吡啶并苯并硫（氧）氮七元环化合物及苯并萘啶类化合物的合成研究

第一章选题背景（绪论）第一节吡啶并苯并硫（氧）氮七元环化合物及苯并萘啶类化合物的生物活性1.1吡啶并苯并硫（氧）氮七元环化合物的生物活性吡啶环广泛存在于生物碱中，吡啶衍生物具有很多活性，如，烟酸是维生素B族的一员，肝内含量很多，可防止癞皮病和狗的黑舌病，烟酸的酰胺参与机体的氧化还原过程，能促进组织的新陈代谢，4-吡啶甲酸的酰肼能很好的医治结核病。维生素B61.1是维持蛋白质正常代谢的必要维生素，鼠类缺少它就患皮肤病。吡啶并苯并硫（氧）氮七元环类化合物是一类重要的杂环化合物，具有多种生物活性。近几年Jean-FrancoisLiegeois研究组[1a,b]对吡啶并苯并硫（氧）氮卓类化合物的生物活性研究较多，如N-甲基哌啶吡啶并[1,4]苯并硫氮卓类化合物1.2和N-甲基哌啶吡啶并[1,5]苯并氧氮卓类化合物1.3与D2，D1，5-HT2及类胆碱的受体有亲和性，8-氯-6-（4-甲基哌啶基）吡啶并[2,3-b][1,4]苯并氧氮卓1.4有安定作用，其药效如同clozapine1.5。吡啶并[2,3-b][1,4]苯并氧氮卓-6（5H）1.6和吡啶并[2,3-b][1,5]苯并氧氮卓-6（5H）1.7作为HIV逆转录酶抑制剂[1e](Figure1)。1.11.21.31.41.51.61.7Figure11.2苯并萘啶类化合物的生物活性苯并萘啶类化合物广泛存在于大环生物碱中，如苯并[c]-2，7萘啶类结构化合物普遍从海洋有机生物体中分离出来，1993年MolinskiT.F等人对此做了综述[2]。苯并萘啶类化合物的生物活性报道也不多，如化合物1.8作为5-HT4受体的拮抗剂[3a]，化合物1.9具有抗疟活性[3b]，化合物1.10有抗菌活性[3c]，化合物1.11作为PTKs的抑制剂[3d]，化合物1.12有潜在的抗癌活性[3e]（Figure2）。1.81.91.101.111.12Figure2第二节吡啶并苯并硫（氧）氮七元环化合物及苯并萘啶类化合物的合成方法2.1吡啶并苯并硫（氧）氮七元环化合物的合成方法吡啶并苯并硫(氧)氮卓类七元环化合物的合成方法文献报道并不多，主要有以下方法：a.付-克关环法如Jean-FrancoisLiegeois等人[1a]从2-氯-3-甲酸吡啶1.13经对氯苯硫酚1.14取代，再经羧酸叠氮化，经霍夫曼酰胺重排及付-克关环得到5H-吡啶并苯并硫氮卓类化合物1.17，其路线为Scheme1-1Key(a)NaH,propyleneglycol,△t;(b)SOCl2;(c)NaN3;(d)o-DCB,△t.(e)AlCl3,△t；b.偶联关环法如:Jean-FrancoisLiegeois及JaniceM.Klunder等人[1a,b,c,d,e]从2-氯-3-甲酰氯基吡啶1.18与邻羟基苯胺1.19先成酰胺再偶联关环得到5H-吡啶并苯并氧氮卓1.21，其路线为Scheme1-2。Scheme1-2Key(a)THF,△t;(b)EtONa,DMF,△t.R=H,Cl.5H-吡啶并苯并硫（氧）氮卓类化合物再用三氯氧磷氯代，NMP取代得吡啶并苯并硫（氧）氮卓类化合物1.24，其路线为Scheme1-3Key(a)POCl3;(b)N-methylpiperazine,toluene,△t.A,B:benzene,pyridine.X=O,S.NMP:N-methylpioerazin-1-yl.2.2苯并萘啶类化合物的合成方法苯并萘啶类化合物的合成方法，文献报道主要有以下几种：a.Bischler-Napieralski-type关环法例从4-氨基-5-芳基-（三氟甲基）吡啶1.25出发，与酸酐或酰氯成酰氨再经过Bischler-Napieralski-type关环生成苯并萘啶类化合物1.29[4a]，其路线为Scheme1-4。Scheme1-4b．还原胺化关环法例从糠酸吡啶硝基苯1.30出发[4b]，经锌/酸还原关环得化合物1.32，其路线为Scheme1-5。Scheme1-5c.付-克关环法例1由氨基喹啉1.33出发，先成酰胺，再经付-克关环，脱羧，氯代得化合物1.37[4c,d]，其路线为Scheme1-6。Scheme1-6例2由2-氯-3-甲醛喹啉1.38出发，先成亚胺，再经付-克关环得化合物1.41[4e]，其路线为Scheme1-7。Scheme1-7例3由4-取代苯甲醛1.42出发，经羟醛缩合,再叠氮化及经霍夫曼酰胺重排，付-克关环得前体异喹林酮1.46，再经硝化，还原，乙酰化，最后付-克关环得化合物1.50[4f]，其路线为Scheme1-8d.一锅煮法例12-酮-3-甲醛喹啉1.51，硫尿二酮1.52，液胺三组分一锅煮得化合物1.53[5a]，其路线为Scheme1-9。