药理学第十九章镇痛药

第十九章镇痛药Analgesics1编辑ppt疼痛的部位和性质是诊断疾病的重要依据。对诊断未明的疼痛不宜首先用药物止痛，以免掩盖病情，贻误诊断。

概述概念：疼痛是一种因组织损伤或潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉，为机体受到伤害性刺激后产生的一种防御反响。疼痛的发生往往伴有紧张、不安的主观感觉。不仅使患者感受痛苦，而且可引起生理功能紊乱，甚至休克。关于疼痛2编辑ppt疼痛的调控是一个非常复杂的过程谷氨酸和神经肽类是伤害性感觉传入神经末梢释放的主要递质。快递质慢递质3编辑ppt阿片及其阿片生物碱介绍阿片〔opium〕在十六世纪已被广泛应用于镇痛、止泻、止咳、解除焦虑和镇静。有“天赐良药〞的美名。阿片是罂粟科植物罂粟〔Papaversomniferum〕未成熟蒴果浆汁枯燥物，含有20多种生物碱。如吗啡、可待因〔菲类〕和罂粟碱〔异喹啉类，无镇痛作用，具有解痉、扩管作用〕。阿片类药物阿片类镇痛药4编辑ppt广义镇痛药麻醉性镇痛药阿片类镇痛药成瘾性镇痛药非麻醉性镇痛药5编辑ppt阿片受体和内源性阿片肽

受体的发现：

1962年，率先提出吗啡镇痛的作用部位在第三脑室周围灰质

1973年，证实脑内存在阿片受体

1994年，阿片受体分子克隆成功6编辑ppt阿片受体的分布

边缘系统、蓝斑核————与情绪及精神活动有关

脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质————————与疼痛有关

中脑盖前核———————与缩瞳有关

延脑孤束核———————与咳嗽、呼吸中枢、中枢交感张力(↓)有关

脑干极后区、迷走神经背核———胃肠活动

7编辑pptμ-R：镇痛、呼吸抑制、产生欣快感，导致耐受性和依赖性；κ-R：镇痛、镇静、缩瞳；σ-R：烦躁不安、焦虑、血管运动中枢及呼吸中枢兴奋；δ-R：镇痛、平滑肌收缩。阿片受体分型主要有,,,

亚型为G—

蛋白偶联型受体8编辑ppt

内阿片肽:

在机体内发挥着调控痛觉感受的作用和对心血管及胃肠功能的调节作用

通过抑制感觉神经末梢释放兴奋性递质(谷氨酸、SP)，从而干扰痛觉冲动传入中枢内源性阿片肽脑啡肽:

甲硫氨酸脑啡肽和亮氨酸脑啡肽内啡肽:

β-内啡肽强啡肽:9编辑ppt吗啡及其相关阿片受体冲动药典型镇痛药为阿片生物碱类及其合成代用品，即阿片类药物〔opioids〕特点：本类镇痛药镇痛作用强大，但反复应用极易成瘾，仅短期用于剧痛概述:10编辑ppt

11编辑ppt开展简史1803年发现吗啡〔Morpheus→Morphine)---开创从植物中提取有效成分的先例德国药师Serturner19世纪中叶纯生物碱制品已用于临床1874年合成二乙酰吗啡〔海洛因〕

12编辑ppt来源：罂粟未成熟蒴果浆汁的枯燥物称阿片(opium)成份：菲类:吗啡〔10%〕-----镇痛异喹啉类:罂粟碱-----平滑肌解痉20多种生物碱中，仅有吗啡、可待因、罂粟碱具有临床应用价值

来源及成份简介13编辑ppt

morphine化学结构吗啡HOHON—CH313467891014151617ABCDO512190214编辑ppt口服易吸收，首关效应灭活多，生物利用度低，临床上常用注射给药；约有1/3的吗啡与血浆蛋白结合；少分布CNS，过胎盘屏障。肝脏代谢，局部与经葡萄糖醛酸结合失活，另一局部为吗啡-6-单葡萄糖醛酸苷，活性强于吗啡肾排泄,乳汁分泌体内过程15编辑ppt吗啡

