四环素类及氯霉素类

四环素类及氯霉素类四环素类及氯霉素类四环素类及氯霉素类四环素类及氯霉素类四环素类及氯霉素类四环素类及氯霉素类【问题】为什么把四环素类和氯霉素类放在一起？

四环素类及氯霉素类答：1、都是通过影响蛋白质合成（30s、50s）抗菌；2、都有独特的应用；3、都有严重的不良反应！Waksman发现链霉素Fleming发现青霉素BenjaminDuggar博士发现金霉素抗菌素历史1929年1943年1945年四环素类及氯霉素类四环素的分子结构四环素类分类天然:

四环素4次/d土霉素4次/d金霉素外用地美环素（去甲金霉素）4次/d半合成:多西环素（强力霉素）1~2次/d米诺环素（二甲胺四环素）2次/d美他环素（甲烯土霉素）2次/d四环素类四环素类共性一、抗菌机制与核蛋白体30s亚基结合而抑制细菌蛋白质的合成引起细菌细胞膜通透性增加四环素类二、抗菌谱（广谱）G+菌：链球菌、肺炎球菌、部分葡萄球、炭疽、破伤风、产气杆菌（对G+菌<PG）

G-菌：脑膜炎球、大肠杆、痢疾杆、肺炎杆、流感杆、布氏杆（对G-菌<氨基糖苷类和氯霉素）四体：支、衣、立克次体、螺旋体某些原虫：阿米巴无效：绿脓、伤寒、副伤寒、结核、真菌、病毒抗菌活性：米诺环素>多西环素>美他>四>土四环素类三、耐药性耐药株较多，特别是G+球菌、肠道菌1）天然四环素有完全交叉耐药性2）天然与半合成四环素有部分交叉（如四环素耐药株对米诺、美他仍敏感）排出因子大量表达，促进药物排出细胞外核糖体保护蛋白表达，从而阻碍四环素与核糖体结合细菌产生灭活酶四环素类四、药动学吸收

四环素和土霉素口服吸收不全,且受食物的影响。

多西环素和米诺环素口服吸收快而完全，且不受食物的影响。四环素类可与金属离子Ca2+、Mg2+、Al3+、Fe2+、Fe3+等形成不吸收的络合物，故应避免与铁制剂、含镁和铝的抗酸药及牛奶等同服。抗酸药降低胃液酸度，也不利于四环素类的吸收。四环素类分布四环素类抗生素的血浆蛋白结合率差异较大。组织分布广泛，主要集中在肝、脾、皮肤、骨髓、牙齿和骨骼。

脑脊液浓度低，仅为血浓度10%~25%

脑膜炎时必须静滴以提高血浓（25~50%血浓）

四环素类代谢、排泄除多西环素和米诺环素主要在肝脏代谢外，其余四环素类抗生素主要以原形经肾小球滤过，从肾脏排泄。四环素类五、临床应用

1、四体感染（多为首选）1）立克次体：斑疹伤寒、洛矶山斑疹热和恙虫病四环素类是由斑疹伤寒立克次体

斑疹伤寒是由斑疹伤寒立克次体引起的一种急性传染病。鼠类是主要的传染源，以恙螨幼虫为媒介将斑疹伤寒传播给人。其临床特点为急性起病、发热、皮疹、淋巴结肿大、肝脾肿大和被恙螨幼虫叮咬处出现焦痂等。

恙虫病恙虫-立克次体-叮咬-人焦痂/溃疡血外裴氏反应阳性四环素类2）衣原体感染&鹦鹉热衣原体—鹦鹉热&肺炎衣原体—肺炎&沙眼衣原体—非淋菌性尿道炎、子宫颈炎、性病淋巴肉芽肿、沙眼、包涵体结膜炎等四环素类3）支原体感染：支原体肺炎、盆腔炎、尿道炎4）螺旋体感染&博氏疏螺旋体——慢性游走性红斑&回归热螺旋体——回归热四环素类2.细菌性感染

G-菌：肉芽肿鞘杆、霍乱、布鲁杆菌

G+菌：不及青霉素;痤疮3.阿米巴（肠内）：土霉素四环素类六、不良反应1.胃肠道反应

刺激所致。恶心、呕吐、腹部不适等。饭后服减轻（但减少吸收）2.二重感染（菌群交替症）

长期使用广谱抗生素后，敏感菌株受抑，不敏感菌株大量繁殖，引起新的感染。1）真菌病：念珠菌所致鹅口疮、呼吸道炎、肠炎、阴道炎、尿路感染等2）假膜性肠炎（难辨梭菌）：脱水、肠壁坏死、休克、可致死对骨、牙生长的影响

