深部真菌课件

深部真菌病真菌（Fungi）是微生物中一个大类，为不含叶绿素的真核细胞，具细胞壁和真正的细胞核，以寄生或腐生方式生存。真菌菌落形态有酵母型（yeast）,霉菌样型(Mold)。根据真菌侵犯人体部位的深浅，可将真菌分为浅部和深部真菌两大类。

浅部真菌----主要侵犯皮肤表层角质层、毛发、和指甲。

深部真菌----侵犯皮肤角质层以下、粘膜、深部组织和内脏器官，在一定条件下可播散引起全身感染。从致病性来看，深部真菌又分为：真性致病菌：如球孢子菌、副球孢子菌、组织胞浆菌、和芽生菌等；真性致病菌主要引起外源性感染，多侵犯免疫功能正常者，原发性真性致病菌感染往往有典型地理分布。条件性致病菌：如念珠菌、曲霉菌、毛霉菌、隐球菌。条件致病菌多为内源性感染，常发生于长期应用广谱抗生素、糖皮质激素、免疫抑制剂、化疗或放疗后以及AIDS患者。真菌感染发病率增加1、肿瘤化疗及器官移植术后大剂量免疫抑制剂的应用，滥用或长期使用广谱抗生素以及

AIDS流行，免疫受损患者数目急剧上升。2、根据美国国家院内感染检测中心（NNIS）

资料，1993年对美国115家医院的调查发现真菌感染在过去10年中翻了一番（90年住院病人深部真菌感染率为80年的1.9倍）。念珠菌占78.3%,非念珠菌7.3%,曲霉菌1.3%,其他13.1%。获得性院内败血症的病原体变迁：80年代院内败血症的主要致病菌为革兰阴性菌如绿脓杆菌和大肠杆菌；90年代真菌性败血症特别是白色念珠菌的比重在上升，超过大肠杆菌而占第4位（白念珠菌占7.7%,大肠杆菌为6.8%）。92~97年真菌占血液分离菌株的12%。真菌感染病死率29%，念珠菌血症总死亡率60-80%。发生念珠菌感染的有关因素：