Scheme1-9例2由2-甲基-3-氯-喹啉1.54出发先与3-胺基吡啶1.55偶联,再与DMF/POCl3三组分一锅煮得到化合物1.57[5b,c]，其路线为Scheme1-10例3由邻硝基苯甲醛1.58出发，经羟醛缩合，铁酸还原关环得中间体喹啉1.61，再经DME/DMA成亚胺，之后与丁基锂/乙腈三组分取代关环，最后经POCl3氯代得化合物1.64[5d]，其路线为Scheme1-11。Scheme1-11e.重排法2003年SylvainRaul和RAULT,S等人[6a,b]在三氯氧磷，吡啶，微波的条件下由吡咯并苯并二氮卓1.69重排得到苯并萘啶类化合物1.70，其路线为Scheme1-12。Scheme1-12（i）DMF,reflux,2h;（ii）CrO3/H3PO4.acetone,20h;（iii）POCl3/pyridine.microwave（500W）,50min;（iv）N-alkyl-4-piperidinylmethanol,NaH,toluene,reflux,4h.f.偶联法1973年，印度G.S.JOSHI等人[7a]由邻氯苯甲醛1.72与4-胺基吡啶1.73先成亚胺1.74，再用胺化钾作碱，分子内取代偶联得苯并萘啶类化合物1.75，其路线为Scheme1-13。Scheme1-131993年G.QuBguine等人[7b]利用Suziki偶联关环（一锅煮）得苯并萘啶1.78，其路线为Scheme1-14。Scheme1-141994年G.Queguiner等人[7c]利用Suziki偶联关环得到苯并[c]-2,7-萘啶类化合物1.83，其路线为Scheme1-15。Scheme1-15第三节Bischler-Napieralski-Type反应早在1903年A.Bischler和B.Napieralski首次发现通过五氯化磷或二氯化锌等缩合试剂可将苯乙基酰胺1.84脱水关环生成3，4-二氢异喹啉衍生物1.85，如Scheme1-16。Scheme1-16其反应机理是Scheme1-17，酰胺1.86与肟1.87呈共震式，羟基经二氯化锌氯代，再生成胺盐1.89，最后脱去一分子HCl关环得化合物1.90。Scheme1-17Bischler-Napieralski-Type反应常用的脱水试剂有磷酸类如：五氯化磷、五氧化二磷、三氯氧磷、多聚磷酸等，路易丝酸类如：四氯化锡、二氯化锌、四氯化钛、三氟化硼乙醚等。传统的Bischler-Napieralski-Type反应是构建异喹啉骨架最重要的方法[8a,b,c,d]。近来越来越多的人们运用Bischler-Napieralski-Type反应这一方法合成更多杂环化合物，EstherLete等人[8e]利用Bischler-Napieralski-type反应，首次得到氧化状态的生物碱1.94，其路线为Scheme1-18。Scheme1-182000年TsutomuIshikawa等人[8f]（其路线为Scheme1-19）研究了反常的Bischler-Napieralski-Type反应中碳的插入扩环得到5-7元环异喹啉骨架1.98和1.99（柑橘环系）。Scheme1-19我们实验室最近运用Bischler-Napieralski-type反应先后合成了6-氯-吡啶并[4,5-b][1,4]苯并二氮卓1.104[9a],其路线为scheme1-20及三环吡啶并[4,5-b][1,4]苯并硫氮卓1.109[9b]，其路线为Scheme1-21。Scheme1-20Scheme1-21第四节硫的氧化挤出挤出反应是一类比较古老的反应，它广泛应用于很多杂环化合物的合成中间体。挤出反应一般是在加热或是光照的条件下挤出氮、氧、硫等杂原子，从而生成新的碳碳键。化学家们通过这一类反应合成出了不少新颖的杂环化合物。有机硫化合物，以及相应的亚砜和砜化合物具有多种生物活性，而且它们在有机合成中也具有很重要的作用[10]。在有机合成中，它们能够构造出新的碳碳键和实现官能团的转化[11]。得到亚砜和砜的方法有很多，其中最常用的就是由硫化物直接通过氧化反应来得到。有关这一类反应的氧化剂和催化剂人们研究很多[12]。虽然有机硫化合物和其相应的氧化物的挤出反应在有机合成中应用不是非常广泛，但仍然是一类很重要的反应[13]。许多具有特殊结构的化合物都可以通过挤出反应来合成[14]。近年来有关于硫及其氧化物的挤出反应也有了很多报道，但是直接由亚砜发生挤出反应是比较少[15]。在多环并环芳香体系中，硫原子可以在加热的条件下直接挤出，生成新的碳碳键，构建新的杂环体系。2000年，Konstantinova和Marques实验小组[16]在多硫的芳香化合物1.110中直接挤出硫原子得到了新的杂环骨架化合物1.111Scheme1-22。同样的，在硫氮杂环体系中，硫原子也可以直接发生挤出反应[17]Scheme1-23。Scheme1-22Scheme1-23硫的氧化物-砜同样可以发生挤出反应，YangFu-May1997年报道了通过砜的挤出反应生成了新的C=C键[18]。