慢乙肝抗病毒治疗中需注意的问题

慢性HBV感染者抗病毒治疗中

需注意的问题1治疗慢性HBV感染NAs发展历程19982002LAM200520062008ADVETVLdTTDF1.万谟彬,翁心华.中华传染病杂志,2012,30(7):387-390.2.蒲文春,王炳元,缪晓辉.肝脏,2012,17(4):264-267.3.YaoGB,etal.JDigDis,2009,10:131-137.1999LAM200520062014ADVETVLdTTDF中国国外内容提要ALT正常是否需要抗病毒治疗？抗病毒药物的选择及疗效评价抗病毒治疗与生育的问题长期治疗的问题3ALT正常是否需要抗病毒治疗？免疫耐受期及免疫清除期ALT正常一定是免疫耐受期吗？只有ALT异常才能进行抗病毒治疗吗？4抗病毒治疗的适应证HBeAg阳性者，HBVDNA≥105

拷贝/ml

HBeAg阴性者，HBVDNA≥104

拷贝/mlALT≥2×ULN（如用干扰素治疗，ALT应≤10×ULN，血清总胆红素应<2×ULN）或肝组织学显示KnodellHAI≥4或炎症坏死≥G2，或化≥S2（2010年中国指南）代偿期肝硬化即使ALT正常，HBV低于104

拷贝/ml，也应考虑抗病毒治疗（2010共识，与2009easl一致）失代偿肝硬化立即进行抗病毒治疗

5临床病例实例67ALT正常一定是免疫耐受期吗82005年－2010年地坛医院肝穿乙肝患者入选标准:HBsAg阳性持续6个月以上;ALT<2×ULN持续6个月以上,未使用任何保肝降酶药;HBeAg(+/-),HBVDNA>102

拷贝/ml;既往未接受任何抗病毒治疗排除标准:重叠感染或合并其他肝病符合入组条件229例,其中男性160例,女性69例ALT持续正常104例,ALT<2×ULN组125例ALT正常或轻度异常肝组织学改变9肝脏炎症分级≥G2期者占45.42%;肝脏纤维化分期≥S2期者占35.38%提示ALT正常或轻度异常者中有相当一部分患者存在明显的肝脏炎症及纤维化只要有过确认的是因为HBV引起的肝炎活动就需要治疗ALT正常一定是免疫耐受期吗抗病毒治疗适应症11肝纤维化无创评价12检测方法组成肝纤维化分期评估需要检测成本APRIAST，血小板计数≥F2，F4（肝硬化）血常规及生化检测+FIB-4年龄，AST，ALT，血小板计数≥F3血常规及生化检测+FibroTestγ-谷氨酰转肽酶（gGT），接联球蛋白，胆红素，载脂蛋白A1，巨球蛋白α-2≥F2，≥F3，F4（肝硬化）专项测验实验室特定实验商业试验++FibroScan瞬时弹性成像≥F2，≥F3，F4（肝硬化）专用设备+++FibroTouch/FibroScan

无创肝纤维化诊断系统肝脏纤维化程度

肝脏组织形态新一代瞬时弹性成像专利技术影像引导的肝脏弹性和肝脏脂肪变性的集成检测系统13采用超声影像精确定位，测量结果更精确肝脏组织形态(影像)、纤维化程度和脂肪肝程度的一体化检测评估方案临床应用与指南认可14肝脏弹性测定是一种无创伤性检查，其优势为操作简便、可重复性好，能够比较准确地识别出轻度肝纤维化和重度肝纤维化或早期肝硬化2010中国／2015WHO慢性乙型肝炎防治指南地坛医院2015年研究结果

LSM诊断各期肝纤维化曲线下面积(AUROC)

