1204再生障碍性贫血研究进展-疾病特征与治疗方案MCC号REV2304285有效期2024-04-06

再生障碍性贫血研究进展疾病特征与治疗方案MCC号REV2304285有效期2024-04-06，资料过期，视同作废。AA疾病及发病机制概述1AA当前治疗策略与选择2AA治疗进展及探索3目录亚洲人群AA发病率高于欧美国家,中国AA患者治疗情况差异大KojimaS.ExpertReviewofHematology,2017,10(4):1.谢晓恬.中华实用儿科临床杂志.2014.29(3)161-164.中华血液学杂志2020年11月第41卷第11期患者总数ATG+CsA治疗CsA+雄激素治疗单独雄激素治疗未治疗或中药治疗SAA749342012CR1367--PR191135-治疗有效率43.2%77.8%58.8%25%-一项上海地区获得性再障诊治现状研究正确的临床治疗方案选择尤为重要！再生障碍性贫血（AA）是造血干细胞量和（或）质的缺陷所致的造血功能衰竭性疾病，主要表现为全血细胞减少及骨髓有核细胞减少，欧美国家再障发病率约为0.2/10万，呈现10~25岁和大于60岁是两个好发年龄段，无性别差异。亚裔再障年发病率约为欧美地区的2~3倍。AA的发病机制——直接或间接原因造成骨髓衰竭ZengYetal.ClinExpImmunol.2015Jun;180(3):361-70.造血干细胞本身有缺陷：端粒缩短等；免疫调节功能异常：发挥免疫抑制功能的MSC、NK和Treg细胞功能下降外部环境因素（病毒，药物等）寡克隆性扩增免疫抑制功能下降MSC功能NK细胞活性Treg细胞功能HSPC细胞功能缺陷端粒长度细胞周期卡控点基因凋亡增殖和定向分化能力骨髓衰竭目前认为，T细胞介导的骨髓损害是AA主要病理机制BodduPC,etal.ExpertReviewofHematology,2017,10(5):1-16.CD8+T细胞直接介导的细胞毒作用，导致HSC损伤和减少。IFN-γ和TNF-α是主要细胞因子介质，负责激活细胞死亡/凋亡机制，包括Fas/FasL途径。NK细胞也参与其中，如上调干细胞祖细胞表面的结合NKG2D配体，减少可溶性NKG2D配体。部分AA患者存在基因突变和克隆性造血获得性AA不同基因突变的克隆性造血模型3黄菲,等.再生障碍性贫血:克隆性造血与疾病演变[J].临床血液学杂志,2018(4)：561-564.SchoettlerML,etal.HematolOncolClinNorthAm.2018Aug;32(4):581-594.OgawaS,etal.Blood.2016Jul21;128(3):337-47.克隆性造血是指具有独特遗传学和（或）分子生物学标记的造血干／祖细胞维持自我更新增殖的造血模式行为1高达50%的获得性AA患者中可发现克隆性造血2是否所有克隆性造血都是是恶性造血？不同基因突变AA患者对IST的应答不同，提示新的分层方案YoshizatoTetal.NEnglJMed.2015Jul2;373(1):35-47.一项利用新型测序手段研究，检测439例患者668例血液样品，分析82例患者的样品，评估不同的突变和克隆与患者预后的关系。存在PIGA和BCOR/BCORL1突变的AA患者与免疫抑制治疗反应良好相关，也与整体反应率更高、持续反应时间更长和无进展生存更优相关。包括DNMT3A和ASXL1基因亚组突变与临床结局差相关有利突变（N=37）：PIGA/BCOR/BCORL1;不利突变（N=33）：ASXL1/DNMT3A/TP53/RUNX1/JAK2/JAK3/CSMD1IST治疗应答不利突变（N=33）未突变（N=173）有利突变（N=37）频率AA患者基因突变与免疫逃逸、患者结局相关GPI靶向性自身免疫性T细胞攻击HSC