有人报道了通过挤出桥上的砜得到八元环芳香结构的化合物[19]。在这一类反应中，通过砜的挤出反应得到双烯体1.115，然后发生4加2环加成，这类反应是目前人们较多采用的一种构建新杂环体系的方法。很多天然产物的合成都应用了这一类反应[20]Scheme1-24。Scheme1-24硫氮卓化合物的挤出反应已经有过报道。在硫氮卓杂环上硫原子的邻位上连有Scheme1-25中所示基团的时候，它们对硫的挤出反应是有利的。在1997-2001年中Masquelin等人[21]对这一实验结果进行了报道。Scheme1-25其中，二苯并硫氮卓的挤出反应最早在1957年有过报道。Jarrett和Loudon等人[22]在铜粉催化，邻苯二甲酸二乙酯做溶剂，300℃条件下直接挤出硫原子，得到菲啶杂环化合物1.131Scheme1-26。Scheme1-261962年Bradsher报道了硫氧化挤出的方法[23]Scheme1-27。Scheme1-272004年，Safonova等人[24]报道了嘧啶并[4,5-b][1,4]苯并硫氮卓杂环化合物通过氧化挤出的方法得到了嘧啶并[5,4-c]异喹啉化合物。最近我们实验室[25]报道了利用硫的氧化挤出从三环嘧啶并苯并硫氮卓1.135合成嘧啶并[5,4-c]异喹啉化合物1.137Scheme1-28。Scheme1-28第五节小结从以上文献总结可以看出：吡啶并苯并硫（氧）氮七元环化合物及苯并萘定类化合物具有广泛的生物活性，且文献报道利用Bischler-Napieralski-type反应合成吡啶并苯并硫（氧）氮七元环化合物并不多，而利用吡啶并苯并硫氮七元环化合物的硫的氧化挤出合成苯并萘定类化合物未见文献报道，所以研究利用Bischler-Napieralski-type反应合成吡啶并苯并硫（氧）氮七元环化合物及利用吡啶并苯并硫氮七元环化合物的硫的氧化挤出合成苯并萘定类化合物，对寻找先导化合物，开发新药具有重要意义。第二章利用Bischler-Napieralski-type反应合成吡啶并苯并硫（氧）氮七元环化合物第一节设计思路2005年我们实验室有人在用多聚磷酸和三氯氧磷关环成嘌呤化合物中发现副产物三环4-氯-嘧啶并[4,5-b][1,4]苯并二氮卓类化合物，在此基础上，开发了一条合成新型4-氯-嘧啶并[4,5-b][1,4]苯并二氮卓类化合物的方法[9a]。如Scheme2-1所示，由5-胺基-4-（N-甲基苯基胺基）-6-嘧啶2.1与羧酸及其衍生物在多聚磷酸和三氯氧磷作用下发生付-克反应生成6-氯嘧啶并环苯并二氮卓2.2，再通过6-位氯原子与胺类亲核试剂取代，增加目标分子的多样性。Scheme2-1为了进一步讨论这一关环反应的适用性，又设计了嘧啶并[4,5-b][1,4]苯并硫氮卓的合成[9b]，通过5-氨基-4，6-二芳硫基嘧啶2.5和羧酸及其衍生物的关环反应得到目标产物嘧啶并[4,5-b][1,4]苯并硫氮卓2.6Scheme2-2。Scheme2-2作为前期工作的扩展，以吡啶环代替嘧啶环作为母核进行设计和合成具有特权结构的化合物库，成为当前的新课题，如上述情况，我们希望能够利用Bischler-Napieralski-Type反应，开发出一条由邻氯-硝基吡啶出发，合成出吡啶并苯并硫（氧）氮七元环化合物2.10的方法,如Scheme2-3。Scheme2-3Bischler-Napieralski-Type反应是一类经典的反应类型，我们用这种反应类型构建了嘧啶并氮杂卓类化合物，所以设计用Bischler-Napieralski-Type反应构建吡啶并苯并硫（氧）氮七元环化合物的方法是可行的，也是很有意义的，设计路线如下：Scheme2-4第二节结果与讨论2.1原料邻芳硫基氨基吡啶及邻芳醚基氨基吡啶的合成2.1.1邻芳硫基氨基吡啶的合成参照文献[26]方法，于冰水浴下，2-氯-3-硝基吡啶或4-氯-3-硝基吡啶加到苯硫酚的钠的乙醇溶液中，以很高的收率得到3-硝基-2-芳硫基吡啶2.18和3-硝基-4-（p-甲基苯硫基）吡啶2.19，硝基用铁/酸还原得到相应的3-胺基-2-芳硫基吡啶2.20和3-胺基-4-（p-甲基苯硫基）吡啶2.21，如Scheme2-5所示，结果如Table1.Scheme2-5Table1邻芳硫基氨基吡啶的合成EntryXYRProductsYield(%)ProductsYield(%)1CHNH2.18a982.20a962CHNp-MeO2.18b972.20b933CHNp-Me2.18c962.20c964CHNp-Cl2.18d972.20d905NCHp-Me2.19952.21952.1.2邻芳醚基氨基吡啶的合成从购买的原料2-氯-3-硝基吡啶出发先与取代的苯硫酚在碳酸钾作为碱，DMF作溶剂，80℃条件下以很高的收率得到2-芳醚基硝基吡啶（entry1-3,table2），硝基再用钯/碳加氢还原很容易得到2-芳醚基氨基吡啶（entry1-2,table2），其中2-（4-溴苯）氧基胺基吡啶2.25c是用铁/酸还原得到（entry3,table2）。