COPD稳定期的管理

慢性阻塞性肺病〔COPD〕稳定期的管理上海交通大学医学院附属瑞金医院

万欢英

整理课件主要内容0201慢阻肺稳定期治疗目标慢阻肺稳定期治疗措施03ICS/LABA在慢阻肺稳定期的治疗地位2整理课件慢阻肺稳定期治疗目标减轻当前症状:缓解症状提高运动耐力改善健康状况治疗目标降低未来风险：预防疾病进展预防和治疗急性加重降低死亡率3GOLD2021主要内容0201慢阻肺稳定期治疗目标慢阻肺稳定期治疗措施03ICS/LABA在慢阻肺稳定期的治疗地位4整理课件慢阻肺稳定期治疗措施

戒烟对慢性阻塞性肺病自然病程的影响最大。医疗卫生人员应鼓励所有吸烟的患者戒烟与患者自行戒烟相比，医生及其他卫生工作者劝告其戒烟可以明显提高戒烟率〔证据级别A〕。即使是促使戒烟的短时〔3分钟〕咨询也可到达5-10%的戒烟率5教育与管理：戒烟药物治疗支气管舒张剂治疗是慢性阻塞性肺病病症管理的核心局部。主要的支气管舒张剂治疗是β2-受体冲动剂、抗胆碱能制剂、茶碱或联合治疗对于中度到极重度的慢性阻塞性肺病患者来说，吸入糖皮质激素ICS与长效β2-受体冲动剂联用，与单用其中的一种药物相比，可改善肺功能和健康状况，减少急性加重〔证据级别B〕非药物治疗流感疫苗其他治疗氧疗、通气支持、外科手术GOLD2021整理课件戒烟是延缓慢阻肺病情进展的有效手段研究设计：5887例35-60岁轻度阻塞性肺病患者被随机分为三组：(1)吸烟干预+支气管舒张剂组SIAn=1961〔2〕吸烟干预+抚慰剂组SIPn=1962〔3〕非干预组UCn=1964。目的是评估戒烟和使用支气管舒张剂是否能够降低FEV1的下降速率。主要终点为FEV1的下降速率和5年累积平均FEV1下降值。筛选2第1年两个吸烟干预组〔SIP和SIA组〕的FEV1下降速率明显比非干预组的低，主要是是戒烟的影响持久戒烟组继续吸烟组支气管舒张剂后FEV1（L）筛选2随访（年）5年总累积FEV1下降值

72mL5年总累积FEV1下降值

301mL在SIP组中，继续吸烟组的5年总累积FEV1比持久戒烟组多下降了229mlAnthonisenNR,etal.JAMA.1994;272(19);1497-1505.6随访（年）平均FEV1（L）：SIP组：SIA组：UC组整理课件积极开展科普教育，有效进行患者自我管理慢阻肺患者对疾病的认识和干预缺乏，需要积极开展科普教育1慢阻肺患者有效进行自我管理，显著降低住院和急诊率2何权灜,周新,谢灿茂等.中国慢性病预防与控制.2021;17(5);441-443.RiceKL,DewanN,BloomfieldHE,etal.AmericanJournalofRespiratoryandCriticalMedicine.2021;182;890-896.41%84%35%约50%42%73%0.82/患者0.48/患者比例住院和急诊率常规护理组疾病管理组试验设计：743名严重慢阻肺患者随机被随机分为两组：对照组和疾病管理组。对照组接受常规护理。疾病管理组接受1-1.5小时的教育，并制定急性加重自我管理方案，并每月进行随访一项随机、对照试验0.34/患者7整理课件慢阻肺的药物选择

适当的药物治疗能减少病症、减少急性加重的频率和严重程度、改善健康状况和运动耐量根据病情严重程度和急性加重风险个体化用药

β2-受体激动剂短效β2-受体激动剂

长效β2-受体激动剂抗胆碱能制剂

短效抗胆碱能制剂

长效抗胆碱能制剂短效β2-受体激动剂与抗胆碱能制剂在一种吸入剂中联用长效β2-受体激动剂与抗胆碱能制剂在一种吸入剂中联用甲基黄嘌呤类吸入糖皮质激素类

长效β2-受体激动剂与激素在一种吸入剂中联用全身用药的激素

磷酸二酯酶-4抑制剂8GOLD2021整理课件慢阻肺的病症/急性加重风险评估风险(气流受限的GOLD分级)风险

（急性加重史）≥2急性加重史或

≥1因急性

加重住院

≤1急性加重史且未因急性

加重住院(C)(D)(A)(B)CAT<104321CAT≥10症状呼吸困难mMRC0-1mMRC≥2评估风险时，根据GOLD分级或急性加重史，根据就重原那么评估因AECOPD住院1次以上应被视为高风险9GOLD2021整理课件慢阻肺稳定期的管理：药物治疗

