【新生儿坏死性小肠结肠炎的发病机制及治疗分析综述报告6600字（论文）】

I新生儿坏死性小肠结肠炎的发病机制及治疗研究综述报告目录TOC\o"1-3"\h\u86501前言 1291542NEC发生现状及其与产前抗生素暴露的关系 1232212.1NEC的发生现状 1253062.2产前抗生素暴露与NEC发生的关系 1227163NEC的主要发病机制 224523.1肠道菌群改变 2182433.2免疫细胞因子改变 3180513.2.1巨噬细胞极化 3258613.2.2Th17/Treg细胞平衡 395173.2.3TLR4改变 4973.3其他机制 440174NEC的治疗进展 5253914.1内科治疗 5306824.2外科治疗 546325小结 627023参考文献 71前言新生儿坏死性小肠结肠炎（NEC）是一种严重威胁新生儿期儿童生命的疾病，是新生儿，尤其是早产儿常见的胃肠病。近年来，随着新生儿重症监护室的建设、发展和普及，早产儿和极低出生体重儿的存活率逐年上升，坏死性小肠结肠炎的发病率也逐年上升[1]。产前抗生素暴露史指胎儿还在母体时，孕妇处于抗生素暴露中，临床一般认为产前暴露可能在一定程度上影响胎儿生长发育，甚至导致后代远期疾病的发生，导致神经系统疾病或免疫系统疾病[2]。且抗生素一般会引起肠道菌群失调，从而导致新生儿肠道疾病的发生，NEC主要与新生儿肠道失衡、细菌感染相关，再加上免疫抵抗力下降从而引起肠道血氧灌注不足，导致肠道相应疾病的发生，然而临床较少对其免疫发病机制给予关注，此类疾病除了早期抗生素暴露引起的肠道菌群失调外，机体免疫因子改变也是其重要诱因之一，巨噬细胞改变、T细胞等的异常表达，均可能引起NEC患者免疫失调从而引起相关症状[3]。故而有必要对其免疫发病机制进行分析探讨，从而为NEC的临床治疗提供理论依据。2NEC发生现状及其与产前抗生素暴露的关系2.1NEC的发生现状作为临床上常见的新生儿胃肠急性重症，在早产儿中的发病率为0.5~5/1000，常见于早产儿，在极低体重儿中发病率可达7%，这种疾病的死亡率较高，而国外报道仍达30~50%，尤其是孕33周以下的早产儿[4]。大多数早期坏死性小肠炎患儿内科保守治疗可治愈，但部分患儿病情持续演变，约30~35%的新生儿坏死性小肠结肠炎患者最终需要手术干预，常伴有肠狭窄、短肠综合征、神经系统发育异常、术后不完全性肠梗阻等并发症[5]。发生该病的患者一般以小肠、结肠广泛性坏死为主，出现于临床时，患儿一般都存在腹胀、呕吐等，甚至可能引起休克、肠穿孔，导致患者功能衰竭并发生死亡。新生儿重症监护病房中坏死性小肠结肠炎严重威胁着新生儿的健康和生命，当前和支气管发育不良、先天性畸形等被一同当作危害早产儿生命及生存质量的三大疾病之一。据当前对其的预后随访情况表明，存活下来的患儿可能因为肠道功能障碍而产生营养不良，智力会出现明显缺陷，且可能对神经系统造成打击，从而已补发患者生长发育或脑性瘫痪[6]。2.2产前抗生素暴露与NEC发生的关系抗生素不仅能以短期足剂量的形式对疾病进行治疗，能在长期低剂量的应用中，使得人类对肉制品的需求得到满足。尽管当前人们对于孕期用药持有较为谨慎的态度，然而为了使得孕期感染性疾病得到治疗、或是降低剖宫产引发的产妇感染，因而抗生素也不得不应用于妇女孕期，进而导致抗生素的孕期应用。Ferretti等[7]对9546名孕妇孕期内抗生素使用进行调查，发现约有25.5%的妇女在孕期使用抗生素。而国内也有研究报道，1010名孕妇在孕期的抗生素使用率达到22.3%，故而目前抗生素在妇女孕期仍有较高的应用频率[8]。产前抗生素暴露更多的是使得运毒自身肠道菌群平衡稳态被打乱，从而引起代谢、营养、健康状况等一系列紊乱，影响宫内胎儿发育进程，进而导致胎儿发育受到影响。