≥S2期ROC曲线≥S3期ROC曲线S4期ROC曲线15分期AUCcut-off值灵敏度特异性阳性预测值阴性预测值≥S20.8367.4575.9577.1758.8288.3≥S30.8919.0575.8686.7541.5196.67S40.97210.7100.090.9428.13100.016LSM值会受到多种因素的影响，如肝脏炎症（ALT升高）、肝内外胆汁淤积（TBIL升高）、肝脏水肿或淤血、肝淀粉样变性等情况下对检测结果均会有影响；对于纤维化的分期评价的准确尚显不足，各期的临界值也有一定的重叠。

内容提要ALT正常是否服药抗病毒治疗？抗病毒药物的选择及疗效评价抗病毒治疗与生育的问题长期治疗的问题1718病例介绍男性,55岁,HBeAg＋,ALT78U/L,TBil18.1umol/LHBVDNA8logcopies/ml乙肝病史超过40y肝硬化（失代偿期）其兄死于HCCCasefromBeijingDitanHospital198M9M7M9M2007.12007.42007.92008.32008.62008.92008.112009.12009.32009.62009.92009.10INF-αADVLdTETVA181TrtM204V、rtL180M、rtS202G聚乙二醇化干扰素／普通干扰素年轻的，拟短期停药的炎症活动明显、HBsAg水平相对较低、HBVDNA载量低核苷（酸）类经治患者HBsAg相对较低核苷（酸）类似物优选高耐药屏障的药物（TDF、ETV），尤其是高病毒载量优化治疗的策略（已用了低耐药屏障的药物）核苷（酸）类与干扰素的联合20抗病毒药物的选择ARES研究设计研究目的：探讨ETV治疗加用PEG-IFN后能否提高血清学应答率。研究设计：研究者发起的、全球多中心、开放标签、随机研究。首要终点：48周应答，定义为HBeAg清除和HBVDNA<200IU/mL；次要终点包括血清学应答、病毒动力学随时间的变化情况，ALT复常率。时间（周）482409672n=14n=71n=8n=82ETV0.5mg/d慢性乙肝HBeAg(+)，肝病代偿期，n=175随机分组1:1ETV0.5mg/dPEG-IFN

(n=85)ETV0.5mg/d(n=90)应答患者:

ETV0.5mg/d无应答患者:

ETV0.5mg/d应答患者:

ETV0.5mg/d无应答患者:

ETV0.5mg/d随访随访PEG-IFN停药BrouwerWP,XieQ,SonneveldMJ,etal.Hepatology.2015May;61(5):1512-22.W.P.Brouwer,Q.Xie，etal.EASL2014oral#03ARES研究结果：第48、72、96周患者应答率情况应答定义为HBeAg清除和HBVDNA<200IU/mL时间（周）HBeAg清除且HBVDNA<200IU/mL的患者比例（%）ETV单药治疗加用PEG-IFNP=0.107ETV前导治疗随机分组治疗巩固治疗随访P=0.095BrouwerWP,XieQ,SonneveldMJ,etal.Hepatology.2015May;61(5):1512-22.ARES研究结果：联合PEG-IFN治疗