患者

推荐的首选药物

替代的选择

其他的可能治疗ASAMAprn或

SABAprnLAMA或LABA或SABA和

SAMA

茶碱BLAMA或

LABALAMA和

LABASABA和/或

SAMA

茶碱C吸入ICS+LABA或

LAMALAMA和

LABA或LAMA和

PDE4-inh.或LABA和

PDE4-inh.SABA和/或

SAMA

茶碱D吸入ICS+LABA

和/或

LAMA吸入ICS+LABA和

LAMA或

吸入ICS+LABA和

PDE4-inh.或LAMA和

LABA或LAMA和

PDE4-inh.羧甲司坦SABA和/或

SAMA

茶碱10GOLD2021支气管舒张剂是慢阻肺的根底治疗药物支气管舒张剂通过改变气道平滑肌张力、扩张支气管而增加FEV1或改变其他肺功能指标支气管舒张剂通过改善肺通气而减少休息和运动时的动态肺过度充气，从而提高运动耐量无论β2-冲动剂还是胆碱能抑制剂，长效制剂优于短效制剂〔A类证据〕。基于有效性和平安性，吸入制剂优于口服制剂〔A类证据〕福莫特罗和沙美特罗显著改善FEV1、肺容量、呼吸困难、健康状态和急性加重(A类证据)噻托溴铵减少急性加重和相关住院，改善病症和健康状态(A类证据)

一个大型、长期的临床研究显示，在其他标准治疗根底上，噻托溴铵并没有显示对肺功能下降的改善，也没增加心血管风险。选择LABA、LAMA、茶碱类或者联合用药取决于药物供给和患者治疗反响11GOLD2021整理课件LABA直接舒张支气管平滑肌，而LAMA为间接作用LABA的作用机制1：Β2冲动剂刺激副交感神经节上的Β2肾上腺素能受体从而减弱胆碱能的神经传递LAMA的作用机制2：抗胆碱能药物阻断M1和M3受体，舒张支气管平滑肌副交感神经节平滑肌松弛β冲动剂活性非活性迷走神经神经节前纤维副交感神经节神经节后纤维气道平滑肌细胞TashkinDP,etal.TashkinandFabbriRespiratoryResearch.2021;11;149,RouxE,etal.Gen.Pharmac.1998;31(3);349-356.松弛12整理课件噻托溴铵可显著改善FEV1和健康状况——UPLIFT

®研究TashkinDP,etal.NEnglJMed2021;359:1543-1554.安慰剂n=2337噻托溴铵n=2478月支气管舒张之后支气管舒张之前噻托溴铵安慰剂（n=2374）噻托溴铵（n=2494）安慰剂（n=2363）月第30天在所有时间点，噻托溴铵组的FEV1〔无论是支气管舒张之前还是之后的〕均显著高于抚慰剂组在所有时间点，噻托溴铵组的SGRQ评分显著低于抚慰剂组的〔P<0.001〕SGRQ评分越低，生活质量水平越高这是一项随机、双盲试验。该试验的目的是检测噻托溴铵对慢阻肺患者的影响。5993例〔平均年龄65±8年，FEV1的平均值为1.32±0.44升〕随机分配至两组：噻托溴铵组和抚慰剂组。主要复合终点包括从第30天开始的支气管扩张之前和之后的平均FEV1下降率，次要终点包括FVC、圣乔治呼吸问卷评分的变化、慢阻肺的急性加重和死亡率13福莫特罗可迅速持续改善FEV1起效快于噻托溴铵，6小时后与噻托溴铵相当14首次给药之后末次给药之后以上两图中，福莫特罗组的3-6小时FEV1均明显高于噻托溴铵组。这是一项随机、多中心的开放研究，目的是比较福莫特罗和噻托溴铵治疗慢阻肺患者的起效和作用时间。该研究将38例慢阻肺患者随机分配至福莫特罗组〔12μg，bid〕和噻托溴铵组〔18μg，od〕。主要研究终点为FEV1。Richter