PIGA突变±IST正常的（多克隆）HSC集合无PIGA突变的HSC减少GPI缺失的（PIGA突变）HSC免疫选择扩增造血PIGA突变的HSC具有克隆优势PIGA突变的细胞细胞表面GPI（糖基磷脂酰肌醇）锚定蛋白表达缺陷PIGA突变的HSC免疫逃逸模型MuftiGJ,etal.HematolOncolClinNorthAm.2018Aug;32(4):595-607.LuzzattoLetal.BrJHaematol.2018Sep;182(6):758-776.获得性AA的PIGA突变、HLA突变（或功能缺失）、BCOR/BCORL1突变（可能）与免疫逃逸有关2。传统观点认为，AA患者基质细胞相对正常不同条件下培养的CD34+细胞2AA患者的基质细胞支持正常CD34+细胞造血（红）而当AA患者的CD34+细胞在正常基质存在下培养时，没有造血集落形成（绿）KennethK,etal.Williamshematology(9thEdition).2015,Page519.NealS.Young，etal.Hematology(SeventhEdition).Chapter30，2018,Pages394-414.e1研究表明，AA患者基质细胞增殖和生长因子的产生相对正常1。且AA患者对生长因子的反应有限，表明在大多数情况下，细胞因子缺乏不是病因问题1。最令人信服的论点是，骨髓移植治疗AA的大多数患者是在异体干细胞移植和自体基质的条件下治愈1。新近研究证实，骨髓间充质干细胞缺陷可能与AA有关GonzagaVF,etal.Stem

CellsInt.2017;2017:8076529.

HamzicE,etal.BritishJournalofHaematology,2015,169(6):804-813.PangY,etal.StemCellsTranslMed.2017;6(7):1569-1575.骨髓间充质干细胞（BMSCs）是骨髓基质细胞环境的天然组分，但仅约占0.001～0.01%。在体外分离培养时，它们表现出成纤维细胞样细胞形态，具有形成集落的能力。此外，BMSCs被证明在体内自我更新1。AA患者BMSCs增殖、克隆和维持造血的能力明显降低2

II期试验证实，异基因BMSC输注是治疗难治性AA一种可行、有效的方法3肾肝过多铁ROS损伤造血重建基质细胞造血细胞铁过载也可抑制骨髓造血功能JinP,etal.InternationalJournalofHematology,2015,101(1):1-10.IsidoriA,etal.Irontoxicity-Itseffectonthebonemarrow.BloodRev.2018Apr13.pii:S0268-960X(17)30150-9.过多铁间充质基质细胞HSCHSCs克隆凋亡减少过多的铁使基质细胞无法支持造血干细胞（HSC）发育，阻断HSC克隆活性2阻断过量铁对造血系统的不利影响2在骨髓中，铁毒性增加ROS，造成造血基质细胞的损伤，并减少造血所必需的分子的表达。肝脏中的TPO的产生和肾脏中的EPO也可因ROS降低。这些结果表明，铁毒性负面影响造血破坏造血微环境及其支持机制。AA患者初诊时铁过载发生率13%。过多的铁对造成相当大的毒性，引起肝脏、心脏、胰腺等器官损伤。临床前研究显示，铁毒性会损伤基质细胞且导致活性氧（ROS）的积累，影响编码造血调节的蛋白的表达，干扰造血2。获得性AA机制猜想SchoettlerML,etal.HematolOncolClinNorthAm.2018;32(4):581-594.HSCP固有缺陷免疫失调HSPC受损驱动因素？驱动因素？遗传易感性？HSPC固有缺陷是AA疾病中的重要部分（已证实端粒变短和体细胞突变）。在二次打击的设定中，免疫失调发生在遗传易感性的基础上。造血微环境也可能在疾病中起到作用。美国学者MichelleL等人认为：AA当前治疗策略与选择AA疾病及发病机制概述12AA治疗进展及探索3目录SAA当前治疗策略1–6BacigalupoA.Blood.2017;129:1428-36.ShaoZonghong,ChinJHematol,November2022,Vol.43,No.11.ShaoZonghong,ChinJHematol,January2017,Vol.38,No.1.PatelBA,GroarkeEM,LotterJ,etal.Blood,2022,139(1):34-43.PeffaultdeLatourR,KulasekararajA,IacobelliS,etal..NEnglJMed,2022,386(1):11-23.KillickSB,etal.BrJHaematol.2015;172:187-207.诊断为SAA≤50岁＞