更有利于48周应答患者在96周获得病情缓解48周应答定义为HBeAg清除和HBVDNA<200IU/mL；96周病情缓解定义为HBeAg阴性,HBVDNA<2000IU/mL和ALT复常ETV单药治疗ETV加用PEG-IFN无应答69/85(81%)继续ETV治疗应答16/85(19%)病情缓解11/14(79%)病情缓解2/8(25%)未缓解3/14(21%)无应答81/90(90%)继续ETV治疗应答9/90(10%)P=0.09548周未缓解6/8(75%)96周P=0.014BrouwerWP,XieQ,SonneveldMJ,etal.Hepatology.2015May;61(5):1512-22.242526应答指导治疗／个体化治疗根据患者的应答情况调整抗病毒治疗方案通常以24周的检测结果来定／12周观察点检测HBsAg／抗HBs、HBeAg、抗HBe（HBeAg阳性患者）和ALT应每3个月监测1次HBVDNA（最敏感的）、抗HBc——定量每半年查一次肾功功能、CK、乳酸等27治疗过程中监测病毒学突破采用高灵敏度HBVDNA定量监测，可更早发现病毒学突破，及时调整治疗策略应答指导治疗／个体化治疗根据患者的应答情况调整抗病毒治疗方案通常以24周的检测结果来定／12周观察点检测HBsAg、HBeAg、抗HBe（HBeAg阳性患者）和ALT应每3个月监测1次HBVDNA（最敏感的）、抗HBc——定量每半年查一次肾功功能、CK、乳酸等（不良事件的可能）29内容提要ALT正常是否服药抗病毒治疗？抗病毒药物的选择及疗效评价抗病毒治疗与生育的问题长期治疗的问题30抗病毒治疗与生育的问题准备生育的女性是否需要／是否可以用抗病毒治疗？增加母婴传播的阻断率控制肝病进展男性抗病毒治疗中可否生育选用何种药物干扰素禁忌核苷（酸）类似物（药物级别）31FDA根据药物对动物和人类所具有不同程度的致畸危险，将妊娠药物分五级：A、B、C、D、X级，为选孕期安全用药参考

A级：经临床对照研究，无法证实药物在早期妊娠与妊娠中晚期对胎儿危害作用，所以对胎儿伤害可能性最微小。是没有致畸性的药物。B级：经动物实验研究未见对胎儿的危害。无临床对照实验，没有得到有害证据。可在医生观察下使用。C级：动物实验表明对胎儿有不良影响。由于没有临床对照实验，只能在充分权衡药物对孕妇的好处、胎儿潜在的利益和对胎儿的危害情况下，谨慎使用。D级：有足够的证据证明对胎儿有危害性。只有在孕妇有生命威胁或患严重疾病，而其他药物又无效的情况下考虑使用。X级：各种实验证实会导致胎儿异常。除了对胎儿造成的危害外，几乎没有益处。是孕前或妊娠期间禁用药物妊娠患者用于的安全性333435孕全程抗病毒治疗36孕全程抗病毒治疗3738抗病毒治疗与生育的问题需要患者的具体情况实施个体化肝炎活动或肝硬化必须先抗病毒治疗HBV载量高孕晚期抗病毒治疗可提高阻断率男性患者争取先生育再抗病毒治疗若肝脏炎症活动明显需抗病毒，稳定后再生育药物选择：妊娠B级的药用药期间不建议哺乳39内容提要ALT正常是否服药抗病毒治疗？抗病毒药物的选择及疗效评价抗病毒治疗与生育的问题长期治疗的问题40长期用药问题指南的推荐停药标准：HBeAg（+）：HBeAg血清转换、HBVDNA低于检测值下限，且ALT正常后再治疗一年，可考虑停药[A1]，但优选方案为继续治疗3年后停药[apasl2015]HBeAg（-）：

HBsAg消失，

抗-HBs出现或在HBsAg清除后至少巩固治疗12个月后可考虑停药肝硬化患者应坚持长期抗病毒治疗失代偿期肝硬化患者应终身进行问题：HBVDNA低于检测线后可否减量治疗患者常常因不能停药就放弃治疗4142不能随便减NAs的用量血药浓度时间(hr)CminCmin常用量的药动学变化

抑制病毒所需的最低药物浓度减药物剂量后药动学变化

长期用药问题指南的推荐停药标准：HBeAg（+）：HBeAg血清转换、HBVDNA低于检测值下限，且ALT正常后再治疗一年，可考虑停药[A1]，但优选方案为继续治疗3年后停药[apasl2015]HBeAg（-）：

HBsAg消失，

抗-HBs出现或在HBsAg清除后至少巩固治疗12个月后可考虑停药肝硬化患者应坚持长期抗病毒治疗失代偿期肝硬化患者应终身进行问题：HBVDNA低于检测线后可否减量治疗患者常常因不能停药就放弃治疗43治疗终点