Ch2.3 随机化与药物编盲

临床试验随机化与药物编盲上海交通大学根底医学院生物统计学教研室wangbingshun@sohu本讲义参考了诸多教授见解：苏炳华、夏结来、姚晨、…编辑课件

随机化

Randomallocationisoneofthebestways

thattreatmentcomparisonsmadeinthe trialarevalid.Othermethodssuchasblindingand placebosshouldbeconsideredwhen appropriate.DeparmentofBiostatistics,SJTU,SchoolofMedicinewangbingshun@sohu编辑课件常见临床试验随机分配过程

被研究人群

随机分配治疗方法A治疗方法B治愈未愈治愈未愈DeparmentofBiostatistics,SJTU,SchoolofMedicinewangbingshun@sohu编辑课件总

随机化

随机抽样

研究总体中每一单位等可能进入研究样本

随机化分组

受试者等可能地被分配到特定处理组

临床试验中随机化常常与盲法合用。

简单常用的随机化方法体DeparmentofBiostatistics,SJTU,SchoolofMedicinewangbingshun@sohu编辑课件 随机化目的使临床试验中的受试者有同等的时机被分配到试 验组或对照组中，而不受研究者和/或受试者主 观意愿的影响，防止在受试者的选择和分组时因 处理分配可预测性而导致的可能偏倚。可以使各处理组的各种影响因素〔包括和未 知的因素〕分布趋于相似，使组间具有可比性， 为疗效、平安性评价提供客观的根底。DeparmentofBiostatistics,SJTU,SchoolofMedicinewangbingshun@sohu编辑课件 具体益处消除来自研究者与患者自主的有意选择偏倚均衡组间无意或潜在偏倚 医疗护理 患者管理 疗效评价 潜在混杂平均来看组间基线情况根本相似奠定统计分析的前提(design-basedinferencerather thanmodel-basedinference)DeparmentofBiostatistics,SJTU,SchoolofMedicinewangbingshun@sohu编辑课件 随机化方法可采用分层(stratified)随机、区组(block)随机、动 态分配法(dynamicallocation)等方法。分层随机化有助于保持层内的均衡性 多中心临床试验中，中心就是一个分层因素 可按照基线资料中的重要预后因素〔如病症的严重 程度〕等进行分层,使各层趋于均衡。区组〔分段〕随机化有助于减少季节、疾病流行 等因素对疗效的影响。 区组太大可能造成组间基线不均衡，太小那么可能造 成分组的预测。DeparmentofBiostatistics,SJTU,SchoolofMedicinewangbingshun@sohu编辑课件

各种情形

FixedAllocationRandomization

SimpleRandomization

Permutedblockrandomization

StratifiedRandomization

BaselineAdaptiveRandomization

Efronbiasedcoindesign

UrnModel

MinimizationMethodofPocockandSimon

ResponseAdaptiveRandomization

Play-the-WinnerRule

UrnModelDeparmentofBiostatistics,SJTU,SchoolofMedicinewangbingshun@sohu编辑课件 区组随机化当受试者的入组随时间有所变化时，按分段的安排 也可使每段内，各处理组的样本大小完全符合试验 方案的要求。分段的长度应对所有的研究者，申办者保密，分段 长度不宜太小，太小那么会形成不随机，又不宜太大。 如果只有二个组别〔试验组与对照组〕，分段长度 不能为2，因为这时随机性相当差，一般可取4～10。如果有4个组别〔二个试验组，阳性对照和阴性对 照〕，分段长度至少为8。分段长度还与试验的疗程 长短有关。 具体操作：参见后面DeparmentofBiostatistics,SJTU,SchoolofMedicinewangbingshun@sohu编辑课件 随机分配表的产生当样本大小、分层因素及区组大小决定后，由生物统计学专业人员在计算机上使用统计软件产生随机分配表。临床试验的随机分配表就是用文件形式写出对受试者的处理安排，即处理〔或在交叉试验中的处理顺序〕的序列表。随机分配表必须有可以重新产生的能力,称为重现性。也即当产生随机数的种子〔初值〕、分层、区组决定后能使这组随机数重新产生。DeparmentofBiostatistics,SJTU,SchoolofMedicinewangbingshun@sohu编辑课件**********临床试验随机分配表〔申报用〕 (seed=8565689block=15length=4) ***************公司区组