甚至母体可能通过胎盘屏障使得母体内紊乱的菌群进入胎儿体内进行吸收或代谢，从而使得有益菌在胎儿体内的种植和繁殖受到干扰，导致胎儿肠道菌群失衡，并引起胎盘内微生物失衡，直接影响胎儿肠道菌群的平衡。朱燕娜等[9]的研究认为母亲在生产时可能延长母婴肠道菌群的建立，并改变肠道菌群的组成，而产前大量抗生素暴露会导致肠道菌群失调和双通感染，从而降低正常菌群的定制能力，促进致病菌的生长，并导致相关腹泻及肠炎的发生。3NEC的主要发病机制3.1肠道菌群改变母婴之间菌群的组成结构有密切联系，母体菌群组成对其子代菌群具有深远影响，而婴儿肠道菌群最初定植及发展则主要受到产前、分娩这两个重要时间节点内的母婴菌群迁移。产前抗生素暴露会引起母体肠道、口腔、引导等菌群结构及平衡性发生改变，而婴儿无论是经阴道分娩或是剖宫产分娩都会受到美剧英菌群传递的干扰，从而使得婴幼儿肠道的菌群受到影响。早产儿和低出生体重儿肠道功能发育较不完善，故而其肠道蠕动速率相对更为缓慢，食物在肠道内滞留时间较一般患儿更长，故而为细菌的大量繁殖提供便利，使得致病菌在内部大量的发酵并引起肠内菌群失衡，再加上早产儿肠粘膜屏障功能较为不完善，肠内各分子、细菌通透性较高，引起炎症反应的可能性也明显更大[10]。如短链脂肪酸为肠道菌群和肠上皮细胞的重要能量来源，而其一旦受损则会使得肠上皮完整性受到影响，促进黏液分泌，使得肠道蠕动调节被干扰，并诱导肠内分泌细胞对胰岛血糖素样肽进行释放，从而使得受体在下丘脑区域发生高表达介导大脑内同源受体反应。肠道内双歧杆菌会降低下丘脑儿茶酚胺水平，从而实现神经系统发育的促进效果，而肠道菌群一旦因为导致坏死性小肠结肠炎的侵袭就会进而影响新生儿免疫系统，使得其难以对细菌的侵袭产生抵制，从而导致NEC的发生[11]。肠道菌群改变会对导致大量有害菌的繁殖，从而对肠道进行侵袭，导致疾病的发生。尤其是局部细菌的侵袭性较强，能通过不完善肠道免疫障碍系统使得肠道上皮被入侵，再加上毒素相关性肠损伤，从而增加坏死性小肠结肠炎的发生几率。彭艳芬等[12]的研究通过对小肠结肠炎患儿肠道病菌进行培养，发现其内部培养出来的细菌多为克雷伯杆菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、艰难梭菌和表皮葡萄球菌等致病力相对较高的肠道细菌，这些细菌和病毒一起增加肠道致病菌抵抗负荷，从而引起肠壁上炎症的发生。刘仕祺等[13]认为肠道内残留的食物残渣也会在发酵过程中使得肠腔被充气，进而增加血小板活化因子、脂多糖等炎症因子不断向肠道组织进军，诱导反应性氧自由基的形成，从而产生一定的毒性作用，使得肠道发生严重的免疫抑制作用，不仅导致囊样积气的发生，还增加坏死性小肠结肠炎的发生几率。3.2免疫细胞因子改变3.2.1巨噬细胞极化巨噬细胞不仅参与自然免疫，而且在适应性免疫中发挥重要作用的重要免疫细胞。巨噬细胞的极化是由各种因素引起的成熟巨噬细胞的形状和形态分化。巨噬细胞可在不同因素的诱导下分化为经典活化性巨噬细胞(M1)或选择活化性巨噬细胞(M2)，两者具有不同表型和功能，甚至相互拮抗[14]。M1型的巨噬细胞主要参与正向的免疫应答，可吞噬坏死细胞，还具有促炎作用，并可对抗原进行提呈。M2型巨噬细胞主要参与负向免疫应答，其分泌的TGF-β等抑制性的细胞因子可以降低机体相关免疫应答，促进坏死细胞的的发生、生长、浸润和转移。这两种巨噬细胞在外界因素改变的情况下也可以发生相互逆转[15]。作为具有丰富免疫作用的细胞，巨噬细胞对多种疾病的发生发展起推动作用，其中NEC的发生发展也受到巨噬细胞极化的影响。MohanKuma等[16]的研究对NEC患儿及肠炎小鼠模型中肠管标本进行检测，结果再末端回肠及结肠处发现大量炎性细胞，其中巨噬细胞是主要成分，但没有淋巴细胞表达，有少量中性粒细胞，其中骨髓单核细胞趋化因子CXCL5在病变组织中占有重要比例，这表明巨噬细胞明显参与到NEC患儿肠粘膜损害的病理过程中。