《计算机辅助药物设计》计算机辅助药物设计

CPUme

计算机能否设计出药物?

T'wic.eOie

<:oV<ourDrug

计算机辅助药物设计

第一章绪论

DrugDiscovery

药物发现的一般过程Onewayto“discover"drugs

无意识的自然药物缔选过程:意外发现

I

主动药物簟选,过程

外发埃斯克•庇斯(AescHapius)

修*饰

,That'sDrArnoldMooreHe'sconductinganexperimenttotestthetheory

thatmostgreatscientificdiscowncswerehitonbyaccident'

DrawingbyHoff;©1957

ThrNewYorkerAtagaine.btc

PaulEhrlich

■PaulEhrlich由染产对

生物姐织的不同亲和力

提出“化学,更体

E■德国科学家

fchemoreceptors)”

概念，指出寄生生、微■1908年的诺贝余生

生物，症细胞的化学•臭理学或医学奖

体不同于人的类似结构，

利用这些差异可以发彼■1910年“606”肿凡

新的治疗方法。这种新钠明，抗梅春药(欧

的疔法：化学治疗/

洲感染率10%)

(Chemotherapy),药

物治疗的一种形式，在■Neosalvarsan,至

20世纪取得了巨大成功。-S•霉素发现后才停用

治疗梅等

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药物的修饰新药的开发难度增大

・选定一个先导化合物(lead),然后将其化学结构加•淘金:新的花.点滋1的发次--基于机双的药物设计。

以改变，或设法增强其药效，降低其奉性或副作用NEWDRUGS

E吗啡---镇•端药物FORNEWBIOLOGICALTARGETS

WILLBEDESIGNED

C温小?---------抗疟药物NOTJUSTDISCOVERED

8碳脓---------若干抑菌作用更强的药物

3者毒亲和头抱菌素--------半合成抗生素

C?西味替•丁————更优鼠的抑制胃酸,分泌药物

CR普泰洛东---------更富特界性的臀上腺亲B,更体阻断剂

8洛沙坦--------新一代血管紧张素II受体桔抗剂

...S，■・，・•，•...C♦■!1■・・・・...

ComputerAssistedDrugDesign

(CADD)

■ComputerAssistedDrugDesign

(CADD)entailstheuseof

computationalmethodstodevelop

novelbioactiveagentsthatare

effectiveintherapeutictreatmentof

varioushumanailmentswithminimal

sideeffects.

基于形理(mechanism-based)的哲衫

我国目前新药开发现状

设计

«通过对靶点的结构.功能.与药物作用方式

及产生生理活性的机理的认识此行的药物设

计。■1997年统计：我国生产的药品97%以上为仿

8定义疾病发生过程，要求从分子的水平上对疾病制国外品种，还呈上升趋势。

的发病机制木着无分的了解。关键是确定乱及救

应手以及它们的三维彝婀■我国尚无取得专利的创新药物(除中药品种外)

E计算机辅助药物设计，设步法理论上的药物，经选入国际市场。

合成，药理,临床玄曼发现新药。这就是药物发■新药研究水平达不到国际

现的一展过程.。GMP/GLP/GCP

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国内新药开发能力落后新药的研究有三个决定阶段

■缺乏完整的研发平台■先导化合物的发现;■计算机辅助药物设计

■药物设计软件研发水平落后■新药物的优化研究;的主要任务就是先导

■经费投入不足■临床与开发研究化合物的发现与优化。

■资源过于集中

一个比较完整的计算机辅助药物设计系统对一个企业而言需要200万美元

CADD成功案例

药物纪标公司

MerckSharpandDohme(Harlow,

Dorzolamid硼酸耐解

UK)

SaquinavirHIV蛋门水解修Roche(Wetwyn.UK)

Relenza抻抬背的Biota(MeRjoume,Australia)

AG85.AG337.AG331脚腕核酸合成的Agouron(LaJolla,CA,USA)

RO466240款以僧Roche(Basel,Switzerland)

GlevecaAbl-flX&M激酶Novartis(Basel)

合理药物设计

■合理药物设计Crationaldrugdesign；是依据与药物作用的

光点ftargetj即广义上的受体，如酶，受.体，禽子通道，

膜，抗原，病去，核酸，多林等，寻找才。设计合理的药物分

子。

■通过对的畅和受体的结构在分子水平族至电子水平上的全面、

率确的了解，设行基于结构(structure-based)的药物设计

和通过对靶点的偌构.功能.与药物作用方式及产生生理活

性的机理的认淡进行基于机理(mechanism-based)的药物

设计。

■它与传统的广法药理算选和先导化合物优化和比具有明显优

务，随着生物化学，分子生物学，分子图形学和蚕&质结构

测定技术等的迅速发展，使药物设计近入新阶段。

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计算机辅助药物设计

■计算机辅助药物设计＜computer-aideddrug

design,CADDJ是实现合理药物设讨的基本手段和

工具。

■CADD通过内源性物质或外源性小分孑作为效应子

feffector；作用于机体的光点，考察其形状互补、

性质(贪使，疏水性，静电等)互补及流剂效应，

运动体调性等，进行分子设计。

■根据更体结构是否已知，可分为直接药物设计和问

接药物设计。

受体的三维结构

射线衍射方法，测出的是晶体状思的三维结构。

许多受体蛋后难以结晶，因而不能通过衍射方法

测定结构。体内在体履即在水澹液环境,中，•更体

不一定以晶状结构与配体作用。

G9多维核赧共振技术测定溶液中构象，目前•技术上

限制在相对分子量4万以下的蛋白质。

e同源建模，受体妥€仅知其如成的氨基酸顺序，

可从已知三维结构的同源委©以燃拟其三级姑构，

有谖差性。

合理药物设计的方法敬钊毒素V

■三维结构搜寻fthree-dimensionalstructure■通过敬钊等素v的序列

searching)