50岁HLA相同的同胞供体？ATG+CsA+TPO-RAHLA匹配的同胞供体骨髓移植（BMT）TPO-RA/二次ATG治疗HLA匹配的无关供体或备选供体骨髓移植（BMT）失败/复发失败/复发治疗方案必须与患者的年龄，合并症及个人意愿相适应新诊断难治性是否否2023年2月24日，艾曲泊帕在中国获批用于既往对免疫抑制治疗缓解不充分的SAA患者截至2023年2月，美国、阿根廷、智利、澳大利亚和俄罗斯用于复发/难治患者的治疗艾曲泊帕是一种TPO受体激动剂：造血干细胞移植（HSCT）是初诊及难治性SAA的重要治疗手段KillickSB,etal.BrJHaematol.2016;172:187-207.SuredaA,etal.BoneMarrowTransplant.2015;50:1037-56.LégerCS,NevillTJ.CMAJ.2004;170:1569-77ShaoZonghong,ChinJHematol,November2022,Vol.43,No.11.RiceC,EikemaDJ,MarshJ,etal.BiolBloodMarrowTransplant,2019,25(3):488-495.中国临床肿瘤学会指南工作委员会.异基因造血干细胞移植治疗血液系统疾病指2022.北京：人民卫生出版社,2022.异基因造血干细胞移植（HSCT）HSCT是用供体的骨髓和造血成分替代受者的骨髓和造血成分的过程用健康的造血干细胞（HSC）替代受损和受抑制的HSC，用耐受的免疫细胞替代自身反应性免疫细胞，并最终治愈患者的疾病在SAA患者中进行HSCT的理论依据MSD-HSCT目前仍被认为是SAA与TD-NSAA适合移植患者的首选治疗方案1,2,4对于难治或一线治疗无效的SAA或TD-NSAA患者，也可采用替代供者移植，包括MUD-HSCT、Haplo-HSCT和脐血移植4有经验的移植中心将移植挽救治疗年龄放宽至50-60岁5-6AA患者进行HSCT的适应症i成功的HSCT可恢复SAA患者的造血功能，达到治愈3HSCT流程复杂，仅有25％患者可获得HSCT的最佳供体——HLA匹配的同胞供体LégerCS,NevillTJ.CMAJ.2004;170:1569-77.YoungNS,etal.BiolBloodMarrowTransplant.2010;16(1Suppl):S119-25.BacigalupoA.HematolOncolClinNorthAm.2014;28:1145-55.BacigalupoA,SicaS,SeminHematol.2016;53:115-9.推荐HLA匹配的同胞供体，以限制并发症的发生风险。在特定情况下可以考虑其他供体（HLA匹配的无关供体，脐带血，HLA半相合，HLA不匹配），但可参考研究数据有限最佳供体是HLA相同的同胞供体1适合移植的SAA患者的一线治疗选择2,3只有25％的患者能获得合适的同胞供体166–97%相合视为匹配4匹配率取决于种族4匹配率更高和更好的预处理方案可改善HLA匹配的无关供体的HSCT结果2可以考虑哪种供体？HLA相同的同胞供体HLA匹配的无关配体SAA患者HSCT后面临各种短期和长期并发症KillickSB,etal.BrJHaematol.2016;172:187-207.SuredaA,etal.BoneMarrowTransplant.2015;50:1037-56年龄≥30岁的患者，移植后死亡率是年轻患者的4-9倍预期寿命减少30％导致死亡的主要原因感染慢性GvHD第二恶性肿瘤和复发性疾病呼吸系统疾病心血管疾病异基因HSCT的短期风险1异基因HSCT的长期风险21年时治疗相关死亡率：匹配的同胞移植：20–30%无关供体：高达50%与预处理方案的毒性相关：脱发症胃肠道（恶心，呕吐和腹泻）口咽黏膜炎移植相关并发症：原发/继发植入失败或移植物排斥移植物抗宿主病（GvHD）存活5年而无疾病复发的患者很可能再存活15年，但预期寿命并未完全恢复275%SAA患者无法进行HSCT，需要行标准IST治疗ScheinbergP,YoungNS.Blood.2012;120:1185-96.KillickSB,etal.BrJHaematol.2016;172:187-207.这些患者的标准治疗方案是IST275%的患者缺少匹配的同胞供体或不符合HSCT要求，需要选择其他一线治疗方案1IST适用于以下情况的一线治疗：2输血依赖型非重型AA患者年龄>40岁的SAA患者年龄≤40岁的SAA患者，缺少HLA相同的同胞供体对IST的难治性可以解释为5免疫抑制不充分HSC严重缺乏将IST与促进造血祖细胞增殖的药物（如TPO-RAs）联用有充分的理论依据然而，因免疫抑制不充分或严重HSC缺乏，约1/3患者对IST无反应或复发ShaoY,etal.BrJHaematol.2013;162:552-5.BacigalupoA,etal.IntJHematol.2016;104:168-74.YoungNS,etal.Blood.2006;108:2509-19.ScheinbergP,etal.NEnglJMed.2011;365:430-8.TownsleyDM,etal.NEnglJMed.2017;376:1540-50.ScheinbergP,etal.AmJHematol.2014;89:571-4.17%49%34%没有反应完全治疗反应部分治疗反应IST方案6个月血液学反应3–5马ATG(hATG)+CsA方案总的血液学反应治疗6个月，约70%的患者产生血液学反应1IST方案5年生存率与HSCT相当（~75%）2IST后无反应/复发大约三分之一的患者对IST无反应或复发3–5在对hATG/CsA有反应的患者中，30-40%的患者5年内经历血液学复发6hATG疗效优于rATG，但hATG价格更高，且国内不可及ScheinbergP,etal.NEnglJMed.2011;365:430-8.AlashkarF,etal.EurJHaematol.2019Apr11[Epubaheadofprint].反应hATG(n=60)n(%)95%CIrATG(n=60)n(%)95%CIP值3个月时37(62)49–7420(33)21-460.0026个月时41(68)56–8022(37)24-49<0.001血液学反应和存活率：马ATG（hATG）远远优于兔ATG（rATG）1,2在大多数国家，hATG已获批使用，但有些国家不供应或者不能使用，必须从专门进口商处获得。此外，hATG比rATG更贵，这在某些地区可能是限制使用的因素一项研究分别使用hATG/CsA和rATG/CsA进行SAA一线治疗，hATG和rATG在6个月时的血液学反应率分别为68%和37%1AdaptedfromScheinbergP,etal.NEnglJMed.2011;365:430-8.rATG和hATG的疗效对比hATG和rATG在3个月和6个月时的血液学反应5年生存率6个月生存率6个月时疗效反应治疗前血细胞计数影响患者对IST的反应和5年生存率ScheinbergP,etal.BrJHaematol.2009;144:206-16.LiR,ZhouJ,LiuZ,etal.FrontImmunol,2022,13:884312.ZaimokuY,PatelBA,ShalhoubR,etal.Haematologica,2022,107(1):126-133.KulasekararajAG,JiangJ,SmithAE,etal.Blood,2014,124(17):2698-2704.年龄较小、网织红细胞（未成熟的红细胞）绝对计数和淋巴细胞计数可以预测6个月时ATG的疗效反应1治疗前血细胞计数低会降低短期和长期血液学反应和生存概率1-4p<0.0001p<0.01反应率（%）p<0.001反应率（%）反应率（%）IST治疗后会发生多种并发症风险YoungNS,etal.BiolBloodMarrowTransplant.2010;16(1Suppl):S119-25.RosenfeldS,etal.JAMA.2003;289:1130-5.FrickhofenN,etal.Blood.2003;101:1236-42.ScheinbergP,etal.Haematologica.2009;94:348-54.ScheinbergP,YoungNS.Blood.2012;120:1185-96.MaciejewskiJP,etal.LeukLymphoma.2004;45:433-40.并发症风险(%)PNH10MDS或AML8实体肿瘤11进展为MDS/AML的危险因素1ATG多疗程反复治疗年龄较大ATG与CsA联合高剂量或长疗程的G-CSF端粒长度缩短近30%患者对IST没有反应13个月内无反应的患者，预计5年生存率为40％230%–35%对IST有反应的患者停用环孢素后复发1