3.2.2Th17/Treg细胞平衡Th17为CD4＋所分泌的重要辅助T细胞之一，首先是白介素6R和TGF-βR与配体相结合，从而引起STAT3及RORγt相继激活，从而使得白介素21的基因转录被启用，白介素21再通过自分泌的形式对Th17进一步活化，从而使得该细胞的分化被稳定并进一步产生白介素17和白介素22[17]。Th-17在大部分情况下都有促炎作用，主要通过白介素17对NF-kB、MAPK通路进行激活，进而使得白介素8、趋化因子1、趋化因子2等在内的一系列炎症因子和趋化因子呈现出一定表达，并使得多数的免疫细胞参与到组织损伤的过程中来[18]。Treg细胞主要包括自然调节性T细胞和适应性调节T细胞，通常将效应细胞作为免疫对象，可通过相应调控对免疫应答进行介导，最终发生分化或行使其相应功能。Th17、Treg细胞的分化受到各种因素调节作用，从而使得炎症在一定条件下相互转化，导致NEC的发生。一般认为患儿在发生NEC时体内会出现促炎因子过量分泌，使得细胞因子失衡，从而加剧炎症和组织损伤，并使得NEC进一步进展。既往有研究发现NEC患儿和消除模型肠道内组织固有层中Th17细胞浸润表达明显是对照组的两倍，这表明Th17影响了NEC进展[19]。目前研究认为IL-17表达可对Toll样受体产生依赖，并对Th17极化产生介导，从而使得肠细胞间的联系被削减，促进肠细胞凋亡，并对其增殖产生抑制，进一步促使NEC发生，但是有关IL-17具体是在NCE发病过程中促炎还是抑制炎症具体作用机制仍不清楚[20]。Treg可通过控制炎症和诱导耐受来对肠道稳态进行控制，Treg耗竭可能促使NEC内环境发生变化，从而使得患儿肠内免疫环境受损，其中IL-10和TGF-β变化是该细胞发挥免疫抑制功能的主要细胞因子，IL-10和TGF-β表达的降低会明显增加患儿肠道内皮损伤。3.2.3TLR4改变TLR4在早产儿肠细胞呈现高水平表达，尤其是革兰氏阴性菌等会激活TLRS，使得肠内上皮细胞凋亡加剧，肠内黏膜修复受损，进而导致细菌通过肠粘膜易位后TLR4的活化而引起肠道微循环障碍，并进一步导致肠缺血或坏死，使得NEC发生。TLR4属于TLRs家族成员，而TLRs主要通过对组织损伤、机体应激等产生内源分子并对配体进行识别，从而启动固有免疫，并形成防御屏障，激活获得性免疫，并对宿主免疫反应进行保护介导。TLR4过度表达和活化引起炎症反应已成为当前临床共识，而和NEC患者在发病期间则出现明显TLR4高表达[21]。因此TLR4一旦被激活就会引起肠内上皮细胞激活调控细胞凋亡，并对肠道黏膜的修复产生抑制，降低肠干细胞的增殖，并对细胞迁移产生抑制，导致肠道微循环发生障碍。3.3其他机制抗生素的发展是应用在使得较多细菌引起的感染性疾病得到控制的同时，也会增加致病菌的耐药能力，使得此类致病菌对一些抗菌素不敏感，进而导致感染进一步发展。产前抗生素暴露在对产妇感染性疾病进行治疗的同时，可能会增加相应菌株的耐药性，而这些菌株又通过胎盘屏障进入到免疫机制尚未得到完善的胎儿体内，从而形成感染。而随着胎儿娩出，其感染被临床发现，等到医生发现采用常规抗生素不能实现抗感染治疗时，患儿肠道可能已经因为细菌感染而发展到坏死、穿孔程度，进而引起NEC的发生。母体甲状腺激素分泌，影响胎儿生长、发育、代谢，甲状腺生长激素的缺乏还会使得胎儿生长被损害，器官发育不完善，导致肺、肝、肾、肠道等重要脏器不能得到良好发育，进而引发NEC的发生[22]。尤其是肺组织的发育不完善，耿荣等[23]的研究证实，新生儿呼吸系统的不完善会增加体内血流缺氧发生几率，使得肠壁内血管发生收缩，促进血管发生扩张，在一定程度上加重了在损害的风险。而进食又使得交换输血后增加的肠壁再灌注，从而诱使坏死性小肠结肠炎发生。4NEC的治疗进展4.1内科治疗当前针对NEC并无特异性治疗手段，如果患儿被确诊为NEC首先应当通过禁食和胃肠减压来防治肠粘膜发生进一步损伤，并通过相应抗生素联合甲硝唑进行抗炎治疗，使得患儿胃肠内环境得到稳定。