结果如Table2：Scheme2-6Table2邻芳醚基氨基吡啶的合成EntryRProductsYield(%)/Time(h)ProductsYield(%)1H2.24a95/32.25a822Me2.24b92/32.25b853Br2.24c96/22.25c882.2Bischler-Napieralski-type关环条件的优化2.2.1吡啶并苯并硫氮七元环化合物关环条件的优化为扩展以前报道的嘧啶环和脂肪酸或芳香酸进行的Bischler-Napieralski-Type关环反应，我们选择胺基吡啶作为底物进行考察，并选择3-胺基-2-苯硫基吡啶2.20a来优化关环条件。我们首先常试条件（entry1,table3）加1.5eq的PPA，POCl3作溶剂，回流10h,结果只得到32%的关环产物2.28a,且有52%的酰胺中间体2.29a，延长反应时间到48h，酰胺中间体也并不明显转化为关环产物（entry2,table3），由此我们发现尽管在加热回流的温度下反应也进行得很慢，为了提高溶剂的溶解性，我们尝试加入乙腈作为助溶剂，然而，结果并没得到关环产物，主要为酰胺中间体（entry3和4,table3），尝试不加PPA只用POCl3，结果也没得到关环产物，且只得到低产率的酰胺中间体（entry5,table3），由此看出要得到关环产物，酸催化是不可少。考虑到PPA是种强酸，我们又探索能比PPA更好的路易丝酸作为更温和的反应条件，因此，尝试TiCl4或SnCl4来代替PPA，结果令人高兴的是能以较理想的收率得到关环产物2.28a（entry6和7,table3），当将SnCl4减少到1eq时，反应效果相对不理想（entry8,table3）。然而，不幸的是选用脂肪酸-丙酸采用以上优化的条件（entry7,table3）加热回流20min并没有得到关环产物，只得到酰胺中间体2.29b（entry9,table3）,延长加热回流反应时间到1h,酰胺中间体却分解（entry10,table3），降低反应温度到80℃，反应14h，也只已高产率得到酰胺中间体，无关环产物（entry11,table3），重新选用PPA，加热回流0.5h，只已高产率得到酰胺中间体，无关环产物（entry12,table3），延长加热回流反应时间到6h，酰胺中间体同样分解（entry13,table3）。参照Weinreb[27]报道的文献方法尝试用CCl4/PPh3/CH3CN加热回流反应2.5h或7h，结果只已高产率得到酰胺中间体（entry14和15,table3）。Scheme2-7Table3吡啶并苯并硫氮七元环化合物关环条件的优化EntryRconditionsYield(%)/Products2.282.291PhPPA(1.5eq.)/POCl3,reflux,10h32/2.28a52/2.29a2PhPPA(1.5eq.)/POCl3,reflux,48h46/2.28a27/2.29a3PhPPA(1.5eq)/POCl3(10eq),CH3CN,reflux,3h---91/2.29a4PhPPA(1.5eq)/POCl3(10eq),CH3CN,reflux,14h---43/2.29a5PhPOCl3,reflux,3h---23/2.29a6PhTiCl4(2eq.)/POCl3,reflux,52h73/2.28a---7PhSnCl4(2eq.)/POCl3,reflux,34h78/2.28a---8PhSnCl4(1eq.)/POCl3,reflux,51h69/2.28a8/2.29a9EtSnCl4(2eq.)/POCl3,reflux,20min---69/2.29b10EtSnCl4(2eq.)/POCl3,reflux,1h------11EtSnCl4(2eq.)/POCl3,80oC,14h---80/2.29b12EtPPA(1.5eq)/POCl3,reflux,0.5h---86/2.29b13EtPPA(1.5eq)/POCl3,reflux,6h------14EtCCl4(3.3eq.)/PPh3(3.3eq),CH3CN,reflux,2.5h---88/2.29b15EtCCl4(3.3eq.)/PPh3(3.3eq),CH3CN,reflux,7h---90/2.29b以上实验结果表明：脂肪酸的酰胺中间体是很容易得到的，而进行关环却很困难。由于脂肪酸的酰胺中间体在以上反应体系中不稳定，所以关环只限于芳香酸。这与我们实验室报道的嘧啶环为母核不仅能与芳香酸且能与脂肪酸以理想产率关环相比，就显得有局限性。分析其原因，胺基吡啶环只有一个苯硫基而胺基嘧啶环中有两个苯硫基，胺基嘧啶环中有两个苯硫基都有同等几率进行关环，加上彼此之间的排斥作用，使得酰胺中间体更易进行亲电进攻关环得到稳定的关环产物，如Scheme2-8所示。