固有免疫系统及其应答

固有免疫系统及其应答2基本概念固有免疫（innateimmunity）也称非特异性免疫（non-specificimmunity），是生物在长期种系进化过程中形成的一系列防御机制。固有免疫系统（innateimmunesystem）主要由组织屏障、固有免疫细胞和固有免疫分子组成。31.先天固有，可稳定遗传；2.免疫作用广泛，无抗原特异性；3.初次与抗原接触即能发挥效应，但无免疫记忆性；4.固有免疫是适应性免疫应答的始动者可调控或影响适应性免疫应答的类型和强度；适应性免疫应答的维持及其效应的发挥也必须有固有免疫的协助和参与。固有免疫的特点4参与固有免疫应答的组分

组织屏障：皮肤、粘膜等

固有免疫细胞：MΦ、DC、γδT细胞、NK细胞、NKT

细胞、B1细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞等。固有免疫分子：细胞因子、补体、防御素和溶菌酶等5一、组织屏障及其作用（一）皮肤和粘膜屏障体表皮肤及覆盖于同外界相通腔道（呼吸道、消化道和泌尿生殖道等）的粘膜构成皮肤粘膜屏障，是机体抗感染的第一道天然防线，其主要功能包括：1、物理阻挡

2、化学杀伤

3、生物拮抗6表皮的多层鳞状上皮细胞排列致密，可机械性阻挡外源性致病菌及正常菌群中机会性致病菌的入侵；

真皮组织依靠半通透屏障效应或滤过作用，也可阻挡病原体的入侵；呼吸道黏膜上皮纤毛的定向摆动、粘膜表面分泌液的冲刷作用、上皮细胞更新迅速等均有助于机械性阻挡黏膜表面的病原体。1、物理阻挡7

皮肤和粘膜可分泌多种具有抑菌或杀菌作用的化学物质，如皮脂腺分泌的脂肪酸，汗腺分泌的乳酸，胃粘膜分泌的胃酸，唾液，泪液等同共组成机体抵御病原体入侵的化学屏障。2、化学杀伤8

正常菌群——微菌落,及其分泌物组成的细菌生物膜可通过与病原体竞争受体发挥屏障或占位性保护作用。也可通过竞争营养物质及分泌某些杀菌或抑菌物质阻止病原体在上皮细胞表面的黏附和生长。3、生物拮抗9（二）血-脑屏障由软脑膜、脉络丛的脑毛细血管壁和包在壁外的星状胶质细胞形成的胶质膜共同组成。能阻挡微生物和大分子物质进入脑脊液或脑组织，从而保护中枢神经系统。（三）血-胎屏障由母体子宫内膜的基蜕膜和胎儿绒毛膜共同组成，可防止母体内病原生物进入胎儿体内，从而保护胎儿免受感染。

10吞噬细胞树突状细胞NK细胞γδT细胞

NKT细胞B1细胞二、固有免疫细胞11(一)吞噬细胞1、中性粒细胞----小吞噬细胞寿命短体小圆形量大,更新迅速胞质富含嗜天青颗粒和中性颗粒MHC-I和粘附分子受体具有强趋化作用和吞噬功能，清除入侵的病原体；表面表达IgGFc受体和补体C3b受体，通过调理作用促进和增强中性粒细胞的吞噬、杀菌作用。122、单核吞噬细胞----大吞噬细胞单核吞噬细胞包括单核细胞和巨噬细胞；

寿命长，达数月体积大，多形性胞浆富含溶酶体

MHC-I/II和多种粘附分子多种受体13

（1）清除、杀伤病原体

抗原性异物经识别结合形成吞噬溶酶体

多种水解酶消化降解形成吞噬体氧依赖/氧非依赖杀菌系统杀伤病原体大部分胞吐排出

小部分MHC提呈抗原肽－MHC复合物3.巨噬细胞的主要生物学功能14(2)参与和促进炎症反应被募集、活化（炎症因子）趋化作用：充血水肿：杀菌与损伤：MIP-1/、MCP-1、IL-8多种CK、炎症介质CK、胞外酶15(3)抗肿瘤、抗病毒作用：