K.etal.Respiration2006;73:414–419.整理课件福莫特罗改善动态肺过度充气，改善呼吸困难15两个福莫特罗组均比抚慰剂组显著升高IC/TLC〔深吸气量/肺总量〕降低肺过度充气两个福莫特罗组的评分显著比抚慰剂组更低BrusascoV,etal.JournalofAerosolMedicineandPulmonaryandPulmonaryDrugDelivery.2021;24(5);235-243.整理课件急性加重高风险的慢性阻塞性肺病患者应加用吸入糖皮质激素〔ICS〕吸入性糖皮质激素添加长效支气管舒张剂推荐用于急性加重高风险患者口服或吸入性糖皮质激素的长期单药治疗不推荐用于慢性阻塞性肺病

〔证据级别A〕

ICS在稳定期慢性阻塞性肺病中的地位ICS/LABA治疗急性加重高风险慢性阻塞性肺病优于单用ICS或单用支扩剂ICS+LABA联合其他药物研究进展中断ICS治疗可能带来急性加重和肺功能下降16GOLD2021慢阻肺诊治指南〔2021修订版〕中华医学会呼吸分会慢阻肺学组AmJRespirCritCareMed，166.1358–1363,2002整理课件从CochraneAirwaysGroupSpecialisedRegister中搜索文献进行系统回忆分析，检索日期直到2021年7月；包括慢阻肺的随机研究，任何剂量和任何急性的各种ICS与抚慰剂比较首要终点是肺功能改变，生活质量和病症，缓解支扩药使用，运动耐量和平安性。纳入55个研究，共16154例患者。S17CochraneDatabaseSystRev.2021Jul11;7:CD002991.doi:10.1002/14651858.CD002991.pub3.17ICS在稳定期慢阻肺中的地位整理课件长期单独使用ICS(>6月)不能持续降低慢阻肺病人的FEV1下降率(pool分析：ICS与抚慰剂相比，平均差异MD6.88mL/年,95%CI1.80—11.96,4823例〕长期使用ICS能降低平均年急性加重率〔pool分析:MD-0.19/病人/年95%CI-0.30—-0.08,2253例〕ICS延缓生活质量下降,降低SGRQ(MD-1.22units/year,95%CI-1.83to-0.60,2507例口服激素反响、支气管舒张可逆性或支气管高反响性不能预测慢阻肺患者对ICS的反响S17CochraneDatabaseSystRev.2021Jul11;7:CD002991.doi:10.1002/14651858.CD002991.pub3.18ICS在稳定期慢阻肺中的地位〔续〕整理课件ICS延缓健康状况下降：降低SGRQ均值1.22单位/年〔95%CI-1.83to-0.60,2507例)CochraneDatabaseSystRev.2021Jul11;7:CD002991.doi:10.1002/14651858.CD002991.pub3.19Pool分析：ICS降低慢阻肺急性加重率整理课件布地奈德的全身效应低，可长期抗炎高气道选择性全身效应低长效抗炎16α/17α位亲脂性乙酰基团高受体亲和力高气道滞留率肝脏首过效应强C21位游离羟基独特的酯化作用，延长在气道的滞留时间BrattsandR,etal.ClinTher2003;25(SupplC):C28-C41.20整理课件布地奈德具有适中的脂溶性和水溶性，

与氟替卡松相比，可较少地被从痰液中排出DalbyC,etal.RespirRes.2021;10(1):104.一项多中心的随机、双盲、双模拟、交叉研究，导入期后入组了28例慢阻肺患者〔平均FEV1为37.5%正常值〕，给予2次单剂量的布地奈德/福莫特罗400/12μg或氟替卡松/沙美特罗500/50μg，收集给药后整个6小时的自发产生的痰，经过4-14天的洗脱期后交叉。痰中的药物排出量（%估计的肺沉积剂量）0123456给药后时间（小时）0123456氟替卡松布地奈德比值5.21P=0.00621整理课件激素用量〔ug〕〔上述ICS剂量已经转化为氟替卡松当量：FLU50ug=BUD80ug〕SuissaS,etal.Thorax2021;68:1029–1036.率比实线——风险比（三次样条函数拟合曲线）虚线——95%置信区间

