植术、支架植入术或血管成形术）的个体，无症状性控制高血压患者、轻度瓣膜病患者和近期运动试验显示达到5次METS且无缺血的左心室功能障碍/心力衰竭（NYHAI级和II级）患者。高危患者。高风险患者是指心脏疾病严重或不稳定，足以对性活动构成重大风险的患者。大多数为中度或重度症状。常见的高危因素包括不稳定型或难治性心绞痛、不受控制的高血压、充血性心力衰竭（纽约心脏病协会[NYHA]功能分级IV级）、近期未进行干预的MI（<2周）、高危心律失常（运动诱发的室性心动过速、植入型心律转复除颤器伴频繁电击和控制不佳的房颤）。中等风险或不确定（或不确定）风险患者。这些患者包括轻度或中度稳定型心绞痛患者、既往MI（2-8周）且无干预等待运动心电图检查的患者、充血性心力衰竭患者（NYHA心功能III级）和动脉粥样硬化疾病的非心脏后遗症（例如外周动脉疾病、卒中或短暂性脑缺血发作史）。对于不确定风险的患者，在恢复性活动前需要使用运动负荷试验进行进一步检查。完成4min的标准Bruce方案平板运动试验(5-6METS)，无症状、心律失常或收缩压下降，确定了性活动。2,3根据应力测试结果，它们将根据先前普林斯顿共识会议的建议，重新分配至低危或高危人群。如果患者无法完成标准运动试验（由于致残性疾病，如关节炎），可进行超声心动图或核成像的化学负荷试验。疑似动脉粥样硬化疾病的患者可能需要使用CAC、颈动脉内膜中层厚度或踝肱指数进行额外的血管疾病检测，这可能有助于重新分类为高风险或低风险类别。ED治疗（低风险患者）或转诊至心脏病专家（高风险患者）大多数低危患者可以开始或恢复性活动，开始ED治疗，无需进一步检测或评价。PDE5抑制剂广泛用于治疗ED。在P2中对其安全性和适当用途进行了审查，最近对安慰剂对照和上市后监测数据的分析未显示关于CV事件的新问题。75ED治疗的其他考虑因素可能包括低血清总睾酮男性的睾酮替代治疗（作为初始治疗或在PDE5抑制剂治疗失败后添加至PDE5抑制剂治疗），76,77非PDE5抑制剂方法，24运动和体重损失，24,78以及合作伙伴和关系因素。79-83CV安全性长期睾酮治疗最近报告了存在CV疾病或风险因素的性腺功能减退男性。84基于前瞻性、安慰剂-在5246例45-80岁男性中比较睾酮凝胶与安慰剂的对照试验中，睾酮与总体主要不良CV风险增加无关，尽管肺栓塞、急性肾损伤和睾酮组的房颤。84应考虑继发于维持心脏功能和健康生活方式的ED管理。相反，如P3所述，用于治疗CV的药物

疾病和风险因素可能对ED产生负面影响。4药物调整可能有助于缓解ED的严重程度。80男性ED的安慰剂对照研究缺乏控制其他CV风险因素和已知CVD的药物。在高危患者中，应推迟性活动，直至心脏状况稳定，并可安全地恢复性活动。这些患者应转诊至心脏病专家进行进一步评价，并应通过协作方法进行一级预防管理。在所有情况下，建议进行患者随访和再评估。服用药物患者的ED管理含硝酸盐的药物或物质由于担心硝酸盐-PDE5抑制剂相互作用会导致低血压，目前禁止PDE5抑制剂与含硝酸盐的物质同时使用。建议避免在含硝酸盐类物质的24小时内和长效PDE5抑制剂（例如他达拉非）的48小时内使用短效PDE5抑制剂（例如西地那非、伐地那非、阿伐那非）。72关于稳定型缺血性心脏病患者长期使用硝酸酯类药物的潜在获益仍存在问题，有证据表明存在内皮功能障碍和耐受性。85尽管有来自不同国家的相互矛盾的报告非随机研究表明，长期使用硝酸盐类药物可增加急性冠脉综合征的发生率。