曲拉西利在广泛期小细胞肺癌中的应用进展2023

曲拉西利在广泛期小细胞肺癌中的应用进展2023起效，并增加新的不良反应风险。对于出现严重细胞暂时停滞在细胞周期的G1期，从而减少了暴露于化疗药物中造成的巴系也起到保护作用，改善免疫微环境，提高患者治疗疗效。本文将对前言在中国，肺癌(lungcancer,LC)是目前发病率和死亡率均居于首位的肺癌的15%～20%[2-3],是侵袭性极高、异质性很强的神经内分泌肿瘤。的出现为SCLC患者显著延长了生存期[4-6],但化疗仍是SCLC的治疗基一线化疗中约有50%的患者发生中性粒细胞减少和贫血，20%～30%的患者出现血小板减少，其中≥3级的中性粒细胞减少和血小板减少为20%~35%[4-5],导致患者无法完成标准治疗进而影响到治疗疗效、降低患者的生存质量甚至危及生命。因此减少甚至避免化疗所红系的促红细胞生成素，针对巨核系的白介髓保护，而且其不良反应(发热、骨痛[7]、血栓形成[8]等)也限制了这依赖性激酶4和6(CDK4/6)抑制剂曲拉西利(trilaciclib)应运而生。化疗药物可以杀伤快速分裂的肿瘤细胞，但贫血、血小板减低等，导致治疗周期延迟、化疗CDK4/6被认为是驱动细胞分裂的关键调节因子，其通过与一类叫细胞周期蛋白D(dcyclinD)的蛋白结合，磷酸化视网膜母细胞瘤基因(Rb),释放转录因子(E2F),进而促进细胞周高效、选择性、可逆性CDK4/6抑制剂，可在化疗期间保护造血干细胞和祖细胞(hematopoieticstemandprogenitorcells,HSPCs)并提高抗停滞在细胞周期G1期[13],细胞暂时停止分裂，从而免受化疗药物的杀伤，在化疗期间保护造血干细胞和前体细胞。有研体外处理Rb缺失的SCLC细胞并未诱导其阻滞在G1周期，也未保护细在CDK4/6依赖性肿瘤小鼠模型中进行试验表联合细胞毒性药物使用起到保护骨髓而不拮依赖性成纤维细胞24h,其结果显示成纤维细胞在治疗期间表现出强烈的G1细胞周期阻滞，但在trilaciclib洗脱后16h内恢复至基线并重新进入细胞周期。在洗脱16h后进行检测发现，细胞周期动力学保持正常，与Trilaciclib联合化疗使用时，对T细胞一过性的抑制可正向改变肿瘤免疫毒性T细胞应答一致[20],产生的细胞毒性T细胞和调节性T细胞(regulatoryTcell,Treg)之间细胞周期动力学的差异性改变导致细胞毒性T细胞的比例高于Tregs、T细胞活化增强和调节性T细胞介导的免上单独增加trilaciclib或与ICI组合增加了CD8这些事件促进了细胞毒性T淋巴细胞介导的肿瘤细胞清除。因此，数据证实trilaciclib介导造血干/祖细胞保护同样产生了T细胞短暂增殖停滞(保护其免受化疗诱导的损伤),随后在恢复过程中调整了T细胞比例，在Tregs较少的情况下激活细胞毒性T淋巴细胞导致观察到抗肿2.1.1第1部分10例，240mg/m2组19例，结果显示与trilaciclib为200mg/m2组使用，降低了红细胞输注(11.1%vs.40.0%)血小板输注(0vs.10%)严重感染(11.1%vs.20.0%)和静脉使用抗生素(11.1%vs.40.0%)患2.1.2第2部分共纳入77例患者，进行1:1随机，最终trilaciclib组39例，安慰剂组38例；化疗方案为依托泊苷100mg/m2第1~3天、卡铂AUC为5时第1天、trilaciclib为240mg/m2或安慰剂第1～3天(直到疾病进展4级血红蛋白下降发生率为10%,严重中性粒细胞减少发生率(febrileneutropenia,FN)为5.1%,而安慰剂组分别为18%及42.1%。