同时患者可能出现相应并发症状，如呼吸困难、凝血障碍均需给予相应对症支持，如呼吸困难可在早期给予机械通气，并进行抗凝治疗，对禁食时间进行注意，并对患儿病情严重程度进行判断[24]。此外早期喂养并不会明显增加NEC的发生几率，故而患儿早产后应急招给予母乳喂养使得患儿营养得到改善。疑似新生儿坏死性肠炎患者一般认为禁食2~3天，禁食轻度坏死性肠炎10〜14d，禁食严重坏死性肠炎14~20天以上。腹部胀气消失后，肠鸣恢复，粪便检查多次显示阴性，一般症状改善后再给予喂奶。4.2外科治疗气腹征是手术的绝对征兆。腹膜刺激明显，肠穿及坏死十分可疑，腹部穿刺排出黄褐色混浊液体可进行外科手术，坏死性小肠结肠炎约20%〜40%的新生儿需要外科治疗，孕龄较短或低出生体重儿应该尽早的采取手术干预。外科手术主要包括肠切除术、造瘘术和腹腔引流术。肠切除术需要保持仅对穿孔或坏死肠组织进行切除的原则，同时对回盲肠部位进行保留，并对肠道坏死和存活长度进行记录，如果患儿只有单一区域发生肠道坏死或穿孔，可通过局限部位切除对坏死区域进行分离，并对近端进行造口，远端采取粘液瘘，后期如果没有出现明显其他部位损害或全身状况良好则可行一期吻合术[25]。如果患儿属于多个区域坏死，此时也应注意避免大段切除，仅对坏死区域进行细致切除，并努力做到保留回盲肠。如果是全肠病变，治疗上会有较大困难，肠切除时可在近端造口，不切除肠道时可在高位造口使得肠流转向。瘘管应根据儿童患病肠道的位置和范围以及儿童的临床情况来确定。造口术部位与手术切口不同，一方面可能导致双方解剖位置的变异，从而导致近端肠梗阻，甚至腹内疝的发生[26]。同时也可能因过度妥协导致造口术，近端肠系膜血供受影响，因肠道缺血、坏死或回缩等导致手术失败。如遇上述情况，应根据具体情况另取切口完成造口或更换造口部位。腹腔引流术主要针对无法耐受开腹手术的患儿，对于患儿创伤小，且利于术后恢复，主要通过引流来减轻患儿腹内压及感染，并避免肠管穿孔或坏死，使得患儿腹内脏器血流改善。但需注意如果腹腔引流48h后患儿症状如果仍未有明显改善则考虑尽快采取肠切除术治疗[27]。5小结随着当前医疗水平的提高，新生儿数量增多，相应的并发症发生率也逐渐增加，然而不同孕期指标其临床存活率不尽相同，目前新生儿坏死性小肠结肠炎发病率在产前抗生素暴露中的比例有明显上升趋势，尤其是早产儿多为低体重儿，胃肠蠕动不佳、消化吸收功能均处于较低水平，血液循环也不是十分稳定，因而容易造成胃肠道黏膜的损伤，引起胃肠道免疫功能缺陷。因此了解NEC的发生机制对于临床医师制定救治方案有重要意义。本研究通过对既往报道进行查询，认为产前抗生素暴露会导致新生儿发生NEC，除了肠道菌群紊乱外，免疫机制是导致该病发生的重要原因，本文主要从巨噬细胞极化、Th17/Treg细胞失衡、TLR4激活等方面对NEC的免疫发病机制进行阐述，认为上述指标的改变均能导致NEC的发生并影响其进程。当前临床针对NEC的治疗主要包括内科治疗和外科治疗，应尽早对符合外科治疗指征的患者采取相应的手术治疗以缓解患儿症状并改善其预后。参考文献[1]冉亚林,蒋秋容.粪便HMGB1、AI-2和HBD2在新生儿坏死性小肠结肠炎中的临床意义及与肠道菌群的关系[J].国际检验医学杂志,2022,43(01):78-82+89.[2]刘祥英,吴金星,胡梅英,等.2014年-2020年某院住院新生儿病死率及死亡原因分析[J].中国病案,2021,22(11):63-67.[3]ReedBD,SchiblerKR,DeshmukhH,AmbalavananN,MorrowAL.TheImpactofMaternalAntibioticsonNeonatalDisease[J].JPediatr.2018,197:97-103.