Scheme2-82.2.2吡啶并苯并氧氮七元环化合物关环条件的优化我们选择2-苯氧基-3-胺基吡啶2.25a作为底物，先考察与芳香酸苯甲酸的关环条件，首先选用吡啶并苯并硫氮七元环化合物关环的最优条件（SnCl4(2.0eq)/POCl3,reflux），结果反应效果很理想，收率高，反应时间相比吡啶并苯并硫氮七元环化合物关环时间要短（entry1,table4），尽管如此，我们还是尝试其它条件，以考察吡啶并苯并氧氮七元环化合物关环条件的适用范围，所以又尝试条件（PPA(1.5eq)/POCl3,reflux），结果并不理想，相比之下只以低产率得到关环产物（entry2,table4），尝试条件（POCl3(4.0eq)/CH3CN,80℃），只能得到酰胺中间体，无关环产物（entry3,table4）。前面我们用条件1（entry1,table4）构建了吡啶并苯并硫氮七元环化合物，最近在我们实验室用条件2（entry2,table4）构建了三环嘧啶苯并二氮卓和三环嘧啶并苯并硫氮卓类化合物，用条件3（entry3,table4）正在构建三环吡啶并苯并二氮卓类化合物。由此我们认为条件1（SnCl4(2.0eq)/POCl3,reflux）是构建吡啶并苯并氧氮七元环化合物的最优条件。并想用此条件扩展到脂肪酸上，选用丙酸进行尝试，当回流反应10min时，以76%的收率得到酰胺中间体2.37b，没有关环产物（entry4,table4），延长反应时间到1h时，酰胺中间体分解（entry5,table4）。改用控温80℃反应2h时，也只以高收率得到酰胺中间体（entry6,table4），同样延长反应时间到14h时，酰胺中间体分解（entry7,table4）。考虑到肉桂酸有一共轭双键，其生成的酰胺会比丙酰胺更稳定些，所以选用肉桂酸进行尝试，结果遗憾的是，无论回流反应还是控温80℃都没得到关环产物，也只能得到酰胺中间体（entry8-11,table4），Scheme2-9，结果如Table4。Scheme2-9Table4吡啶并苯并氧氮七元环化合物关环条件的优化EntryRconditionsYield(%)/Products2.362.371PhSnCl4(2.0eq)/POCl3,reflux，12h90---2PhPPA(1.5eq)/POCl3,reflux，14h28483PhPOCl3(4.0eq)/CH3CN,80℃，21h---88/2.37a4EtSnCl4(2.0eq)/POCl3,reflux，10min---765EtSnCl4(2.0eq)/POCl3,reflux，1h------6EtSnCl4(2.0eq)/POCl3,80℃，2h---85/2.37b7EtSnCl4(2.0eq)/POCl3,80℃，14h------8Vinyl-benzeneSnCl4(2.0eq)/POCl3,reflux，10min---809Vinyl-benzeneSnCl4(2.0eq)/POCl3,reflux，12h------10Vinyl-benzeneSnCl4(2.0eq)/POCl3,80℃，1h---93/2.37c11Vinyl-benzeneSnCl4(2.0eq)/POCl3,80℃，12h------2.3Bischler-Napieralski-type关环条件的扩展2.3.1吡啶并苯并硫氮七元环化合物关环条件的扩展采用条件（SnCl4(2.0eq)/POCl3,reflux）虽然只限于芳香酸关环，但也能构建吡啶并苯并硫氮七元环化合物，而且，反应后处理简单，只要将反应液到入冰水中，乙酸乙酯萃取，2mol/L氢氧化钠水溶液洗涤，(或将反应液到入冰水中，5mol/L氢氧化钠水溶液调PH=8-9，乙酸乙酯萃取)，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，经柱层析或重结晶便得到产物。为了扩展此条件的应用范围，我们选择底物2.20和2.21尝试与芳香酸衍生物进行环关环，结果如Table5：Scheme2-10Table5吡啶并苯并硫氮七元环化合物关环条件的扩展EntryXYRArTime(d)ProductsYield(%)1CHNHPh1.42.41a782CHNH4-Me-Ph0.92.41b773CHNH3-Me-Ph12.41c764CHNH4-MeO-Ph12.41d755CHNH4-F-Ph2.22.41e806CHNH4-NO2-Ph2.42.41f857CHNH3-NO2-Ph2.32.41g828CHNH4-F-3-NO2-Ph72.41h719CHNHFuran-2-yl2.82.41i451011CHCHNNMeMePh4-Me-Ph1.60.82.41j2.41k848712CHNMe4-MeO-Ph0.82.41l7613CHNMe4-F-Ph1.92.41m8814CHNMe3