应用广谱抗生素、留置导管、静脉高营养、肿瘤化疗以及移植后的免疫抑制治疗，ICU住院治疗、念珠菌尿及念珠菌口腔定植。

WingardRexPfallerMIC50(ug/ml)白色念珠菌

5456590.25热带念珠菌

2517121.0近光滑念珠菌

813111.6近平滑念珠菌

710101.0克柔氏念珠菌

42332其他种属223真菌感染的发病机理目前尚不清楚。条件致病性真菌一般不致病，机体抵抗力下降时才过度繁殖致病。发病因素有三个方面1.菌体方面：如白色念珠菌细胞壁含甘露糖，能增强白念菌的粘附力，从而引起感染；其次它在组织内内常呈菌丝体，不易被吞噬，也增强了致病力。新型隐球菌在体外无荚膜，但在人体内很快形成荚膜，荚膜多糖保护菌体不受吞噬作用的破坏，并使中枢神经系统发生机械性损伤。皮炎芽生菌和球孢子菌的厚壁也有对抗白细胞吞噬作用等。有如组织胞浆菌被巨噬细胞摄入后不被杀死，可在巨噬细胞内繁殖，并引起播散或刺激细胞浸润形成肉芽肿。2.机体方面：中性粒细胞的功能和细胞免疫低下的基础病患者如白血病、淋巴瘤、糖尿病和AIDS病等。或为病菌入侵创造条件增加感染机会。3.过敏反应也为另一发病因素，多数真菌的病原的抗原经皮内注射后可有明显的局部反应或全身反应，如球孢子菌病的结节红斑和胸腔积液可能为过敏反应的一种表现。念珠菌病的临床表现口腔念珠菌病：乳白色白膜覆盖口腔粘膜。一般说，健康成人多为继发性口咽念珠菌病，一旦出现要寻找常见的诱因，甚至应作HIV抗体的检出。食道念珠菌病：吞咽困难、胸骨后疼痛、烧灼感、恶心、呕吐，临床诊断有赖于放射线和内镜检查。念珠菌病念珠菌心内膜炎：常见于心脏瓣膜病、静脉药瘾、接受心脏手术或心导管检查者，临床表现与细菌性相似，但赘生物大易脱落产生动脉栓塞。念珠菌菌血症：长时间静脉高营养者，血培养阳性，需拔管。隐球菌病为亚急性或慢性深部真菌病。主要侵犯中枢神经系统，以隐球菌脑膜炎最为常见，但也可侵犯肺、骨、淋巴结和皮肤。脑脊液墨汁涂片及真菌培养极为重要。曲霉菌病曲霉引起的慢性霉菌病。肺曲霉菌病：多见于广谱抗生素应用、糖类皮质激素应用、糖尿病者等，临床分为曲菌球、变态反应性支气管肺曲菌病（反复喘息、发热、咳嗽、咯血、肺部游走性浸润病灶）和侵袭性肺曲菌病（发热、咳嗽、呼吸困难和咯血，肺X线检查见肺部片状浸润影扩大融合或形成空洞）三种类型。鼻旁窦、眼曲菌病和中枢神经系统曲菌病（颅内占位病变）。真菌感染的诊断特异性非特异性血培养胸部X线检查抗体检测检测1-3-Beta-D-glucan抗原检测检测共同的DNADNA检测组织活检BAL高分辨CT深部真菌感染缺乏特异性临床表现，起病隐匿，培养阳性率低。深部真菌侵犯内脏，确诊需活检，发现肉芽肿组织病理和病变中发现真菌。故深部真菌病的诊断困难，极易误诊。早期治疗则预后改善（尸检发现50%播散性念珠菌病生前血培养阴性，30%生前未接受抗真菌治疗）。临床实践中应重视真菌感染的高危诱发因素：长期中性粒细胞低下、广谱抗生素的应用、器官移植、中心静脉插管、接受免疫抑制剂或大剂量激素治疗者若出现不明原因长期发热，应警惕深部真菌感染。重视深部真菌病的可疑临床表现：念珠菌感染早期侵犯粘膜，口咽及食道念珠菌病；隐球菌病常表现为脑膜炎。应多取痰、尿、血、胸水、脑脊液等标本作涂片直接镜检并做真菌培养以早期发现真菌感染、早期进行抗真菌治疗。真菌感染的诊断和病原体的检测技术十分复杂且耗时，因此，一旦怀疑就需行经验治疗。治疗目前临床上常用的抗深部真菌药有多烯类、三唑类等。1.多烯类：抗真菌作用机制：药物与真菌细胞膜上的麦角甾醇结合，致真菌细胞膜通透性增加，导致真菌细胞内重要成分外漏，破坏细胞膜内质子梯度而致细胞死亡。二性霉素B

为50年代研制出来的广谱抗真菌药，抗菌谱广，对念珠菌、新型隐球菌、粗球孢子菌、组织胞浆菌、皮炎芽生菌、孢子丝菌等有强大抗菌作用，对部分曲霉菌有效。目前临床仍为全身性真菌感染如念珠菌性败血症、隐球菌脑膜炎和播散性组织胞浆菌病的首选药。临床耐药菌株少（很少发生继发耐药）——细胞膜麦角甾醇改变可降低真菌毒性，减缓真菌生长率。药理本品口服不吸收，肌注局部刺激性大，必须静脉滴注。血浆半衰期为24小时，每天有给药量2-5%以药物原形尿中排出，停药后药物自尿中排泄至少持续7周；血浆蛋白结合率95%，渗透性差，不易透过血脑屏障。不良反应：该药即刻反应有寒战、发热、恶心、呕吐等。肾功能损害占1/3，定期检测肾功能，根据血肌酐水平调整药物剂量。肝功能损害1/4，低钾40%。此外尚有血栓性静脉炎、心肌损害和贫血等，尽量选远端静脉给药，小剂量开始，同时用退热药，抗组织胺药，并于输液中加小剂量地塞米松可减轻不良反应，注意补钾、输液滴速缓慢可减少或防止副反应的发生。定期查血尿常规和电解质。给药方法：