13 13 13 13 6 … 15 9 9 9 9区段

1 3 2 4 3 … 1 3 1 2 4编号

01 02 03 04 05 … 56 57 58 59 60

分组试验组对照组试验组对照组对照组

…试验组对照组试验组试验组对照组编辑课件 随机化实施随机化的方法和过程应在试验方案中说明，但使人 容易预测分组的随机化的细节〔如分段长度等〕不 应包含在试验方案中。试验用药物应根据生物统计学专业人员产生的随机 分配表进行编码，以到达随机化的要求。受试者应严格按照试验用药物编号的顺序入组，临 床医生不得随意变动，否那么会破坏随机化效果。DeparmentofBiostatistics,SJTU,SchoolofMedicinewangbingshun@sohu编辑课件具体操作临床试验中随机化常常与盲法合用上海交通大学根底医学院生物统计学教研室wangbingshun@sohu编辑课件 一、处理编码的产生——盲底又称为盲法编码(BlindingCode)，是用随机化方法 写出的受试者所接受处理〔试验组或对照组〕的随 机安排。一般采用文件形式予以肯定。药物按处理 编码进行分配包装以后，处理编码又称为盲底。一般情况下，处理编码是按受试者号排列的编码， 也可以是按处理排列的受试者编号。DeparmentofBiostatistics,SJTU,SchoolofMedicinewangbingshun@sohu编辑课件随机编码的两种形式

按病例号(盲底)随机号病例号组别

按组别(供分药用)随机号病例号组别53417……

1 2 3 4 5…

P T T T P…57686……

1 5 6139143PPPPP4141T162142143144TPT34……23TTDeparmentofBiostatistics,SJTU,SchoolofMedicine412141142144 T T Twangbingshun@sohu编辑课件 随机化例如120例个体完全随机化分成两组， 每组各10例。作法：随机产生1～20随机数， 前1～10所对应的病例归入A组， 11～20所对应的病例归入B组。 〔注：完全随机化在临床试验中很少用)DeparmentofBiostatistics,SJTU,SchoolofMedicinewangbingshun@sohu编辑课件完全随机化方法所使用SAS程序与结果procplanseed=7138659; factorsrandom=20/noprint;

outputout=a;run;datab;seta;number=_N_;

ifrandom<11thengroup="A";

elsegroup="B";run;procprintdata=bnoobs; varnumbergroup;run;number 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

17 18 19 20group B B A A B A A B A B A A A B A B

B B B ADeparmentofBiostatistics,SJTU,SchoolofMedicinewangbingshun@sohu编辑课件 随机化例如224个个体，每4个为一区组，接受AB两种处 理。作法：每个区组长度为4，24/4=6个区组6个区组〔段〕随机排列……，每个区组1～4随机排列…… 1～２所对应的病例归入A组 ３～４所对应的病例归入B组DeparmentofBiostatistics,SJTU,SchoolofMedicinewangbingshun@sohu编辑课件区组随机化方法所使用SAS程序与结果procplanseed=6384663; factorsblocknumber=6blocklength=4;

outputout=aa;run;databb;setaa;number=_n_;

ifblocklength<3thengroup="A";elsegroup="B";run;procprintdata=bbnoobs;varnumbergroup;run;blocknumber

5 5 5 5 3 3 3 3 6 6 6 6 4 4 4 4 1 1 1 1 2 2 2 2blocklength

3 1 4 2 1 3 2 4 3 2 4 1 2 1 3 4 1 4 2 3 3 1 4 2numbergroup

1B 2A 3B 4A 5A 6B 7A 8B 9B 10A 11B 12A 13A 14A 15B 16B 17A 18B 19A 20B 21B 22A 23B 24A编辑课件 二、药品准备例如：试验组72例、对照组〔抚慰剂〕72例按试验方案(Protocol)准备每个受试者所用药物，假设试验药为片剂10mg/片，每日服用三次，每次2片，疗程为28天，方案中规定受试者每周随访一次，发放药物，每周的用药量放入一个瓶子中，共42片。抚慰剂与所模拟的药物在剂型、外形、气味等方面完全一致，并不含有任何有效成份。DeparmentofBiostatistics,SJTU,SchoolofMedicinewangbingshun@sohu编辑课件 二、药品准备实际上在每瓶中多放入3～4片的补充量，以备病 人不慎将药片遗落毁损时之需，或者不能准时下 一次随访，据此可估计病人的顺应性(Compliancy)多余药品需在下一次随访时收回，点数〔放回该 病例的大药盒中〕，并在CRF表上作出记录。在全部试验结束总结报告完成后，多余药品才可 在监视下消毁。DeparmentofBiostatistics,SJTU,SchoolofMedicinewangbingshun@sohu编辑课件 二、药品准备由于每个病人服药四周，每周一瓶那么需四瓶〔如 45片×4瓶=180片〕，申办者需准备好试验组72例 的用药72人×4瓶/人=288瓶，抚慰剂组72例的安 慰剂288瓶。试验药与抚慰剂的瓶子、外包装形状是相同的。