经细胞因子激活后，有效杀伤肿瘤细胞(4)加工处理抗原，启动免疫应答：作为抗原递呈细胞，加工处理抗原，激活免疫细胞

(5)

活化免疫细胞、调节免疫应答：通过CK（IL-1、IL-6、IL-12）促进T、B细胞活化，增强NK细胞的杀伤作用，通过IL-10下调免疫应答。1617（二）树突状细胞

特征①树突状形态②组成性表达MHCⅡ类分子18分布（淋巴DC）朗格汉斯细胞隐蔽细胞MφFDCIDC胸腺细胞上皮细胞MφIDC19（三）自然杀伤细胞

(naturekillercell,NKc)1、概念：是一类无需抗原剌激，不受MHC限制，可非特异直接杀伤靶细胞（肿瘤细胞、病毒感染细胞等）的淋巴细胞。表面标记：TCR–、mIg–

、CD56+

、CD16+在机体免疫监视、早期抗感染和免疫调节中起重要作用。202、NK细胞特性2）天然杀伤细胞，无需抗原的预先致敏直接杀伤靶细胞的功能，又能分泌大量IFN-γ，发挥免疫调节作用。3）能迅速被激活，在急性感染早期能控制病原微生物在体内的迅速扩散。4）表达IL-2、IL-12受体，能被IL-2、IL-12直接激活。1）大颗粒淋巴细胞，细胞体积较大，胞浆丰富，含有大的嗜天青颗粒，类似单核细胞。不表达TCR或BCR

。主要分布于外周血和脾脏213、NK细胞的杀伤机制:

•

穿孔素/颗粒酶途径

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Fas/FasL途径

•

TNF-α/TNFR-I途径4、NK细胞的生物学功能

•

发挥ADCC作用，参与抗感染、抗肿瘤

•

分泌细胞因子（IFN-

、TNF-、GM-CSF）参与免疫调节INNATEIMMUNESYSTEMANDITSIMMUNERESPONSES22（四）NKT细胞1、表型:

NK1.1+（CD56)、TCR-CD3+2、特点:

主要分布于骨髓、胸腺和肝脏

多为CD4¯CD8¯TCRlow

TCR缺乏多样性,抗原识别谱窄

可识别不同靶细胞表面CD1分子提呈的共有脂类和糖脂类抗原，无MHC限制性是指能够组成性表达NK细胞表面CD56分子和TCR-CD3复合受体分子的T细胞。

233、NKT细胞的生物学作用

细胞毒作用：组成性表达IL-12、IL-2等分泌穿孔素、表达FasL

免疫调节作用：分泌IL-4：促Th2、参与体液免疫分泌IFNγ：促Th1、增强细胞免疫分泌趋化因子：参与炎症反应241、分布呼吸道、泌尿生殖道和胃肠道的上皮下及皮肤下的结缔组织内靠近血管处等微生物进入机体所必经的“咽喉要道”。2、膜分子

1.FcεRⅠ（IgE的Fc受体）

2.C3aR和C5aR3、细胞呈圆形或卵圆形，细胞核小，呈圆形或椭圆形，染色浅，位于细胞中央。细胞质中充满大小一致、染成蓝紫色的颗粒，均匀分布在核周围。（五）肥大细胞25肥大细胞(mastcell)组织中的肥大细胞含有大量致密细胞颗粒（左）。局部性回肠炎患者肠粘膜组织的肥大细胞自发释放颗粒的内容物，留下许多细胞颗粒空穴（右）。261、肥大细胞是守卫机体门户的“哨兵”细胞，他们识别微生物所特有的各种危险信号之后募集各种免疫细胞至被侵组织部位，启动炎症过程。2、巨噬细胞是分布于全身各组织之中的“常住边防部队”，他们具有较强的吞噬和杀伤能力，是微生物穿过体表之后所遇到的第一道主要防线。3、中性粒细胞是随血液循环的“野战部队”。一旦机体的任何局部被微生物感染，中性粒细胞将迅速穿出血管，抵达“出事地点”，吞噬并清除入侵的异物抗原4、T和B淋巴细胞是免疫系统的“特种兵”，他们分别利用TCR和BCR准确地识别外来抗原并介导获得性细胞和体液免疫应答。免疫细胞小结27三、固有免疫分子及其主要作用