-NO2-Ph2.22.41n9215CHNMeFuran-2-yl1.52.41o4116CHNOMePh1.72.41p3817CHNOMe4-F-Ph2.42.41q5218CHNOMe4-Me-Ph22.41r2319CHNOMe3-Me-Ph22.41s2520CHNOMe4-NO2-Ph32.41t6721CHNClPh1.92.41u6322CHNCl4-Me-Ph42.41v41a23CHNCl3-Me-Ph42.41w40b24CHNCl4-NO2-Ph3.52.41x7725CHNCl3-NO2-Ph42.41y7526NCHMePh12.42a7327NCHMe4-MeO-Ph0.82.42b8128NCHMe4-NO2-Ph22.42c86a另有酰胺中间体24%,b另有酰胺中间体19%.从表中我们可以看出：各种芳香酸都能很好地与邻胺基-苯硫基吡啶以很高的收率关环生成6-芳基苯并硫氮卓（entry1-8,table5），然而，芳香酸上的取代基的电子效应对反应速率影响很大，芳香酸上带有给电子基团时促进反应进行（entry2-4,table5），相比之下，芳香酸上带有吸电子基团时阻碍反应进行（entry5-7,table5），而且，芳香酸上带有两个吸电子基团时，会使反应明显减慢（entry8,table5），而当选用杂芳香酸2-呋喃甲酸进行关环时，结果反应慢且收率低（entry9和15,table5），另外吡啶环上苯硫基上的取代基对反应速率及产率也有影响（entry1,10,16和21,table5），4-甲氧基苯硫基取代的胺基吡啶关环产率明显偏低（entry16-20,table5），可能是因为甲氧基的吸电子效应及空阻效应不利于关环反应。另外，底物2.21比底物2.20有更好的反应活性（entry26-28,table5）。2.3.2吡啶并苯并氧氮七元环化合物关环条件的扩展虽然也只限于芳香酸关环，但也能构建吡啶并苯并氧氮七元环化合物，为了扩展此条件的应用范围，我们选择底物2.25与芳香酸衍生物进行关环，结果如下表：Scheme2-11Table6吡啶并苯并氧氮七元环化合物关环条件的扩展EntryRArTime(h)ProductsYield(%)1HPh122.45a902H4-Me-Ph92.45b923H4-MeO-Ph112.45c894H3-NO2-Ph252.45d935H4-F-Ph202.45e886HFuran-2-yl122.45f647HPyriding-3-yl202.45g728MePh112.45h919Me4-Me-Ph92.45i9310Me4-NO2-Ph222.45j9511Me4-F-Ph212.45k9212BrPh502.45l6813Br4-Me-Ph482.45m6414Br4-NO2-Ph5d2.45n72从表中我们可以看出：各种芳香酸也都能很好地与3-胺基-2-苯氧基吡啶以很高的收率关环生成6-芳基苯并氧氮七元环化合物（entry1-5,table6），然而，芳香酸上的取代基的电子效应对反应速率影响较大，芳香酸上带有给电子基团时促进反应进行（entry2-3,table6），相比之下，芳香酸上带有吸电子基团时阻碍反应进行（entry5-7,table6），当选用杂芳香酸2-呋喃甲酸和烟酸进行关环时，结果也较理想（entry6和7,table6），甲基取代的苯氧基胺基吡啶关环反应速率及产率相对较理想（entry8-11,table6），4-溴取代的苯氧基胺基吡啶关环反应速率明显减慢，产率也相对偏低些(entry12-14,table6)。原因是溴的吸电子效应及空间位阻效应，不利Bischler-Napieralski-type关环。第三节小结本章主要研究了从原料便宜的邻氯硝基吡啶出发，先与取代的苯硫酚或取代的苯酚进行取代，再还原硝基，最后利用Bischler-Napieralski-type反应合成吡啶并苯并硫（氧）氮七元环化合物，开发了一条反应路线短，后处理简单，产率高的合成路线，构建了两类具有特权结构的化合物，以这些结构为基础构建组合化学化合物库，为寻找先导化合物提供了重要方法。第四节实验部分概述本实验中所用的试剂未经特殊说明，均为商品试剂未经处理。三氯氧磷重新蒸馏过，产物的熔点是由XT5显微熔点测定仪(微电脑控温型)测定，使用前温度未校正。所有反应通过TLC监测，紫外灯下或碘熏后观察，TLC所用的为GF254涤纶片基(台州市四甲生化厂)硅胶板。质谱和液相(HPLC(ELSD))数据是用吉林大学组合化学研究中心的1100LC/MS系统(AgilentTechnologyCorporation)和AlltechELSD2000采集的(色谱柱：YMCODS-A,5-μm,120-Ǻ,4.6×50mm(Waters,Inc.))。