86P4讨论了硝酸盐类药物被在当前临床实践中过度使用，在许多情况下可能不需要，或者在许多情况下可以用其他药物停止或替代。共识建议询问低风险患者是否正在服用或暴露于任何形式的硝酸盐类药物。如果回答是肯定的，可以讨论硝酸盐的实际需求，并鼓励患者酌情停止使用该制剂或在需要时替代一些其他药物。例如，近期血运重建且可能仍在服用硝酸盐制剂的稳定患者可评价停药情况。“硝酸盐治疗的最佳利用需要临床医生和患者之间更多的互动和理解，以评估症状的严重程度、每位患者的偏好和便利性，然后制定治疗计划，以确保更好的生活质量和最佳的治疗依从性。”87关于硝酸盐类药物的讨论通常需要以患者为中心，尤其是在患者长期服用药物。如果ED患者有硝酸酯类药物的真实适应症，如持续性心绞痛或充血性心力衰竭，或硝酸酯类药物成功用于其他潜在适应症，如肛裂、食管痉挛或“爆裂”的娱乐方面，且无其他治疗，则临床医生必须考虑其他方法来管理ED。利奥西呱是一种治疗肺动脉高压(PAH)和慢性血栓栓塞性肺动脉高压的药物，是一种可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂，可增加环磷酸鸟苷(cGMP)水平；禁用于PDE5抑制剂。88药物-药物相互作用和CVPDE5抑制剂的安全性PDE5在其作用机制和作用方式方面具有高度特异性的生物学功能酶受到调节。PDE5最初被描述为环核苷酸cGMP的高亲和力结合蛋白，早期研究显示其在血小板和肺。89,90随后发现了PDE5抑制剂（例如西地那非），其在血管平滑肌张力中的公认作用，尤其是在生物医学领域，发现其可有效治疗ED和肺动脉高压等血管疾病。1,91当前知识PDE5生物学领域证实该酶在复杂的分子信号级联反应中起作用。一氧化氮是一种气态上游分子，可激活鸟苷酸环化酶产生cGMP，从而驱动蛋白激酶G向磷酸化收缩调节蛋白和血管中离子通道的下游信号传导，导致血管舒张。92PDE5抑制剂可急性抑制PDE5对cGMP的选择性水解，促进该分子效应物的作用。PDE5抑制剂也被证实在脉管系统和心脏中具有保护作用，这一生物学作用表明了cGMP的广泛作用.93,94PDE5抑制剂的假定治疗获益包括全身BP、炎症、组织纤维化和血栓形成，以及心肌收缩力增强。93这些作用的分子生物学机制各不相同：防止缺血再灌注损伤（通过激活钙激活的BK通道）、冠状动脉微血管内皮激活、氧化应激减少；增强心肌细胞钙信号传导、调节血小板蛋白、控制成纤维细胞-肌成纤维细胞分化和抑制转化生长因子β信号。93,94值得注意的是，PDE5是一种复杂且易变的分子，由动态、紧密的调节系统控制。酶的活性可上调或下调。PDE5的分子结构解释了这种调节潜力，这一特征被许多调节条件所利用。该酶在其C端附近含有一个高度保守的催化结构域，由此酶结合cGMP并终止其作用；显然，在其N端调节结构域。PDE5具有变构cGMP结合位点以及磷酸化研究中心。95启动子区PDE5基因含有cGMP应答元件。在此基础上，鸟苷酸环化酶的激活剂，如持续一氧化氮释放，发挥PDE5的前馈上调激活，减弱cGMP作用。PDE5的上调基本上导致了cGMP和蛋白激酶G信号转导的下降。相反，在一氧化氮缺乏等情况下，鸟苷酸环化酶失活可下调PDE5功能，导致cGMP效应升高。常规使用PDE5抑制剂也可能影响该信号通路的反馈调节控制机制。在这种情况下，cGMP作用延长，导致PDE5上调，96使血管过度舒张可能不会发生。同样，这一科学原理也适用于慢性硝酸盐暴露。慢性硝酸盐暴露以抑制过度血管舒张的方式上调PDE5功能是相当合理的。因此，在这些条件下联合使用PDE5抑制剂不一定会导致危险的低血压，因为诱导反馈控制机制提供了保障。PDE5抑制剂优化治疗使用PDE5抑制剂治疗ED的成功始于对患者（和伴侣，如可用）正确使用药物的基础教育，并扩展至应用