药理作用

中枢神经系统

平滑肌

心血管系统

免疫系统

作用机制临床应用镇痛心源性哮喘止泻不良反响16编辑ppt

药

理

作

用中枢神经系统免疫系统心血管系统平滑肌吗啡morphine17编辑ppt〔1〕镇痛作用

选择性高

对痛觉以外的其它感觉无明显影响，意识清醒

镇痛效能高

对持续性钝痛的效果大于间断性锐痛

对组织损伤、炎性疼痛及肿瘤所致疼痛的效果大于神经性疼痛特点1.中枢神经系统与能冲动中枢特定部位阿片受体有关18编辑ppt〔2〕镇静、致欣快作用有明显镇静作用，能消除紧张、焦虑和恐惧等情绪反响提高患者对疼痛的耐受力安静环境下易诱导入睡，但易被唤醒局部病人可出现欣快症〔euphoria〕〔此作用与病人所处的状态有关〕激活边缘系统和蓝斑核的阿片受体及与中脑边缘叶的中脑复侧背盖区-伏隔核DA能神经通路与阿片肽/受体系统互动有关19编辑ppt〔3〕呼吸抑制

降低呼吸中枢对CO2的敏感性

抑制脑桥呼吸调整中枢

使呼吸频率减慢，潮气量减少

剂量依赖性，与给药途径有关，与中枢抑制药合用，可加重呼吸抑制

抑制呼吸时，不伴随对血管运动中枢的抑制

呼吸抑制是吗啡中毒致死的主要原因20编辑ppt〔4〕镇咳作用镇咳作用强，对各种剧咳均有效可能与冲动延脑孤束核阿片受体有关21编辑ppt

〔5〕缩瞳作用

使动眼神经〔支配瞳孔的副交感神经〕兴奋，引起瞳孔缩小针尖样瞳孔为其中毒特征morphine的缩瞳作用无耐受性22编辑ppt〔6〕其他中枢作用催吐作用

抑制下丘脑释GnRH,CRF,降低血浆ACTH,LH,FSH等的浓度兴奋脑干催吐化学感受触发区〔CTZ〕，引起恶心、呕吐对体温的影响

23编辑ppt2.心血管系统扩张微血管(促组胺释放)，降低外周阻力(抑制血管运动中枢)Morphine能模拟缺血预适应(IPC)保护缺血心肌，减少梗死病灶，减少死亡心肌数目〔K+激活〕对脑循环的影响抑制呼吸，CO2潴留，可产生继发性脑血管扩张，脑血流量增加，引起颅内压增高可致体位性低血压24编辑ppt3.平滑肌〔兴奋〕胃肠道平滑肌引起便秘

明显提高胃肠道平滑肌张力，延缓胃排空，抑制肠道推进性蠕动

回盲瓣及肛门括约肌张力提高

消化液分泌减少

中枢抑制，便意迟钝25编辑ppt平滑肌胆道平滑肌使奥狄氏括约肌收缩，胆道排空受阻，胆囊内压升高，可致胆绞痛(Atro可拮抗)其他平滑肌降低子宫张力，延长产程膀胱括约肌张力↑，引起排尿困难支气管平滑肌张力↑，诱发/加重哮喘〔与促进柱状细胞组胺的释放有关〕26编辑ppt4.免疫系统免疫抑制作用抑制淋巴细胞增殖减少细胞因子的分泌减弱自然杀伤细胞(NKC)的细胞毒作用抑制人类免疫缺陷病毒(HIV)蛋白诱导的免疫反响27编辑ppt作用机制随着对morphine构效关系的研究，阿片受体及内源性阿片肽相继被发现，morphine镇痛机制的研究近年也取得突破性进展28编辑ppt镇痛作用机制1.痛觉的产生〔SP根底〕2.痛阈的形成

生理状态下，仅有20%--30%的阿片受体被内阿片肽冲动，产生生理性镇痛机制29编辑ppt脊髓痛觉传入神经元脊髓中间神经元P物质内源性阿片肽中枢

P物质受体阿片受体脊髓痛觉传入神经元阿片受体冲动→与G蛋白耦联→抑制AC→K+外流↑Ca+内流↓突触前膜递质释放减少突触后膜电位超极化SP释放↓，阻断痛觉的传递痛觉传导及痛阈30编辑ppt痛觉传入神经元痛觉传入神经元痛感刺激中间神经元P物质P物质受体阿片受体内阿片肽图：痛觉的产生及传导痛感

31编辑ppt镇痛作用机制3.镇痛作用的产生突触前膜递质释放减少(SP、Ach、NA、DA等)突触后膜电位超极化阻断神经冲动的传递

产生镇痛效应吗啡冲动阿片受体

作用部位：脊髓胶质区丘脑内侧第三脑室及导水管周围灰质32编辑ppt总结体内存在一个镇痛系统Morphine通过模拟内源性阿片肽冲动阿片受体从而激活整个镇痛系统,阻断痛觉冲动的传导发挥强大的中枢性镇痛作用