氟替卡松布地奈德FLU1000ug(RR2.01;95%CI1.93to2.10)BUD640ug(RR1.17;95%CI1.09to1.26)加拿大真实世界研究：不同类型ICS的剂量与重症肺炎的关系22整理课件主要内容0201慢阻肺稳定期治疗目标慢阻肺稳定期治疗措施03ICS/LABA在慢阻肺稳定期的治疗地位23整理课件四大研究

——证明ICS/LABA治疗急性加重高风险慢阻肺优于单用ICS或单用支扩剂24布地奈德/福莫特罗治疗慢阻肺的疗效Szafranski研究Calverley研究在真实世界中比较当前两个应用最广泛ICS/LABA布地奈德/福莫特罗与氟替卡松/沙美特罗的研究PATHOS研究沙美特罗氟替卡松治疗慢阻肺的疗效TORCH研究布地奈德/福莫特罗治疗慢阻肺的疗效整理课件布地奈德/福莫特罗治疗慢阻肺的疗效

两项为期12个月研究

(Szafranski和Calverley)1SzafranskiW,etal.EurRespirJ2003;21:74–81.

2CalverleyPM,etal.EurRespirJ2003;22:912-919.25Szafranski研究是一项为期12个月的、随机、双盲、安慰剂对照、平行分组研究，812例慢阻肺患者随机接受信必可320/9μgbid（n=208)，布地奈德400μgbid（n=198)，福莫特罗9μgbid（n=201)或安慰剂bid治疗（n=205)，4组患者均按需使用特布他林作为缓解药。评估不同治疗方案对至首次发作时间、FEV1、症状总评分、健康相关生活质量等的影响。Calverley研究是一项为期12个月、随机、双盲、安慰剂对照、平行分组研究，1022例慢阻肺患者在两周筛选期给予强的松龙30mgqd和福莫特罗（奥克斯®）9μgbid，然后被随机分配接受布地奈德/福莫特罗160/4.5μgbid（n=254)，布地奈德200μg2吸bid（n=257)，福莫特罗4.5μg2吸bid（n=255)或安慰剂bid治疗（n=256)，4组患者均按需使用特布他林作为缓解药。评估不同治疗方案对至首次发作时间、FEV1、症状总评分、健康相关生活质量等的影响。整理课件布地奈德/福莫特罗

减少重度急性加重次数*P<0.05

与安慰剂比;-30-25-20-15-10-50布地奈德/福莫特罗布地奈德福莫特罗-15%-2%P=0.043信必可与福莫特罗比-24%*CalverleySzafranski与抚慰剂比较的急性加重减少〔%〕1SzafranskiW,etal.EurRespirJ2003;21:74–81.

dataonfile主要终点26布地奈德/福莫特罗与布地奈德相比-23.6%-13.6%-30-25-20-15-10-550P=0.236P=0.029-25.5%P=0.015与抚慰剂相比布地奈德/福莫特罗布地奈德/福莫特罗与福莫特罗相比布地奈德/福莫特罗更好稳定肺功能：FEV1P<0.001信必可与抚慰剂和布地奈德比;P<0.001福莫特罗与抚慰剂比;P=0.005布地奈德与抚慰剂比P<0.001信必可与抚慰剂和布地奈德比;P=0.002信必可与福莫特罗比;P<0.001福莫特罗与抚慰剂比随机后时间（月）012345678910111280828486889092949698100102104布地奈德/福莫特罗布地奈德福莫特罗安慰剂Calverley-0.51SzafranskiW,etal.EurRespirJ2003;21:74–81.