补体细胞因子防御素（defensin）溶菌酶抗菌肽乙型溶素吞噬细胞杀菌素组蛋白28主要存在于中性粒细胞中，是一类富含精氨酸的小分子多肽。可破坏细菌细胞膜的完整性，导致细胞内外物质交换失控，细菌死亡；可诱导病原生物产生自溶酶，干扰DNA和蛋白质合成；通过致炎和趋化作用增强吞噬细胞对病原生物的吞噬杀伤作用。

防御素（defensin）29溶菌酶来源于吞噬细胞，是一种不耐热的碱性蛋白质，广泛存在于各种体液、外分泌液和吞噬细胞溶酶体中。裂解革兰阳性菌细胞壁中的糖苷键，破坏细胞壁的肽聚糖结构，导致细胞溶解破坏；革兰阴性菌由于在其肽聚糖外还有LPS和脂蛋白包裹，所以对溶菌酶不敏感，但在相应抗体或补体存在的条件下，也可被溶菌酶溶解破坏。30抗菌肽具有抗菌活性的短肽总称

广谱杀菌作用：多数抗菌肽对革兰阳性菌具有较强的杀灭作用，一些抗菌肽对革兰阴性菌也具有杀伤效应。2.广谱抗病毒作用：对DNA或RNA病毒均具有明显的抑制作用。3.抗真菌活性：抗菌肽可使真菌形态发生改变，或通过抑制其线粒体能量合成发挥抗真菌作用。31四、固有免疫应答的特点（一）固有免疫细胞识别抗原的方式通过PRR识别PAMP模式识别受体（patternrecognitionreceptor，PRR）病原相关分子模式（pathogenassociationmolecularpattern，PAMP）32模式识别受体：是一类由固有免疫细胞表面表达的、能够直接识别病原体某些共有特定分子结构的受体。

特点

表现为较少的多样性

来自不同组织的同类固有免疫细胞均表达相同的受体

能够介导快速的生物性反应，无需细胞增殖INNATEIMMUNESYSTEMANDITSIMMUNERESPONSES33

病原体相关分子模式:是一类或一群特定病原体及其产物共有的某些非特异性、高度保守的、能被非特异性免疫细胞所识别的分子结构（包括：脂多糖、磷壁酸、肽聚糖、甘露糖、细菌DNA、双链RNA等）特点

通常为不同微生物所特有，而宿主细胞所不具有。

是微生物生存或致病所必需。

是宿主固有免疫细胞非特异性识别的分子基础。

是机体主要的外源性危险因子INNATEIMMUNESYSTEMANDITSIMMUNERESPONSES34

甘露糖受体病原体甘露糖、岩藻糖

清道夫受体G-菌LPS、G+菌磷壁酸

凋亡细胞的磷脂酰丝氨酸

TLR

TLR1/2/6

G+菌磷壁酸、肽聚糖、支原体脂蛋白

TLR4

G-菌LPS、G+菌磷壁酸、HSP60

TLR5G-菌鞭毛蛋白

TLR3病毒dsRNATLR7/8ssRNATLR9CpGDNA

PRR种类及其配体PRR（受体）PAMP/DAMP（配体）膜型细胞膜器室膜35分泌型PRR（受体）PAMP/DAMP（配体）甘露糖结合凝集素（MBL）病原体甘露糖、岩藻糖C反应蛋白（CRP）胞壁磷脂胆酰脂多糖结合蛋白（LBP）LPS36（二）应答特点通过PRR识别PAMP2.无克隆性扩增3.效应迅速4.无免疫耐受和免疫记忆371.瞬时固有免疫应答阶段：

0～4小时屏障结构、Mφ、CK、C激活。2.早期固有免疫应答阶段：

4～96hMφ、PMN募集、活化→CK→炎症反应，NK、γδT、NKT细胞活化。

3.适应性免疫应答诱导阶段：

96h后诱导T、B细胞活化。Mφ、DC→T、B细胞。五、固有免疫