内源性阿片肽

阿片受体

含阿片肽的神经元

33编辑ppt临床应用用于其它镇痛药无效的急性锐痛〔如严重创伤、烧伤等)吗啡对平滑肌有兴奋作用1.镇痛:对各种疼痛均有效用于内脏绞痛---应加用解痉药〔如阿托品〕？34编辑ppt心肌堵塞引起的心绞痛〔BP正常〕晚期癌痛按三级止痛的原那么制定给药方案其镇痛作用止痛镇静作用减轻扩张血管作用心脏负担临床应用镇痛

均有利于心梗的治疗35编辑ppt

癌痛治疗三阶梯方法：轻度疼痛的患者应主要选用解热镇痛抗炎类药中度疼痛者应选用弱阿片类药重度疼痛者应选用强阿片类药

在用药过程中要注意:尽量选择口服给药途径；有规律地按时给药而不是按需给药；药物剂量应个体化；需要时可加用辅助药物，如解痉药、精神治疗药等阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬吗啡、哌替啶、美沙酮、二氢埃托啡可待因、氨酚待因强痛定、曲马朵36编辑ppt意义疼痛是许多疾病的特异性病症，疼痛的部位，性质是诊断疾病的重要依据之一。

对诊断未明的疼痛，不宜先用药物止痛，以免掩盖病情，贻误诊断

对于诊断清楚的疼痛，也应合理用药注意37编辑ppt机制：

扩张血管，降低外周阻力，减轻心脏负荷

镇静作用，消除恐惧不安，减轻心脏负荷

降低呼吸中枢对CO2的敏感性，缓解呼吸困难2.心源性哮喘心源性哮喘：左心衰竭突发的急性肺水肿所致的呼吸困难在强心苷、氨茶碱及吸氧的同时，可静注吗啡伴休克、昏迷、痰液过多、严重肺部疾患者禁用，支气管哮喘者禁用38编辑ppt现已有特异性地作用于胃肠道的止泻药阿片类已很少用于止泻3.止泻用于各型腹泻以减轻病症如为细菌感染，应加用抗生素39编辑ppt不良反响一般不良反响耐受性及依赖性急性中毒40编辑ppt一般不良反响

恶心、呕吐、眩晕

嗜睡，偶见烦躁不安

呼吸抑制，颅内压升高

体位性低血压

便秘

胆绞痛

排尿困难，尿潴留中枢催吐作用镇静、致欣快作用抑制呼吸中枢扩血管胃肠道平滑肌肌张力增加中枢抑制胆道括约肌收缩膀胱括约肌收缩41编辑ppt耐受性和依赖性耐受性〔tolerance)

应用治疗量morphine1-2周即可产生耐受性

停药2周后，机体将恢复对药物的敏感性

剂量越大、给药间隔越短耐受发生越快越强

与其他阿片类药物有交叉耐药性42编辑ppt精神依赖最早产生然后产生躯体依赖而后将使精神依赖进一步加重躯体依赖Physicaldependence精神依赖Psychologicaldependence依赖性〔drugdependence)兴奋、失眠、烦躁不安、疼痛、流泪流涕、出汗、震颤、呕吐、腹泻、虚脱、意识丧失、危及生命耐受性和依赖性停药戒断病症CravingCravingCompulsivedruguse43编辑ppt〔＋〕〔－〕图：耐受性及依赖性机制〔－〕〔－〕阿片肽的合成，释放负反响吗啡反响调节靶细胞反响受体吗啡吗啡

44编辑ppt耐受性的产生主要由于神经组织对吗啡的适应性；内源性阿片肽生成与释放减少有关。戒断病症与蓝斑核NA能神经元活动增强有关。(能抑制蓝斑核放电的可乐定可缓解吗啡戒断病症)脱瘾治疗：替代疗法(脱毒〕康复回归社会2耐受性、成瘾性：45编辑ppt注意易于成瘾，故又称为成瘾性镇痛药，使用时应严格遵守有关规定46编辑ppt急性中毒中毒病症：昏迷、深度呼吸抑制、瞳孔极度缩小呈针尖样(两侧对称，严重缺氧时扩大)常伴有BP下降、严重缺氧以及尿潴留现象针尖样瞳孔是吗啡中毒最早期最可靠的体征呼吸抑制是吗啡中毒致死的主要原因解救：人工呼吸、给氧、静注纳洛酮如纳络酮无效那么morphine中毒诊断可疑47编辑ppt