成人二性霉素首次剂量为1mg,加入5%或10%葡萄糖液250ml缓慢静脉滴注，时间不少于6-8小时。第2天和第3天剂量分别为3mg/d和5mg/d，加10%葡萄糖液500ml静滴，然后根据临床反应、病人对药物的耐受程度可逐渐加量至25-35mg,每次最大剂量不超过1mg/kg;疗程在3个月以上，该药易氧化，应新鲜配置和避光。隐球菌脑膜炎的治疗总量多为2-4g，肺部感染为1-2g。二性霉素B的肾毒性较大，从而限制了其临床应用。目前新剂型二性霉素脂质体增加了药物对真菌细胞膜麦角甾醇的亲和力，降低了对哺乳动物细胞膜胆固醇的亲和力，提高了抗真菌活力，且对宿主器官的损伤大大降低即毒性降低。为降低二性霉素B的毒性，提高其治疗指数，目前有三种二性霉素B的脂质体。这种新的脂质配方是将二性霉素Ｂ包入脂质体现已商品化。ABLC（二性霉素B脂质体复合物）的疗效与二性霉素Ｂ相当，但肾毒性较低，肌酐升高一倍的发生率为２８％，而二性霉素Ｂ为４７％，肾毒性出现时间较二性霉素Ｂ晚８２天。近期FDA已同意ABLC用于二性霉素Ｂ治疗后复发和不能耐受二性霉素Ｂ侵袭性真菌感染的替代治疗。脂质体二性霉素B(AmBisome)和二性霉素B胶质分散体（ABCD)。2.5-氟胞嘧啶(5-Flucytosine）作用机制：药物进入菌体后被酶脱氨形成5-氟尿嘧啶，后者为代谢拮抗剂，抑制真菌核酸合成。本品体外对隐球菌、白念珠菌、曲霉菌等具抑菌作用，对组织胞浆菌、皮炎芽生菌、球孢子菌无作用。抗真菌谱较窄且易产生耐药性，故不主张单独应用。口服吸收良好，CSF中药物浓度为血浓度的64∼68%。二性霉素B与5-氟胞嘧啶合用具有协同作用，治疗隐球菌脑膜炎时前者破坏隐球菌的细胞膜，有利于后者渗入菌体，二者联用时既可减少二性霉素B的剂量并防止耐药性的产生。剂量为100mg/kg/d。主要副作用为消化道症状和骨髓抑制，ALT增高，皮疹。动物实验中有致畸胎作用，孕妇慎用。3.唑类抗真菌药(azoles）咪唑类（克霉唑、酮康唑、咪康唑）和三唑类（氟康唑、伊曲康唑）。抗真菌机制：特异性地与真菌细胞色素P450结合，抑制羊毛甾醇142-去甲基酶，使细胞膜脂类合成障碍，膜通透性增加，胞浆外渗，抑制真菌生长。三唑类还加速真菌脂质过氧化，破坏细胞壁。酮康唑(ketoconazole)、咪康唑(miconazole)在体外具广谱抗真菌活性，但临床应用并未取得预期疗效，对哺乳动物P450系统有较强抑制作用。酮康唑吸收差，生物利用度低，仅有口服制剂，CSF渗透性差，有中毒性肝炎的报道。用于慢性皮肤粘膜念珠菌病治疗。氟康唑(Fluconazole)：为三唑类抗真菌药有口服、静脉两种剂型，口服生物利用度高（>90%）。对酵母菌疗效好，体内广泛分布，易透过血脑屏障，脑脊液药物浓度为血药浓度的50-60%，组织渗透性好，14天达稳态浓度。半衰期长达30小时，每日只需用药一次（200∼400mg/d），病情稳定后改口服，使用方便。与酮康唑相比，药物相互作用小，但同时服利福平可降低本品血药水平。安全性好，耐受性好，对真菌细胞色素P450选择性比酮康唑强20-25倍，对人和动物细胞色素P450作用甚微。副反应2%（2/102）二性霉素B37%(30/103)。口干、恶心、一过性肝酶增高，停药后下降。289例阴道念珠菌病患者，孕前及孕期服Flu，未发现有害影响。目前应用较广，疗效较好的抗真菌药，对曲菌疗效