优化其效果的策略。此类管理包括最大限度地利用该治疗的药理学和分子生物学特性，促进有利于治疗反应的实践，并解决妨碍治疗反应的条件。特别是，在有指征时，应评估和解决伴侣的性功能和准备和/或恢复与PDE5抑制剂治疗的性活动的意愿。样本问题可能包括以下一项或多项：“您是否与您的伴侣讨论了您的勃起问题？”“您的伴侣是否支持您接受改善勃起的治疗？”“您的伴侣对治疗有任何担忧吗？”“您的伴侣是否愿意与我或其他临床医生讨论改善您的性生活？”“您知道您的伴侣是否对自己的性功能、性活动疼痛或任何其他相关的健康问题有任何担忧吗？”和“还有什么我应该知道的来帮助我理解这个问题吗？”PDE5抑制剂的药理学与其起效时间、达到最大效应的时间和消除时间（T半衰期）等参数相关。在按需模式中，这些药物在摄入后需要约30至60min的前置时间间隔，尽管达到血清峰浓度的持续时间存在差异（即，阿伐那非约30min，西地那非和伐地那非1小时，他达拉非2小时）。97作用持续时间范围从他达拉非的36小时至其他药物的约4至8小时，与药物消除的药理学一致。97因此，在其药理作用范围内使用PDE5抑制剂是基础。使用他达拉非获得稳态疗效的每日给药是一种在FDA监管机构层面获批的替代给药方案，从而为患者使用该药物进行性交提供更大的便利性。98其他药理学因素包括给药前减少摄食量（适用于西地那非、阿伐那非和伐地那非）以优化药物吸收，并根据需要将药物剂量递增至最大给药水平。97尝试另一种PDE5抑制剂也是合理的97和PDE5抑制剂联合用药，99同时了解不同患者的药物治疗可能不同。根据产生勃起反应和PDE5抑制剂增强勃起反应所需分子通路的科学，与性刺激相关的性兴奋是阴茎神经和血管内皮释放一氧化氮的先决条件。100由此可见，最佳性刺激应应用于促进勃起反应。此外，可能建议患者观察可能影响药物反应性的伴侣相互作用和刺激（例如唤醒）。101睾酮替代治疗性腺功能减退的ED患者也可能促进对PDE5抑制剂的勃起反应，前提是有记录显示该患者在基线时睾酮水平较低。73科学研究表明，正常的睾酮环境可引发一氧化氮的功能调节途径。102如临床管理中所述章节，近期补充睾酮的试验未显示MACE增加，但肺栓塞和房颤增加。84同样，纠正或改善损害勃起反应的不良健康状况（例如，血糖控制、高脂血症控制、戒烟）也可能促进治疗效果。101行为咨询为改善对PDE5抑制剂的勃起反应提供了另一种策略。据报道，使用药物反复尝试性活动可提供最大的概率成功。103在这项研究中，既往未成功接受西地那非治疗的137例患者中有55%在再次教育和咨询后获得成功，这些信息包括患者和伴侣的期望、如何正确服药、滴定至最大剂量以及至少尝试8次进行疗效评估的信息。103该结局可能与有足够的机会来确定和使用最佳刺激条件来对该治疗作出反应有关。还可以考虑解决可能阻碍刺激条件的不良心理社会因素（例如，性表现焦虑），并调用精神卫生咨询师的服务。101还使用PDE5抑制剂背景下的联合治疗实现勃起成功。104联合治疗的选择包括血管活性阴茎注射和真空勃起器械。105,106PDE5抑制剂的相互作用硝酸盐和其他心血管药物与PDE5抑制剂和硝酸盐之间相互作用相关的安全性问题1998年初西地那非（万艾可）问世6个月内，曾使用Viagra.107作为回应，ACC对CVD患者使用西地那非提出了建议。