多烯紫杉醇口服给药系统的制备及其体外评价

多烯紫杉醇口服给药系统的制备及其体外评价多烯紫杉醇是一种新型抗肿瘤药物,对卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、食管癌、头颈部癌等肿瘤疾病均有良好疗效。目前,多烯紫杉醇上市剂型主要为注射用浓溶液,该剂型稳定性较差,并且毒副作用较大,如液体渚留、白细胞减少、恶心、腹泄等等。把多烯紫杉醇制备成口服给药系统后,则不仅能减少毒副作用,增加其稳定性,而且方便储存和运输。本文分别制备了多烯紫杉醇固体分散体和纳米乳两种口服给药系统,优化了其处方和制备工艺,并对这两种给药系统分别进行了体外评价。本论文首先建立了多烯紫杉醇体外样品的HPLC测定方法。采用Agilent1100HPLC系统、DiamonsilTMODS色谱柱,体外样品HPLC测定方法以甲醇—乙腈—水（34∶42∶24）的混合溶剂为流动相,流速1.0mL·min^-1,检测波长323nm,柱温25℃,进样20μL检测,该色谱条件下多烯紫杉醇分析效果良好,在1.6～48.0μg·mL^-1范围内呈线性关系,日内精密度高中低浓度分别为:0.19、0.20和0.40%,日间精密度高中低浓度分别为0.67、0.55和0.47%;最低定量浓度和检测浓度分别为64.0ng·mL^-1和25.6ng·mL^-1;专属性实验证明此反相高效液相色谱法测定多烯紫杉醇的浓度的方法干扰少、专属性好良好。本论文对多烯紫杉醇在各介质中的平衡溶解度,多烯紫杉醇的表观油/水分配系数,多烯紫杉醇在不同pH溶液中的稳定性,多烯紫杉醇原料药的高温、高湿和光照条件下稳定性等试验进行了研究。结果表明,多烯紫杉醇在0.1mol·L^-1HCl、蒸馏水、pH=6.8的缓冲液、0.9%NaCl溶液、中链大豆油和PEG400中的平衡溶解度分别为（2.51±0.08）,（3.67±0.27）,（3.43±0.09）,（3.56±0.13）,（1218.0±219.4）和（710.9±104.8）μg·mL^-1。多烯紫杉醇在正辛醇和氯仿中的LogP值分别为3.06和1.15。,多烯紫杉醇在弱酸中的溶解度很差,在碱性溶液中不稳定,多烯紫杉醇原料药在高温、高湿和光照条件下都不稳定。本论文还对多烯紫杉醇固体分散体进行了鉴定。实验表明,固体分散体从两相体系转变为单相体系,且多烯紫杉醇在载体材料中以无定形或分子形态存在,保证了多烯紫杉醇在胃肠道中的快速溶出,达到了本实验的预期目的。考察了多烯紫杉醇固体分散体的初步稳定性,结果显示,多烯紫杉醇/泊洛沙姆188固体分散体在强光、高温和高湿条件下都不稳定,所以需要在避光、阴凉、干燥条件下保存。但是长期稳定性实验显示,多烯紫杉醇/泊洛沙姆188固体分散体在室温、干燥处保存30天稳定。在多烯紫杉醇纳米乳的研究中,选择了以中链大豆油为油相,通过伪三元相图筛选出RH-40和PEG400为乳化剂和助乳化剂;通过绘制伪三元相图,确定纳米乳的区域,理想的前体纳米乳浓缩液处方为MCT占35%,RH-40占46.4%,PEG400占18.6%。所制备的多烯紫杉醇前体纳米乳浓缩液用1mol·L^-1的HCl、pH=6.8的PBS缓冲液和蒸馏水稀释10倍后的粒径分别为59.2、59.3和56.6nm;前体纳米乳用蒸馏水稀释时,随著稀释倍数的增加,纳米乳粒径减小