2CalverleyPM,etal.EurRespirJ2003;22:912-919.FEV1与基线值比较的平均值（%）01234567891011129095100105110115随机后时间（月）Szafranski-0.5次要终点27布地奈德/福莫特罗改善患者生活质量

〔SGRQ总分〕-7.5

***P=0.001信必可与布地奈德比P=0.014信必可与福莫特罗比;布地奈德/福莫特罗布地奈德福莫特罗**P<0.01与安慰剂比*P<0.05与安慰剂比

-8-7-6-5-4-3-2-10-3.0

*-4.1

*****P<0.001与安慰剂比Calverley1SzafranskiW,etal.EurRespirJ2003;21:74–81.

2CalverleyPM,etal.EurRespirJ2003;22:912-919.-8-7-6-5-4-3-2-10布地奈德/福莫特罗布地奈德福莫特罗-3.9

**-1.9-3.5

*

**P<0.01与安慰剂比*P<0.05

与安慰剂比Szafranski与安慰剂比，SGRQ总分的平均变化值次要终点28TORCH研究

——沙美特罗替卡松治疗慢阻肺的疗效分析这是一项随机、双盲的临床试验。目的是比较在常规治疗的根底上加用沙美特罗替卡松干粉剂50/500μgbid和抚慰剂经准纳器给药治疗慢阻肺患者156周的疗效和平安性，共6112例慢阻肺患者参与研究。主要疗效终点包括支气管扩张剂使用前FEV1。次要疗效终点包括健康状况、缓解用药万托林用量、夜间憋醒、支气管扩张剂使用后FEV1、慢阻肺急性加重CalverleyPM,etal.NEngJMed.2007;356;775-789.29整理课件CalverleyPM,etal.NEngJMed.2007;356;775-789.急性加重的疗效分析——TORCH研究30整理课件健康状况--SGRQ评分3年治疗期评分降低均值：沙美特罗替卡松组：-3.0〔vs抚慰剂组和沙美特罗组p<0.001〕氟替卡松组：-1.8沙美特罗组：-0.8抚慰剂组：+0.2注：SGRQ降低4分以上被认为具有临床意义抚慰剂沙美特罗氟替卡松联合治疗SGRQ评分的平均变化周CalverleyPM,AndersonJA,CelliB,etal.NEngJMed2007;356;775-78931整理课件肺功能——支扩剂使用后FEV13年治疗期FEV1变化均值：沙美特罗替卡松组：+29ml〔vs其他三组p<0.001〕氟替卡松组：-15ml沙美特罗组：-21ml抚慰剂组：-62ml联合治疗氟替卡松沙美特罗抚慰剂周3年治疗期FEV1变化均值CalverleyPM,AndersonJA,CelliB,etal.NEngJMed2007;356;775-78932整理课件一项比较联合制剂布地奈德/福莫特罗和氟替卡松/沙美特罗治疗慢阻肺的回忆性配对队列研究ProvidingAnswersToHealthcarebyObservationalStudies真实世界验证33PATHOS研究是一项基于人群的、回忆性、观察性、配对〔1:1〕队列研究，纳入的慢阻肺人群包括确诊为慢阻肺的任何年龄、性别的患者，无预先定义的排除标准从瑞典76家医疗中心入选9893例1999-2021年间诊断为慢阻肺的患者，其中7155例使用信必可治疗〔平均日剂量为568μg〕，2738例使用沙美特罗/氟替卡松治疗〔平均日剂量为783μg〕经过倾向性评分配对后，每组各筛选出2734例基线特征类似的患者，使用Poisson回归分析法计算急性加重与肺炎的年事件率。主要是比较信必可和沙美特罗/氟替卡松治疗慢阻肺的疗效和平安性研究药物的暴露布地奈德氟替卡松总体平均随访时间3.5±2.4年1.JansonC,etal.BMJ

2021;346:f3306.2.LarssonK,etal.JInternMed

2021;273(6):584-594.信必可®都保®在中国被批准用于慢阻肺治疗的使用剂量是160微克/4.5微克，2吸/次，一日两吸，具体请参见信必可中国说明书。34长期布地奈德/福莫特罗治疗，与氟替卡松/沙美特罗相比，与更少的各种慢阻肺急性加重相关LarssonK,etal.JInternMed

2021;273(6):584-594.口服糖皮质激素配对〔1:1〕治疗后的事件发生率〔/患者·年〕布地奈德/福莫特罗（n=2734)

氟替卡松/沙美特罗（n=2734）急诊P=0.0003使用抗生素住院治疗26.0%29.0%P＜0.0001P＜0.0001P＜0.000129.1%21.0%35整理课件长期布地奈德/福莫特罗治疗，与氟替卡松/沙美特罗相比，与更少肺炎以及因肺炎导致的住院风险相关JansonC,etal.BMJ