[4]陈泽坤,陈晓康,郑伟坤,等.超声诊断新生儿坏死性小肠结肠炎的临床价值[J].中国妇幼保健,2022,37(01):168-170[5]李慧,黄希,胡艳玲,等.新生儿输血相关性坏死性小肠结肠炎1例[J].中南大学学报(医学版),2021,46(11):1306-1309.[6]MeisterAL,DohenyKK,TravagliRA.Necrotizingenterocolitis:It'snotallinthegut[J].ExpBiolMed(Maywood).2020,245(2):85-95.[7]FerrettiP,PasolliE,TettA,etal.Mother-to-infantmicrobialtransmissionfromdifferentbodysitesshapesthedevelopinginfantgutmicrobiome[J].CellHostMicrobe,2018,24(1):133-145.[8]AnandRJ，Dais.RippelC.etal.ActivatedmacrophagesinhibitenterocytegapjunctionsviathereleaseofnitricoxideDJ].AmJPhysiolGastrointestLiverPhysiol，2008，294(1):G109-119.[9]朱燕娜,陈国春,蔡仪术.新生儿合理使用抗生素与其肠道菌群结构和免疫平衡的关系[J].中国妇幼保健,2020,35(20):3818-3820.[10]BazacliuC,NeuJ.NecrotizingEnterocolitis:LongTermComplications[J].CurrPediatrRev.2019,15(2):115-124.[11]HamadAF,Alessi-SeveriniS,MahmudS,etal.Prenatalantibioticexposureandriskofattention-deficit/hyperactivitydisorder:apopulation-basedcohortstudy[J].CMAJ.2020,192(20):527-535.[12]彭艳芬,何秋明,林土连,等.新生儿坏死性小肠结肠炎不同关瘘时机并发症及营养状况分析[J].中华新生儿科杂志,2021,36(06):43-46.[13]刘仕祺,黑明燕,王慧欣,等.不同喂养方式对足月新生儿坏死性小肠结肠炎临床特点及预后的影响[J].中国儿童保健杂志,2021,29(12):1339-1342.[14]纪伟,刘相良,刘鹏飞,等.人体肠道菌群与抗生素应用[J].肿瘤代谢与营养电子杂志,2021,8(3):332-337.[15]吴超,任学敏,胡小华,钟陈,朱凌,张平锋.新生儿坏死性小肠结肠炎回肠造口术临床疗效及对免疫功能的影响[J].医药论坛杂志,2021,42(21):17-20.[16]MohanKumarK，KazaN，JagadeeswaranR，etal.Gutmucosalinjuryinneonatesismarkedbymacrophageinfiltrationincontrasttoplcomorphicinfiltratesinadult:evidencefromananimalmodel[J].AmJPhysiolGastrointestLiverPhysiol,2012，303(1):93-102.[17]GopalakrishnaKP,HandTW.InfluenceofMaternalMilkontheNeonatalIntestinalMicrobiome[J].Nutrients.2020,20;12(3):823-823.[18]朱晶文,张雪峰.孕晚期产前抗生素治疗无乳链球菌感染对新生儿的影响[J