随着时间的推移trilaciclib组红细胞输血率为0.5/100周，3%接受了促红细胞生组因血液学不良反应而推迟治疗的比例降低(39.5%vs.67.6%,P=0.017),需降低剂量的患者明显减少(7.9%vs.35.1%,P=0.0033)。mvs.10.6m在接受依托泊苷/卡铂或拓扑替康治疗的中国广泛期SCLC患者中使用验。该研究共入组95例患者，其中12例患者进入开放标签的安全性及PK评价，结果证实在中国患者的药代动力学特征、安全性及骨髓保护作用与西方人群临床数据相当，因此选用240mg/m2剂量进入随机双盲安慰剂对照的第2部分。第2部分研究为随机对照研究部分，共纳入83例患者，在每个化疗周期的开始前给予240mg/m2trilaciclib或安慰剂静脉滴注。截至2021年12月结果显示，与安慰剂组相比，化疗前使用P=0.0003),显著降低严重中性粒细胞减少(severeneutropenia,SN)的发生率(7.3%vs.45.2%,P<0.0001)、FN的发生率(2.4%vs.16.7%,P=0.0267)以及3/4级血液学不良反应的发生率(53.7%vs.88.1%,P=0.0005)。Trilaciclib240mg/m2在中国患者中耐2.3真实世界数据2022年中国临床肿瘤学会(CSCO)SCLC患者中首个真实世界研究数据，共30例患者参加的研究结果显示，首个治疗周期SN发生率3.3%(1/30),仅1例接受拓扑替康(TPT)患者发生了SN,无FN。3/4级血液学不良事件发生率为20.0%,EP和TPT方案分别为11.5%和75.0%。10.0%患者(7.7%EP和25.0%TPT)接受案的比例分别为11.5%和50.0%。所有治疗周期累计SN发生率6.7%,EP方案3.8%,TPT方案25.0%,未报告FN,3/4级血液学不良事件发生率36.7%,EP和TPT方案分别为26.9%和100%。静脉或口服给予抗生素的发生率为13.3%,EP和TPT方案为11.5%和25.0%,26.7%患者03安全性Trilaciclib的3项Ⅱ期随机对照临床试验安全性汇总数据结果见表1,在trilaciclib组122例患者和安慰剂组118例患者中，分别有94.3%和96.6%的患者发生至少一项不良事件(adverseevents,AE),29.5%和25.4%的患者发生严重不良事件(seriousadverseevents,SAE)。唯一与trilaciclib相关的AE为疲乏(11.5%)和恶心(10.7%);除2例患者(2级深静脉血栓形成1例和3级血栓性静脉炎1例)。在接受trilaciclib治疗的6例患者(4.9%)中观察到致死性AE:肺炎(n=2)(急性)呼无致死性AE被认为与trilaciclib相关。同时在发生率>10%的不良反应表1小细胞肺癌三项Ⅱ期随机对照临床试验汇总常见安全性人群中的不良事件总结例(%)化由于化疗导致的骨髓抑制或脓血症导致住院不良反应事件(发生率>10%)中性粒细胞减少症白细胞减少症中性粒细胞计数减少的系统综述和荟萃分析中，分析了包括4项随机对照研究共纳入345例患事件(treatmentemergentadverseevent,TEAE)发生率为93.3%,≥3级TEAE发生率为46.7%,药物相关TEAE发生率为33.3%,均与化疗相关。任何SAE发生率为30%。26.7%的患者发生化疗药物减量。无癌临床实践指南(2022.v2)》中被也已获得中国国家药品监督管理局(NMPA)批准，用于统性化疗的ES-SCLC患者，在接受含铂类药物联合依托泊苷方案治疗前05结语细胞周期各个阶段的顺利进行是细胞增殖的基础，周期蛋白依赖性激酶(CDK)与细胞周期蛋白(cyclin)的结合在其中发挥着重要的调控作用。周期。造血