一 份 患 者 用 药DeparmentofBiostatistics,SJTU,SchoolofMedicine 一 份 患 者 用 药wangbingshun@sohu编辑课件编盲

按组别(供分药用)随机号病例号组别

51P75P

药物包装好后按处理编码标记

按编码大小顺序排序放好

——完成编盲记录，存档68634……

6139143 2 3PPPTT……41141142TT一份患者用药2144一份患者用药T编辑课件

药物编盲与盲底保存

上述由不参与临床试验的人员根据已产生的随机 分配表对试验用药物进行分配编码的过程称为药 物编盲

随机数、产生随机数的参数及试验用药物编码统 称为双盲临床试验的盲底

用于编盲的随机数产生时间应尽量接近于药物分 配包装的时间，编盲过程应有相应的监督措施和 详细的编盲记录，完成编盲后的盲底应一式二份 密封，交临床研究负责单位和药物注册申请人分 别保存。DeparmentofBiostatistics,SJTU,SchoolofMedicinewangbingshun@sohu编辑课件

应急信件

从医学伦理学方面考虑，双盲试验应为每一个编 盲号设置一份应急信件，信件内容为该编号的受 试者所分入的组别及用药情况。

应急信件应密封，随相应编号的试验用药物发往 各临床试验单位并负责保存，非必要时不得拆阅。DeparmentofBiostatistics,SJTU,SchoolofMedicinewangbingshun@sohu编辑课件

紧急揭盲在发生紧急情况或病人需要抢救必须知

道该病人接受的是何种处理时，由研究 人员按试验方案规定的程序拆阅。一旦 被拆阅，该编号病例将中止试验。DeparmentofBiostatistics,SJTU,SchoolofMedicinewangbingshun@sohu编辑课件

揭盲规定

双盲临床试验方案中，当试验组与对照组按1：1设 计时，一般采用两次揭盲法。两次揭盲都由保存盲 底的有关人员执行。

数据文件经过盲态审核并认定可靠无误后将被锁定， 进行第一次揭盲，此次揭盲只列出每个病例所属的 处理组别(如A组或B组)而并不标明哪一个为试验组 或对照组，交由生物统计学专业人员输入计算机， 与数据文件进行联接后，进行统计分析。

在统计分析完毕和临床试验总结报告完成后实施第

二次揭盲，明确各组所接受的治疗:例如宣布A，B

中谁是试验组、谁是对照组。DeparmentofBiostatistics,SJTU,SchoolofMedicinewangbingshun@sohu编辑课件 偏倚的控制随机化盲法 双盲 模拟技术双盲、双模拟技巧〔Double-blind，Double- dummyTrialTechnique〕DeparmentofBiostatistics,SJTU,SchoolofMedicinewangbingshun@sohu编辑课件 双模拟技术双模拟〔Double-Dummy〕：是在临床试验中， 当两种处理〔如药物的剂型、给药方法等〕不 能做到相同时，使试验保持双盲的一种技术。 即为试验药与对照药各准备一种抚慰剂，以达 到试验组与对照组在用药的外观与给药方法上 的一致。

试验药 对照药 赋形剂DeparmentofBiostatistics,SJTU,SchoolofMedicine 试验药 赋形剂 对照药wangbingshun@sohu编辑课件 双盲双模拟实例：试验药和对照药外观差异明显 而且用法不一样。试验药4次/日，每次1片对照药2次/日，每次2片

对照药物DeparmentofBiostatistics,SJTU,SchoolofMedicine研究药物wangbingshun@sohu编辑课件对照药物及其赋形剂

对照药物DeparmentofBiostatistics,SJTU,SchoolofMedicine对照药赋形剂 wangbingshun@sohu编辑课件研究药物及其赋形剂

研究药物DeparmentofBiostatistics,SJTU,SchoolofMedicine研究药赋形剂 wangbingshun@sohu编辑课件

双模拟技术这是什么药？？Deparmento