107解决的一个主要问题是硝酸盐类药物与PDE5抑制剂的相互作用，可能导致危及生命的低血压。这种相互作用的生物学已被充分了解。硝酸盐是一氧化氮的供体，一氧化氮是可溶性鸟苷酸环化酶及其产生cGMP的强效激活剂。cGMP蓄积导致细胞内钙和（血管）平滑肌松弛减少。cGMP降解为其非活性形式GMP主要由PDE5催化。值得注意的是，PDE5抑制剂对cGMP分解的抑制与硝酸盐生成增加同时发生，可导致cGMP极度升高，并对血管舒张和低血压产生协同效应。基于西地那非的半衰期∼4小时，建议硝酸盐不应西地那非末次给药后24小时内给药。根据西地那非的这些建议，在谨慎控制条件下的药理学研究中广泛研究了PDE5抑制剂与硝酸盐的相互作用。108-113基于全部证据，使用硝酸盐仍然是所有PDE5抑制剂（类效应）的禁忌症，尤其是在西地那非、阿伐那非和伐地那非末次给药后24小时内（均为life∼4小时）和他达拉非末次给药后48小时（半衰期∼17.5小时）。5共处方PDE5抑制剂的真实世界观察结果和硝酸盐类：硝酸盐类和PDE5抑制剂对BP相互作用的药理学研究通常检测了最差情况，2种药物定时给药以达到最大降压作用，并在直立位检测受试者的BP。Nunes等7研究了在真实环境中，PDE5抑制剂和硝酸盐共沉淀（称为共同拥有）是否与不良CV结局发生率增加相关。他们的

对美国电子健康记录数据库(2012-2016)的审查表明，在医生的护理下同时使用硝酸盐和PDE5抑制剂处方与单独使用硝酸盐相比，与不良CV结局发生率增加无关。病历记录了在首次共同拥有期之前，医生和患者在许多情况下就联合给药的危害和尽量减少危害的策略进行的讨论，可能解释了观察到的安全趋势。在一项涵盖2000年至2018年丹麦男性缺血性心脏病患者的回顾性研究中，在此期间PDE5抑制剂和硝酸盐类的共处方增加了20倍。6尽管共处方量激增，但研究者未观察到不良CV结局的任何增加，得出了与美国研究相同的关于共处方表观安全性记录的结论7—ED患者能够成功地管理合并使用PDE5抑制剂和硝酸盐类药物，而不会增加其CV结局的风险。值得注意的是，这些研究存在重要的局限性：(1)观察结果是基于硝酸盐和PDE5共处方，不知道这些药物如何相互关联服用；(2)与一般人群相比，共处方患者亚群可能获得了异常充分的信息，通常更健康，并依从医生指导；(3)即使在同一天服用，2种药物也可能不重叠，硝酸盐更可能在早晨服用，PDE5抑制剂更可能在晚上服用。这些共同拥有研究的临床意义尚未解决。一些专家呼吁重新评估绝对禁忌症是否应减少到对知情、依从患者的警告。一致认为，当前临床实践中任何预期的变化最终均应在设计良好的前瞻性临床试验中进行检验，该试验将准确告知PDE5抑制剂/硝酸盐联合给药的风险和获益。7PDE5抑制剂与沙库巴曲/缬沙坦之间的相互作用沙库巴曲/缬沙坦(Entresto)是脑啡肽酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂的复方制剂，获批用于治疗心力衰竭。114脑啡肽酶是一种肽链内切酶，可裂解多种蛋白质/肽，如利钠肽、缓激肽、肾上腺髓质素、内皮素、P物质和血管紧张素I和II。115因此，沙库巴曲对脑啡肽酶的抑制作用导致利钠肽（以及其他蛋白质/肽）和cGMP增加。115与沙库巴曲/缬沙坦单独给药相比，沙库巴曲/缬沙坦和西地那非联合给药导致BP降低更大但适度（–5/–4/–4mmHg动态收缩压/舒张压/平均BP）。