沉积于骨、牙，与Ca2+结合变黄发育不全畸形、龋齿发育障碍禁用于妊娠４月以上的妇女8岁以内的儿童四环素类四环素类抗菌机制耐药性体内过程临床应用不良反应胃肠道反应二重感染影响牙齿和骨骼的发育肝毒性前庭反应肾毒性光毒性脑假瘤过敏反应四环素类四环素类4.肝毒性为长期口服或大剂量静脉给药所致，可致肝脂肪性坏死，易发生于孕妇，特别是伴有肾盂肾炎的妊娠妇女，易出现致死性肝中毒。5.肾毒性引起氮质潴留，导致肾小管酸中毒和其他肾脏损伤——肾脏损伤患者仅能服用多西环素。四环素类6.光敏反应受到阳光照射时出现红斑、加重晒伤或引起类似晒伤的反应。地美环素最常发生，多西环素也多见。7.前庭反应：头昏、眼花、恶心、呕吐等8.脑假瘤：头痛、颅内压升高、视神经乳头水肿，甚至失明。

四环素类四环素类四环素，治四体，衣支螺立最好记。普通细菌不能用，霍乱布鲁肉芽肿。胃肠反应肝肾伤，二重感染牙齿黄。头昏眼花光过敏，以为脑子瘤子长。四环素类常见药物四环素及土霉素一、体内过程

1.口服（1）口服易吸收，但吸收不完全。（2）影响口服吸收因素:

食物或药物中多价阳离子：Ca2+,Mg2+,Al3+,Fe2+与四环素类抗生素形成络合物，排出体外，影响吸收。如合用，服药间隔3小时。四环素类2.分布：吸收后分布比较广泛。（1）可沉积在骨和牙组织中（可能与Ca2+络合有关），注意不良反应发生。（2）胆汁中浓度较高：可在肝中浓缩排入胆汁，形成肝肠循环，胆汁药物浓度为血药浓度10—20倍，可用于胆道感染。3.排泄:

（1）部分以原形由尿排泄，故尿中浓度高，可治疗泌尿系统感染。（2）由于肝肠循环，部分可从肠道排泄。四环素类

二、临床应用因耐药菌日益增多和不良反应，四环素一般不作为首选。四、不良反应

1.胃肠道反应

2.二重感染

正常人口腔、鼻咽、肠道等寄生着多种微生物，因菌群之间维持平衡共生状态，长期应用广谱抗生素，敏感菌受到抑制，不敏感细菌乘机大量繁殖；外来细菌也可乘虚而入，形成新的感染，又称菌群失调症。四环素类（2）常见的二重感染真菌病：以白色念珠菌多见，表现为鹅口疮，肠炎。可用抗真菌药物治疗。

假膜性肠炎：病情严重，有死亡危险。这是由于耐四环素的难辩梭菌产生强烈外毒素，引起肠壁坏死，体液渗出，剧烈腹泻，导致失水或休克等症状。应立即停药，并口服万古霉素，复合维生素等。（3）注意

多发生在老幼、体弱患者；抵抗力下降者；应用肾上腺皮质激素者；有以上情况者应注意。四环素类3.对骨、牙生长的影响四环素能与新形成的骨、牙中沉积的钙结合，形成稳定的黄色络合物（1）引起牙齿发黄（四环素牙），牙釉质发育不全。八岁以前儿童不用。（2）影响胎儿发育4.其它（1）肝肾毒性：长期大剂量应用可造成严重肝损害，肾功能不全者更易发生。对肾脏有一定毒性。（2）过敏反应：皮疹、药热、荨麻疹等。用药护理

1）四环素宜饭后口服，不能用茶叶水送服。乳制品、碳酸氢钠和多价金属离子均能减少四环素类吸收，不能同服。不宜肌内注射，静脉滴注须稀释后缓慢滴注，病情好转后即改口服给药。2）观察感染症状是否减轻、消失，监测体温、脉搏、血象。注意观察患者的口腔、肠道有无异常，定期做X线胸片及肝功能检查。3）对四环素类过敏患者禁用，孕妇、哺乳期妇女和8岁以下儿童禁用。四环素类金霉素(氯四环素):1、副作用大2、目前只外用，用于治疗麦粒肿(偷针眼)、结膜炎、沙眼四环素类四环素类四环素类半合成四环素