禁

忌

症禁用于孕妇、产妇、哺乳妇禁用于支气管哮喘及肺心病患者颅脑外伤、颅内压增高者禁用肝功能严重减退者新生儿、婴儿禁用48编辑ppt可待因(Codeine,甲基吗啡)口服易吸收镇痛作用为吗啡的1/12；镇咳作用为1/4；呼吸抑制、镇静进而欣快作用及成瘾性均较弱

主要用于镇咳，也用轻、中度的疼痛49编辑ppt人工合成镇痛药哌替啶pethidine〔度冷丁,dolantin〕美沙酮methadone芬太尼fentanyl二氢埃托啡dihydroetrorphine人工合成镇痛药50编辑ppt哌替啶pethidine〔度冷丁,dolantin〕作用与吗啡相似但较弱：

无缩瞳作用，中毒时瞳孔散大且中毒时可能出现昏迷与惊厥交替出现

对胃肠道平滑肌有兴奋的作用但不引起便秘，也无止泻作用

不对抗催产素对子宫平滑肌的兴奋作用，故不延长产程但产妇临产前2-4小时内不宜使用51编辑ppt氯丙嗪可用于麻醉前给药及人工冬眠哌替啶的镇静作用可消除患者术前的紧张、恐惧情绪，并减少麻醉药用量冬眠合剂异丙嗪哌替啶52编辑ppt哌替啶pethidine〔度冷丁,dolantin〕1中枢神经系统：镇痛效力为吗啡的1/10，持续时间仅2~4小时。少数患者有欣快感。镇静、呼吸抑制、致欣快作用与吗啡相当易致眩晕、恶心、呕吐。对咳嗽中枢抑制较轻。有较弱阿托品样作用，故无缩瞳作用。药理作用53编辑ppt2心血管系统扩张血管，引起体位性低血压；抑制呼吸，导致CO2蓄积，脑血管扩张，颅内压升高。54编辑ppt3平滑肌

中度提高胃肠道平滑肌及括约肌张力，减少推进性蠕动。但持续时间短

不易引起便秘也无止泻作用

较少引起尿潴留

可引起胆道括约肌痉挛，但比吗啡弱

大剂量时可收缩支气管平滑肌

不对抗催产素对子宫平滑肌的兴奋作用，故不延长产程55编辑ppt临床应用1镇痛

用于各种剧痛，对内脏绞痛应合用解痉药阿托品等。因哌替啶能通过胎盘，且新生儿对哌替啶的呼吸抑制作用极敏感，故产妇临产前2-4小时内不宜使用。56编辑ppt2心源性哮喘

扩张血管，降低外周阻力，减轻心脏负荷；

消除恐惧不安情绪，减轻心脏负荷；

降低呼吸中枢对CO2的敏感性，缓解呼吸困难。机理同吗啡：57编辑ppt3麻醉前给药及人工冬眠氯丙嗪哌替啶的镇静作用可消除患者术前的紧张、恐惧情绪，并减少麻醉药用量冬眠合剂异丙嗪哌替啶58编辑ppt不良反响一般不良反响眩晕，恶心，呕吐体位性低血压，心悸呼吸抑制，尿潴留—少无瞳孔缩小特殊不良反响久用可成瘾，偶致震颤、肌肉痉挛、反射亢进及惊厥如中毒可用纳洛酮及抗惊厥药解救禁忌症同吗啡59编辑ppt芬太尼Fentanyl〔-R冲动剂〕短效镇痛药:静注1-2min起效,维持10min镇痛作用较吗啡强100倍主要用于麻醉辅助用药和静脉复合麻醉，也用于短时强效镇痛不良反响较吗啡轻60编辑ppt美沙酮Methadone〔-R冲动剂〕作用与morphine相似，口服与注射同样有效。镇痛作用强度与持续时间与morphine相当，耐受性与成瘾性发生慢，戒断病症轻。用于创伤、手术及晚期癌症等所致剧痛，也用于吸毒成瘾者脱瘾。61编辑ppt

我国生产的强镇痛药，镇痛效能最强，作用短。用于镇痛。也可成瘾。二氢埃托啡dihydroetrorphine62编辑ppt阿片受体局部冲动和冲动-拮抗药63编辑ppt阿片受体的局部冲动药，可冲动、受体，但拮抗受体镇痛作用为morphine的1/3，呼吸抑制作用、对平滑肌兴奋作用较morphine弱可减弱morphine的镇痛作用成瘾性很小,能促进morphine戒断病症的产