114虽然沙库巴曲/缬沙坦与西地那非联合给药在临床上通常耐受良好，但建议谨慎处方沙库巴曲/缬沙坦与西地那非（和其他PDE5抑制剂）联合给药。PDE5抑制剂与瑞司瓜特之间的相互作用瑞司瓜特（安吉奥）是一种用于治疗PAH和非手术慢性血栓栓塞性肺动脉高压的药物-版本。116强效刺激可溶性鸟苷酸环化酶和其对增加cGMP的作用与PDE5抑制剂具有协同作用。同时给予所有PDE5抑制剂和利奥西呱（和其他可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂）由于存在过度全身性低血压的风险，禁用本品。116、117相互作用PDE5抑制剂与α-1种受体阻滞剂BPH、相关LUTS和ED在老年男性中经常同时存在。α-1阻滞剂是目前LUTS的一线治疗药物BPH.118有2种亚型α-1种受体：α1A受体位于前列腺和膀胱颈，被认为是尿选择性的，而α1B受体位于脉管系统，参与BP调节。坦索罗辛、赛洛多辛和阿夫唑辛具有尿选择性，而多沙唑嗪和特拉唑嗪无尿选择性α1-受体阻滞剂。118低血压，特别是体位性低血压，是同时给予α1-受体阻滞剂和PDE5抑制剂，并附有药品说明书警告。119尿选择性药物的低血压风险较低。例如，他达拉非增强了多沙唑嗪的降压作用，但与尿选择性几乎无血流动力学相互作用坦索罗辛。120因此，在同时伴有ED和BPH的患者中，他达拉非与坦洛新0.4mg联合治疗可能具有特别安全的BP特征。当前的PDE5抑制剂包装说明书指出，这些药物可增强α-受体阻滞剂的降压作用，并指出“当PDE5抑制剂与α-受体阻滞剂联合给药时应谨慎。合并用药可显著降低血压，导致症状性低血压（如头晕、头晕目眩、昏厥）。”包装说明书建议，在开始PDE5抑制剂治疗前，患者接受当前α-受体阻滞剂治疗保持稳定，PDE5抑制剂应以最低剂量开始治疗。血管内血容量不足和其他抗高血压药物等因素应考虑。119PDE5抑制剂与抗高血压治疗之间的相互作用当对正在使用大多数标准抗高血压药物（例如，血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、钙通道拮抗剂、利尿剂和β受体阻滞剂）的高血压患者给予PDE5抑制剂时，通常会出现较小的叠加性血压降低，而不良事件未显著增加。因此，大多数抗高血压治疗与PDE5抑制剂联合给药通常是安全的，仅在与α1-受体阻滞剂联合给药时需谨慎。与PDE5抑制剂相关的罕见不良事件PDE5抑制剂是治疗ED的主要药物，被大多数主要泌尿科指南推荐为一线治疗。自上一版普林斯顿指南以来的出版物显示，从CV的角度来看，PDE5抑制剂是安全的，但应告知ED男性关于PDE5抑制剂的治疗选择，包括对获益和风险/负担的讨论。与PDE5抑制剂给药相关的大多数不良事件为轻度至中度。尽管已证实其安全性，但罕见和更显著的药物不良反应与PDE5抑制剂相关。这些不良事件的特征分为4个不精确类别：(1)视觉障碍，(2)听觉改变，(3)皮肤异常和(4)其他。