多西环素米诺环素美他环素四环素类特点（与天然者比较）：抗菌作用强且对天然类耐药者仍敏感，常为本类药物首选应用敏感菌及四体所致尿路、胃肠道、胆道、呼吸道感染，五官科感染。米诺穿透性好，特别适于痤疮、酒渣鼻。预防流脑良好口服基本不受食物及金属离子影响t½长，多西20h，米诺14h不良反应基本同四环素，但米诺环素可引起可逆性前庭反应（恶心、头晕、平衡失调），与剂量大小有关（300~400mg/d时易发生）四环素类多西环素（doxycycline)1.抗菌谱与四环素相似，但抗菌作用强（2-10倍），对四环素、土霉素耐药的金葡菌有效。2.口服吸收快而完全，不要和多价阳离子药物合用。血浆半衰期为12-—22小时。3.药物可经胆汁排入肠道而又被吸收形成肝肠循环。大部分以结合或络合的无活性代谢物随粪便出，故对肠道菌群无影响。4.临床应用：是四环素类中的首选药5.不良反应：常见消化道反应。四环素类米诺环素(minocycline)1.抗菌谱与四环素相似，抗菌作用为四环素类中最强者。对耐四环素和耐青霉素类、半合成青霉素类的金葡菌、链球菌、大肠杆菌有效。2.口服吸收完全，不受食物的影响。体内分布广，脑脊液浓度较高。3.主要用于：（1）酒糟鼻、座疮和沙眼衣原体引起的性传播疾病。（2）其他敏感菌引起的感染4.不良反应与四环素相似。可引起前庭反应。二.氯霉素氯霉素类氯霉素类抗菌机制—抑制蛋白质合成1.与核蛋白体50s亚基结合，抑肽酰基转移酶，使P位肽链不能移向A位，阻止肽链延伸。抑菌剂2.作用位点与红霉素、克林霉素的作用位点相近，可能产生竞争拮抗作用氯霉素类抗菌谱（广谱，偏重于G-菌）一般抑菌剂G+菌：不及青霉素、头孢菌素G-菌：大多肠杆菌科高度敏感

伤寒、副伤寒—首选其他G-菌：百日咳、肺炎、变形、布氏、痢疾杆菌等，脑膜炎球菌，淋球菌均敏感—不首选四体：立克次体、衣原体作用强；支原体、螺旋体有效氯霉素类体内过程1、易通过血脑屏障，脑膜有炎症时，脑脊液中的浓度可达血浓度的45%-89%。2、可透过血眼屏障进入房水、玻璃体液，达到治疗浓度。3、可进入细胞内发挥作用，抑制胞内菌——对伤寒杆菌等细胞内感染有效。氯霉素类临床应用1.伤寒、副伤寒：首选；（次选氨苄、阿莫西林、

SMZ+TMP、氧氟沙星、环丙沙星、氟罗沙星）2.G-耐药菌为主的重症感染：细菌性脑膜炎、脑脓肿、泌尿道感染、沙门菌肠炎合并败血症，脆弱类杆菌所致腹、盆腔感染3.立克次体感染（Q热、恙虫病）及衣原体沙眼4.眼内炎及全眼球炎（穿透力强）氯霉素类不良反应（本品毒性大，严格控制使用）1、抑制骨髓造血机能1）可逆性血细胞减少（粒细胞、血小板、网织红

C），与剂量和疗程有关2）再障—与剂量和疗程无关，少见，但死亡率高。A.前者可能与抑制造血细胞线粒体中核蛋白体70s亚基有关B.后者可能患者有遗传性代谢缺陷，对氯霉素结构中“硝基苯”基团特别敏感，可能为变态反应。死亡率可达50%氯霉素类2、灰婴综合征新生儿、早产儿其肝代谢及肾排泄功能不完善氯霉素蓄积呼吸、循环衰竭，BP，苍白。出现症状后约40%患者在2-3天内死亡。新生儿、早产儿禁用。氯霉素类3.其他二重感染：比四环素少见；亦可致肠道菌受抑而引起维生素缺乏过敏反应：皮疹、血管性水肿、结膜水肿神经系统：视神经炎、周围神经炎、失眠、幻视、中毒性精神病（大剂量）用药护理

1）氯霉素为药酶抑制药，与口服抗凝药物及口服降血糖药等合用时应监测凝血酶原时间、血糖，注意调整药物剂量。2）用药前、后及用药过程中，应系统监护血象，发现异常及时停药。用药时间不宜过长。3）对氯霉素过敏患者禁用，孕妇、早产儿、新生儿、哺乳期妇女、肝肾功能不良者及葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺陷者慎用。氯霉素类甲砜霉素抗菌谱抗菌机制不良反应同氯霉素但未见致死的再障、灰婴综合征的报道临床应用：呼吸、尿路、胆道、肠道感染伤寒、副伤寒及其他沙门菌感染氯霉素类