核磁共振氢谱是用吉林大学化学学院的300-或500MHzVarianVXR-300SNMR核磁共振仪采集的，除特别标明外，均采用CDCl3作溶剂，以TMS为内标，谱峰的裂分标记为s(单峰)，d(二重峰)，t(三重峰)，m(多重峰)，dd(双二重峰)，br(宽峰)。耦合常数(J)的单位是赫兹(Hertz)。4.1原料邻芳硫基氨基吡啶及邻芳醚基氨基吡啶的合成4.1.1邻芳硫基硝基吡啶的合成通法与100ml单口烧瓶中加入40ml无水乙醇，Na（0.92g，40mmol），磁力搅拌，Na反应完后，冰水浴下加入苯硫酚（5.6g，40mmol）,待其溶解后，分批加入氯代硝基吡啶(40mmol)，析出黄色固体，加完后反应20min，抽滤，水洗涤，凉干，得产物。3-硝基-2-苯硫基吡啶（2.18a）9.09g,98%,黄色固体,mp105-106°C;1HNMR(CDCl3)δ8.49(m,2H),7.57-7.54(m,2H),7.47-7.45(m,3H),7.20-7.15(m,1H);ES-MSm/z232.9[M+H+].3-硝基-2-（p-甲氧基苯）硫基吡啶(2.18b):10.1g,97%,黄色固体,mp140-142°C;1HNMR(CDCl3)δ8.52-8.47(m,2H),7.47(d,J=9.0,2H),7.19-7.14(m,1H),6.98(d,J=9.0,2H),3.86(s,3H);ES-MSm/z263.0[M+H+].3-硝基-2-（p-甲基苯）硫基吡啶(2.18c):11.0g,96%,黄色固体,mp92-94°C;1HNMR(CDCl3)δ8.51-8.47(m,2H),7.43(d,J=7.8,2H),7.26(d,J=7.8,2H),7.18-7.14(m,1H),2.42(s,3H);ES-MSm/z247.0[M+H+].3-硝基-2-（p-氯基苯）硫基吡啶(2.18d):10.0g,97%,黄色固体,mp124-126°C;1HNMR(CDCl3)δ8.53-8.50(m,2H),7.49(d,J=8.7,2H),7.43(d,J=8.7,2H),7.21(dd,J=8.1,4.8,1H);ES-MSm/z267.0[M+H+].3-硝基-4-（p-甲基苯）硫基吡啶(2.19):1.4g,95%,黄色固体,mp109-111°C;1HNMR(CDCl3)δ9.34(s,1H),8.34(d,J=5.4,1H),7.46(d,J=8.1,2H),7.35(d,J=8.1,2H),6.70(d,J=6.0,1H),2.46(s,3H);ES-MSm/z247.0[M+H+].4.1.2邻芳硫基氨基吡啶的合成通法与250ml三口烧瓶中加入120ml乙醇，30ml水，2-苯硫基-3-硝基吡啶（8.6g,35mmol），还原铁粉（5.9g,105mmol），NH4Cl（1.87g,35mmol），机械搅拌，N2保护，加热回流，1h后反应完（2.18d需6h），垫硅藻土抽滤，甲醇洗涤，蒸干甲醇及乙醇，加饱和NaCl(aq)80ml，乙酸乙酯萃取（3×40ml），无水NaSO4干燥，蒸干溶剂即得目标产物。（2.20d用石油醚/乙酸乙酯重结晶）。3-胺基-2-苯硫基吡啶（2.20a）：6.79g,96%，灰白色固体，mp68-69°C;1HNMR(CDCl3)δ8.04-8.02(m,1H),7.30-7.18(m,5H),7.10-7.06(m,1H),7.03-7.00(m,1H);13CNMR(CDCl3)δ144.17,140.28,138.94,134.04,129.27,129.06,126.60,124.24,122.01;ES-MSm/z203.0[M+H+].3-胺基-2-（p-甲氧基苯）硫基吡啶(2.20b):6.5g,93%,黄色固体,mp92-94°C;1HNMR(CDCl3)δ7.96(dd,J=4.2,1.5,1H),7.35(d,J=6.9,2H),6.99-6.93(m,2H),6.85(d,J=6.9,2H),4.15(br,2H),3.78(s,3H);13CNMR(CDCl3)δ159.19,142.80,141.19,140.02,133.09,123.37,123.20,121.63,114.73,55.21;ES-MSm/z233.0[M+H+].3-胺基-2-（p-甲基苯）硫基吡啶(2.20c):7.2g,96%,黄色固体,mp94-96°C;1HNMR(CDCl3)δ7.99(dd,J=4.2,1.5,1H),7.22(d,J=8.1,2H),7.08(d,J=8.1,2H),7.05-6.95(m,2H),4.18(br,2H),2.30(s,3H);13CNMR(CDCl3)δ143.58,140.11,136.86,130.14,129.85,123.76,121.84,21.00;ES-MSm/z217.0[M+H+].3-胺基-2-（p-氯基苯）硫基吡啶(2.20d):4.5g,90%，棕色固体,mp88-100°C;1HNMR(CDCl3)δ8.04(d,