视觉障碍蓝色感觉人视网膜含有丰富的PDE6酶，其与阴茎中最常见的PDE5具有80%的同源性。PDE6仅存在于视杆细胞和视锥细胞光感受器中，并在颜色感知中发挥关键作用-尤其是蓝色和绿色。在推荐的最高口服剂量下，西地那非通过抑制视网膜PDE6酶导致蓝色阴影中的视野模糊，在少数患者中引起轻度和一过性视觉症状。已在志愿者和眼病患者的视功能研究中系统地研究了西地那非的作用；西地那非不影响视力、视野和对比敏感度。唯一明确的作用是一过性的、轻度的辨色力损害在血浆浓度达峰时间前后发生。121临床试验中，1%服用25mg剂量的使用者、2%服用50mg剂量的使用者和11%服用100mg剂量的使用者发生视力异常。相关的视力变化可能主要包括色调变化，但也包括视力模糊和对光的敏感性增加。122未出现提示西地那非对视网膜或眼睛其他结构有任何长期影响的一致模式。基于该经验，西地那非对PDE5或PDE6的间歇性、短期、部分抑制不太可能诱导任何长期视觉变化。非动脉炎性前部缺血性视神经病变非动脉炎性前部缺血性视神经病变(NAION)是一种罕见的视觉疾病，其特征是突然发生单眼视力丧失。估计年发病率为2.5至11.8例/100000人>50岁。高加索人种、杯盘比低的小视盘和各种血管疾病似乎具有更大的风险。123研究提示PDE5抑制剂的使用是与NAION风险增加相关，尽管绝对风险较小（每100000例男性中额外3例病例）>50岁）。124高危人群中的男性（例如，老年男性、应告知具有血管风险因素的高加索人种男性）这种小幅增加的风险，包括使用或不使用PDE5抑制剂时NAION的绝对风险极低，并且该相关性并不意味着因果关系。浆液性视网膜脱离浆液性视网膜脱离(SRD)背后的证据主要以病例报告或小型流行病学研究的形式存在，对该风险产生了不精确的估计125：由于这些事件的罕见性，在这些药物的原始临床试验中充分研究。在一项荟萃分析中，SRD患者比对照组更可能患有高血压、糖尿病、CVD或睡眠呼吸暂停。在接受PDE5抑制剂作为个体结局的男性中SRD的校正发生率比值为2.58(95%CI，1.55-4.30)，发生率为3.8例/10000人年。关于PDE5抑制剂诱导的SRD发病机制的证据很少。一种假设表明，PDE5抑制剂增加了脉络膜血流量和视网膜血管充血，从而促发了SRD；然而，需要进一步研究来阐明这些机制。尚无关于视网膜色素变性患者接受PDE5抑制剂给药的安全性问题的系统对照研究。耳毒性已报告了与PDE5抑制剂使用相关的听觉障碍（感音神经性聋和耳鸣），但评价因果关系的研究很少。近期对这些药物和突发性感音神经性聋的担忧导致FDA要求更严格的标签。这种相关性的证据仅基于病例报告，因为受影响的患者数量非常少。在对25份病例报告的审查中，15例(88%)患者在服用PDE5抑制剂.1268例(32%)患者有相关眩晕伴随听力丧失。96%的报告病例为单侧。在5例(20%)患者中观察到听力丧失完全消退，而3例(12%)其他患者至少部分改善。因此，8例(32%)患者从初次就诊开始记录到听力改善。总体而言，PDE5抑制剂导致感音神经性聋的可能性仍不确定。耳鸣和PDE5抑制剂暴露之间相关性的证据是基于少量病例报告，其中一些与感音神经性聋相关。在Manna等人的一项研究中al,127作者报告9使用PDE5抑制剂与听力丧失之间存在相关性的患者。9例患者中的2例(22%)出现耳鸣。在前瞻性多患者研究中，PDE5抑制剂使用和耳毒性之间无显著相关性。如包装说明书中所述，122“无法确定听力丧失和/或耳鸣是否与使用PDE5抑制剂或其他因素直接相关。”黑色素瘤几项研究已阐述了PDE5抑制剂使用与皮肤癌（尤其是恶性黑色素瘤）风险增加之间的可能关系。总体而言，现有结果未能令人信服地满足Hill的大多数因果标准（即，强度、一致性、特异性、时间性、暴露水平增加风险的生物学梯度和合理性），无法确定流行病学相关性是否构成因果关系。Wayne等人的研究128未显示与PDE5抑制剂使用相关的黑色素瘤增加。美国泌尿外科协会指南指出，这些数据表明，与PDE5抑制剂使用可靠相关的皮肤癌风险未增加。73前列腺癌复发几项研究重点关注前列腺癌治疗后使用PDE5抑制剂与前列腺癌复发风险增加之间的可能关系。129-131Danley等人的一项研究132提示PDE5抑制物与降低前列腺癌复发。美国泌尿外科协会指南指出，这些数据表明，前列腺癌治疗后使用PDE5抑制剂不会增加前列腺癌复发的风险。73