e对接(dock)■YCQKWMWTCDSKRACCE

■全新药物设计(denovodrugdesign)GLRCKLWCRKII

CR模板定住法•找出它的同源机建的模板。

E原子生长柒■/

E分孑碎片决

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间接药物设计：量衣裁衣

■受.体结构尚不清楚，通过一些配体（ligand）的结

构知识，如构效关条或计算机图形显示其优势构象，

推测受体的图象，提出一个■假想受.体

（pseudoreceptorJ，条用定立药效团模型前三维定

量构效关氽和基于药效团横型的三维结构拽寻等方

a

J*；\

定量构效关系模型

於«

总揽实验：Alchemy结构输入

TargetStructure

CONH.。-H

KnownUnknown

CarbamazepineMohndon*

AU

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nU

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sAtropinePefhexilin*

p

uU

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计算化学computationalchemistry迅速发展的计算化学

aM

cE

-S

QCa

■利用计算机对在实验安中无法进行的分子学8o

-s

do>

研究，楮述和预测化学系统的结构和稳定性,do^

s-8

oE

评介不同状态的能量变化及在爆子水平上解qe

r0£

o-

待反应的路位和机理，简而言之，就是利用o0

OC

计算机进行化学研究的学科。B-O

WOS

O&5

oeE

d0O

■计算机辅助药物设计的理论基础

Whoeversaid"apictureiswortha

thousandwords"musthavehad

MOLCADinmind.

计算方法分子力学

■分子力学方法

■量子力学方法

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量子力学量子力学性质计算

龄电势Electrostaticpotential

J

(沱^TT

€於木庾Spindensity

Ps(r)»p«(r)-pP(r)

相互作用能

Interactionenergy

Eint(r)=Ees(r)+Eci(r)+Eex(r)

量子力学计算常用计算类型

■单点能计算：根据模型中原子的,史间住置给

出相应原子座标的势能

■几何优化：系统的修改原子座标使原子的三

维构象能量景小化

■性质计算：预测某些物理化学性质，如也苻，

Molecularelectrostaticpotential偶极矩，生成热等

■构象粳寻：寻找能量最低的构象

■分子动力学模拟：模拟分子的构象变化

方法的选择模型大小：

•依赖于分子属性，所求的信息，实验中可得■采用不同的方法对模型大小有一定的限制。

的参数及计算机的舜源和靖拍时间。一般微机板模型从从头计算方法到分子力学

■最主要有以下三个标准：呈数量级增加。也就是说从头开始方法F艮制

E模型大小10个原子，半经验方法限制100个原子而分

子力学为个。随软件和计算方法的不同

CS可用的参数1000

F艮制有所不同，一般MOPACF艮制120个原子

G8计算机资源

其中重原子不超过60个，GAUSSIANF艮制30

个。随着计算机技术的迅速发展，计算能力

也不断增强，以从头计算为例：

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可用的参数：计算机资源：

・有些计算依赖于一些实验参数。如无法得到不同的模型计算占用的计算机资源：从头开始方决每

模型所需的参数，模型就不能有效地遂行预增加n个原子占用计算机时间增加M。率经验■方•法则

测。例如分子力学依赖于力场的定义。条一为M或2。Mm2方决增加M。

特定的力场只对某一类分子有效。

MolecularSamHi-EmpiricBJ•bInitio

MechanicsQuantumMechanicsOuantumMechanic*

100.0001OOO1OO

—►

Ua*Emplrlc«lly-D*r1v*dSolveApproxlmat*Solv«Exact

PotentialFunctionScT>r«dingerEquationSebro<Ur»g«rEquation

EmpiricalParameter*N«»d«d

软件

■平台：

osUnix：SGI02

■IRIX舞作1ft.MIPSRM5200式R12000个央蛆理需

caWindows,Linux

存在问题微机软件

■结构的真实性与可用性问题•Alchemy：分子动力学计算.枸象投号.分孑冏相互作用、

量子力学计算菁，具有良好的结构将入界面和图彩显示功能

■受体-配体相互作用的方式问题■ChemOffice软件包，分ultra,pro.std三个版本，

chemdrawultra可以输•人2D结构，定玄如合序和核琢的预测。

■配体能否遂行化学合成问题Chem3D为分孑燃效分析和图形显示软件，可以进行力学、

动力学及星子力学讲算。Chemlnfo和ChemFinder为化字信

■药物的体内转运及代谢问题息库建立、管理和松索米统，可以查询化合物结构、亚姑构.

立体化学咕性、分子式、物化性质、生物活性等性质

■药物的体内春到作用问题■HyperChem：分子力学、动力学、量孑力学计算，及构象

搜寻功能，并能计算分子logP等QSAR性质。随软件还.附赠

ROV-RAY,可以调整分子图形显示时人射光的照射方向和

强度。

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VMD

MOLDEN

Tripos

3DQS