使用更长疗程的CsA并逐渐减少剂量可以将上述比例减少到13%-16%，对长期的复发风险没有影响1ATG联合CsA方案的并发症ATG注射后过敏：给予预防性用药以防止严重反应（如过敏反应）的发生CsA给药后的肾功能损害免疫抑制引起的感染：经常需要进行预防性抗菌治疗细胞遗传学异常和相关的疾病通常在IST的2-4年内发生，向MDS/AML的转化是最令人担忧的并发症之一，每10年疾病进展的率为10%–15％5,6AA疾病及发病机制概述1AA当前治疗策略与选择2AA治疗进展及探索3目录中国单中心研究：艾曲泊帕对中国再生障碍性贫血患者安全有效RuanJ,ZuoW,ChenM,YangC,HanB.AnnHematol.2020Dec;99(12):2755-2761.复发/难治性患者43例诊断时中位年龄34岁艾曲剂量：中位75mg/d（范围：25mg每2天~100mg/d）艾曲疗程：中位13个月（范围3-23个月）有效性：复发难治者ORR58%（p=0.008)起效时间（≥PR）：中位3个月（范围1-6个月）疗效预测因素：中性粒细胞减少和累及多个细胞系是疗效差的预测因素安全性：I-II级胃肠道不适、轻度肝毒性和皮肤反应，对症处理后缓解；在随访期间，没有观察到血栓形成事件；没有患者因为AE停用艾曲泊帕结论：艾曲对中国AA患者有效、安全，尤其在骨髓细胞成分保留更多的患者中更优3个月至结束随访，ORR均在50%以上随访时间疗效3个月6个月12个月随访结束ORR51.1%(22/43)