在近期的回顾性/观察性研究中，潜在的CV获益和较低的CV事件发生率PDE5抑制剂最初开发用于心脏问题，如心绞痛，但偶然发现勃起改善成为其首个适应症。有一些基础科学发现提示这些药物可能具有CV保护特征，众所周知，PDE5不仅存在于供应生殖器的血管中，也存在于全身。该酶可引起全身血管舒张，并能改善内皮功能。Desouza等人133确定了低剂量西地那非(25mg)对2型糖尿病伴ED男性患者肱动脉血流介导的血管舒张的急性和长期影响。口服西地那非可急性和长期改善血流介导的血管舒张。该作用在末次给药后至少持续24小时。Rosano等人的另一份报告134注意到长效PDE5抑制剂他达拉非对内皮功能的积极作用。32例CV风险增加的患者接受了他达拉非20mg隔日给药或匹配的安慰剂治疗4周；然后，通过评价肱动脉血流介导的扩张研究对患者的内皮功能进行评估。他达拉非治疗的受试者显示血流介导的血管舒张改善（从4%改善至9%；P<.01）与安慰剂(4%～4%)相比；获益持续至6周。这些获益与亚硝酸盐/硝酸盐血浆水平升高和内皮素-1水平降低相关。作者总结认为PDE5抑制剂他达拉非长期治疗改善了内皮功能，而不考虑其ED程度。本研究为分析PDE5抑制剂对主要不良心血管事件(MACE)和死亡率的影响奠定了基础。已发表的其他报告表明，PDE5抑制剂可能具有心脏保护作用，从CV角度来看是安全的（表4）。2008年，Gazzaruso等[16]发表了一篇关于2型糖尿病合并无症状性冠心病患者的文章，观察到发生主要心脏不良事件的患者中ED的患病率更高；ED可预测MACE（HR,2.1;95%CI,1.6-2.6;P<0.001）。在CAD加ED患者中，他汀类药物加PDE5抑制剂的使用与MACE发生率降低相关。PDE5抑制剂治疗对于较低的MACE具有临界显著性(HR，0.68；95%CI，0.46-1.01；P=.056)。最近的观察性/回顾性分析证实证实PDE5抑制剂可能对糖尿病患者具有保护作用。Anderson等人1352016年，在近6000例2型糖尿病男性患者中，接受PDE5抑制剂处方的患者全因死亡风险降低（HR，0.69；95%CI，0.64-0.79；P<0.001）；在考虑了许多混杂变量后，这种降低持续存在。PDE5抑制剂还显示MI发生率较低和梗死死亡率较低。Hackett等人136研究了857例糖尿病男性患者，并按正常睾酮水平，低睾酮水平，PDE5抑制剂治疗vs未治疗，他汀类药物未治疗vs治疗。年龄、低睾酮（治疗）、PDE5抑制剂治疗和他汀类药物治疗与较低的死亡率相关。还有观察性/回顾性研究表明，PDE5抑制剂在已知患有CAD和既往MI的男性中可能具有心脏保护作用。在2017年的一篇文章中，Andersson等人137评估了瑞典全国队列男性（>43000),其中7.1%分发了ED药物。表4.支持PDE5抑制剂CV安全性/获益的回顾性研究。研究 研究人群 研究设计/数据收集 主要发现Anderson2016135Andersson201713