2021;346:f3306.慢阻肺患者接受布地奈德/福莫特罗〔n=2734〕和氟替卡松/沙美特罗〔n=2734〕治疗后的肺炎事件发生率〔/100患者·年〕肺炎诊断肺炎住院初级保健中心诊断医院门诊诊断氟替卡松/沙美特罗布地奈德/福莫特罗肺炎住院天数〔/100患者·年〕P＜0.0001P＜0.0001氟替卡松/沙美特罗的风险增加幅度P＜0.0001P＜0.0001P＜0.000173%74%56%75%82%36整理课件ICS+LABA联合其他药物

37ICS/LABA联合LAMA能改善肺功能和健康状况，减少急性加重〔B类证据〕,但是需要更多的证据ICS/LABA联合茶碱及异丙托溴胺能进一步改善肺功能，减少急性加重GOLD2021整理课件随机、平行、开放、多中心、为期3月的IV期临床研究比较东亚人群中布地奈德/福莫特罗联合噻托溴胺〔287例；160/4.5μg/吸,2吸，BID〕与单用噻托溴胺〔291例；18μg/吸,1吸，QD)在重度、极重度慢阻肺病人中的有效性和平安性。首要终点：给药前FEV1布地奈德/福莫特罗联合噻托溴胺组较基线增加5.0%，单用噻托溴胺组较基线增加0.6%。组间差异：4.4%(95%CI:1.9,6.9;p=.0004).SangDoLeeERS2021P282布地奈德/福莫特罗联合噻托溴胺Vs噻托溴胺

SECUREⅠ研究38整理课件39%结论：首次在东亚重度、极重度慢阻肺病人中发现，与单用噻托溴胺相比，布地奈德/福莫特罗联合噻托溴胺能带来快速、持续的FEV1改善，减少急性加重率和改善生活质量，而不会增加不良反响。SangDoLeeERS2021P282急性加重患者的比例%出现至少一例事件的患者比例n(%)从随机化至第一次慢阻肺急性加重的时间〔天数〕39与单用噻托溴胺相比，布地奈德/福莫特罗联合噻托溴胺延长首次急性加重时间整理课件SECUREⅡ布地奈德/福莫特罗联用异丙托溴铵+茶碱治疗严重慢阻肺的疗效布地奈德/福莫特罗联用异丙托溴铵+茶碱组的给药前FEV1比基线的变化值更高〔下表〕与异丙托溴铵+茶碱组相比，布地奈德/福莫特罗联用异丙托溴铵+茶碱组的急性加重率显著更低〔p<0.05〕〔以下图〕Table2.ChangesinlungfunctionparametersChangesinlungfunctionparametersTreatmentcomparison(budesonide/formoterol+ipratropium+theophyllineSRvsipratropium+theophyllineSR)p-valueAdjustedratio95%CIChangeinpost-doseFEV1(5min)1.0671.044,1.090<0.0001Changeinpost-doseFEV1(60min)1.0681.043,1.092<0.0001Changeinpre-doseFVC1.0401.017,1.064<0.0007Changeinpost-doseFVC(5min)1.0451.034,1.064<0.0001Changeinpost-doseFVC(60min)1.0381.017,1.0600.0003Changeinpre-doseIC1.0351.004,1.0660.0248Changeinpost-doseIC(60min)1.0381.010,1.0670.0074FEV1,forcedexpiratoryflowin1second;FVC,forcedvitalcapacity;IC,inspiratorycapacity40整理课件根据疾病严重程度，逐步增加治疗，如没有出现明显的药物不良反响或病情恶化，那么应在同一水平维持长期的规律治疗

中断ICS治疗可能带来急性加重

410慢阻肺诊治指南〔2021修订版〕中华医学会呼吸分会慢阻肺学组GOLD2021整理课件急性加重高风险慢阻肺中断ICS治疗

可导致急性加重和肺功能下降COPE研究：停用ICS后急性加重风险升高抚慰剂组与FP组发生第二次急性加重的风险比为2.4(95%CI1.5–3.9)无急性加重的比例抚慰剂随机化之后的天数42AmJRespirCritCareMed，166.1358–1363,2002整理课件FEV1离基线的平均变化值

(mL)**p<0.01;***p<0.0001vsI