58.1%(25/43)55.1%(16/29)53.5%(23/43)CR20.9%(9/43)18.6%(8/43)17.2%(5/29)16.3%(7/43)PR30.2%(13/43)39.5%(17/43)37.9%(11/29)37.2%(16/43)中国单中心研究：艾曲泊帕血浆浓度与剂量和其疗效相关WeiZuoetal.62thASHannualmeetingandexposition,poster#2758Studydesign&Treatment2018年1月至2019年1月IST难治性再生障碍性贫血患者EPAG治疗且随访至少6个月通过高效液相色谱-串联质谱法测定稳定剂量下EPAG的血浆浓度评价剂量-浓度、浓度-疗效和浓度-药物不良反应（ADR）的关系N=44完整数据，男6例（13.6%），女38例（86.4%），中位年龄54岁EPAG中位稳定剂量75(IQR50-100)mg/d，中位DOT3(IQR2-4)个月中位随访8(IQR7-10)个月，ORR70.5%，CR27.3%EPAG的浓度与其每日剂量呈正相关（r=0.68,p<0.001）EPAG无效风险：浓度11.2-15.2μg/mL

vs浓度3.2-7.2μg/mL=0.028倍（95%CI：0.001-0.864；P=0.041）EPAG疗效的浓度cut-off值：12.50μg/mL

（ROC曲线法）EPAG暴露时长与ADR有关，浓度与ADR无关（但有趋势）KeyresultsAuthors’ConclusionsEPAG治疗有效，副作用可接受EPAG的血浆浓度与剂量和EPAG的疗效相关RWE：艾曲泊帕±IST治疗复发/难治性SAA的疗效和安全性JiangJi,etal.63thASHannualmeetingandexposition,poster#1124北京协和医院回顾性分析，共纳入99例获得性AA患者（83例NSAA，16例SAA）二线治疗：EPAG+IST（CsA/FK506（他克莫司））或EPAG单药；所有组EPAG起始剂量25mg/天，每2周增加一次剂量，最高150mg/天，直到达到最佳应答，疗程至少6个月

研究设计中位年龄46（13～88）岁；EPAG中位疗程11（6～41）个月；中位随访18（6～41）个月EPAG+IST组，应答者较无应答者的基线网织红细胞计数更高（P=0.040）EPAG单药组，未发现总缓解率的预测因素两组导致剂量调整的不良事件发生率无显著差异，且均为1-2级；均无死亡病例克隆演变率无显著差异，EPAG+IST和EPAG单药治疗组的克隆演变率分别为2.8%和3.7%（P=1.000）关键结果评估和比较艾曲泊帕（EPAG）+免疫抑制治疗（IST）和EPAG单药在真实世界中治疗复发/难治性AA患者的疗效和安全性研究目的

EPAG+IST组(n=27)EPAG组(n=72)P值3个月应答率

ORR33.3%22.2%0.284CR6.9%3.7%＞0.056个月应答率

ORR61.1%37.0%0.032CR12.5%7.4%＞0.0512个月应答率

ORR67.2%42.1%0.051CR20.7%5.3%＞0.05应答时间（月）3（1～12）3（1～7）0.67912个月复发率9.8％27.3％0.154对于r/rAA患者，EPAG+IST的6个月ORR高于EPAG单药治疗，安全性相当基线网织红细胞计数较高的患者对EPAG+IST治疗更易获得应答作者结论艾曲泊帕治疗难治性SAA的循证医学证据丰富，临床获益确切DesmondR,etal.Blood.2014;123:1818-25WinklerT,etal.Blood.2019;133:2575-85.ChangH,etal.HemaSphere

6(S3):p1822-1823,June2022.YamazakiH,etal.IntJHematol.2019;110:187–96.杨文睿,等.中华血液学杂志.2020;41(11):890-5.GaoQ,etal.Hematology.2020Dec;25(1):341-347.HwangY,etal.Hematology.2018;23:399-4045.参考文献类型人群样本量剂量疗程3个月应答率6个月应答率NIH1II期≥12岁难治性SAA43起始50mg/d最大150mg/d3-4个月应答者延长40%（3-4个月）——NIH2II期≥2岁难治性SAA40起始150mg/d6个月应答者延长——50%中国注册研究3II期复发/难治性SAA20起始25mg/d最大150mg/d6个月应答者延长65%70%日本多中心研究4II期难治/不耐受AA/SAA患者21起始25mg/d最大100mg/d6个月稳健应答者逐步减停——48%中国成人5真实世界研究难治性AA37起始25