J=4.5,1H),7.26(d,J=8.5,2H),7.23(d,J=8.5,2H),7.11(dd,J=8.0,4.5Hz,1H),7.04(d,J=8.0,1H),4.23(br,2H);13CNMR(CDCl3)δ144.00,140.29,132.63,132.46,130.71,129.30,129.14,124.33,122.10;ES-MSm/z237.0[M+H+].3-胺基-4-（p-甲基苯）硫基吡啶(2.21):1.2g,95%，橘黄色固体,mp50-52°C;1HNMR(CDCl3)δ8.06(s,1H),7.88(d,J=4.8,1H),7.24(d,J=7.8,2H),7.15(d,J=7.8,2H),4.08(br,2H),2.35(s,3H);13CNMR(75MHz,CDCl3)δ139.74,138.19,137.10,131.40,130.31,128.53,128.02,125.47,21.06;ES-MSm/z217.0[M+H+].2-（p-溴苯）氧基-3-胺基吡啶(2.25c)：7.9g,88%，浅红色固体，mp117-119°C;1HNMR(CDCl3)δ7.55(dd,J=4.8,J=1.5,1H),7.49(d,J=8.7,2H),7.04(d,J=9.0,3H),6.88-6.84(m,1H),3.91(br,2H);ES-MSm/z265.0[M+H+].4.1.32-芳醚基-3-硝基吡啶的合成通法与250ml单口烧瓶中加入150ml无水DMF，磁力搅拌，再加入2-氯-3-硝基吡啶（63mmol）和苯酚（75.2mmol），无水K2CO3（75.2mmol,10.7g），80℃反应，反应完后，将反应液到入水中，析出固体，抽滤，水洗涤3-4次，凉干，得目标产物。2-苯氧基-3-硝基吡啶(2.24a)13.3g,95%，黄色固体，mp90-91°C;1HNMR(CDCl3)δ8.38-8.33(m,2H),7.48-7.43(m,2H),7.29(t,J=7.5,1H),7.19(d,J=8.7,2H),7.16-7.13(m,1H),ES-MSm/z217.1[M+H+].2-（p-甲基苯）氧基-3-硝基吡啶(2.24b)：10.6g,92%，黄色固体，mp91-93°C;1HNMR(CDCl3)1HNMR(CDCl3)δ8.37-8.33(m,2H),7.24(d,J=9.0,2H),7.15-7.11(m,1H),7.06(d,J=8.4,2H),2.38(s,3H).ES-MSm/z231.1[M+H+].2-（p-溴苯）氧基-3-硝基吡啶(2.24c)：10.8g,96%，黄色固体，mp91-93°C;1HNMR(CDCl3)δ8.40-8.33(m,2H),7.57-7.54(m,2H),7.21-7.17(m,1H),7.10-7.07(m,2H);ES-MSm/z294.9[M+H+].4.1.42-芳醚基-3-氨基吡啶的合成通法与500ml单口烧瓶中加入150ml乙酸乙酯，无水甲醇100ml，2-苯氧基-3-硝基吡啶（56.5mmol,12.2g），钯/碳（1.22g），磁力搅拌，室温常压加氢，过夜，反应完，垫硅藻土抽滤，甲醇洗涤，蒸干溶剂，柱层析（石油醚/乙酸乙酯=3/1）得目标产物。2-苯氧基-3-胺基吡啶(2.25a)：8.6g,82%，白色固体，mp105-107°C;1HNMR(CDCl3)δ7.56(d,J=4.8,1H),7.38(t,J=1.8,2H),7.25-7.12(m,3H),7.01(d,J=7.5,1H),6.85-6.81(m,1H),3.93(br,2H);ES-MSm/z187.0[M+H+].2-（p-甲基苯）氧基-3-胺基吡啶(2.25b)：5.6g,85%，白色固体，mp129-131°C;J162-411HNMR(CDCl3)δ7.55(dd,J=5.7,J=1.5,1H),7.18(d,J=8.7,2H),7.04-6.99(m,3H),6.83-6.79(m,1H),3.94(br,2H),2.34(s,3H);ES-MSm/z201.0[M+H+].4.2吡啶并苯并硫（氧）氮七元环化合物合成通法与25ml单口烧瓶中加入4mlPOCl3,磁力搅拌,依次加入底物邻苯硫（氧）基-胺基吡啶（2mmol），芳香酸（1.5mmol），无水SnCl4（2mmol），接干燥管，加热回流，反应完后，冷至室温，将反应液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取（3×20ml），用2mol/LNaOH（aq）洗涤两次，(或将反应液到入冰水中，5mol/LNaOH（aq）调PH=8-9，乙酸乙酯萃取)，加饱和NaCl(aq)洗涤，无水NaSO4干燥，柱层析（石油醚/乙酸乙酯=10/1-5/1），再经石油醚/乙酸乙酯=5/1/v/v重结晶，得目标产物。6-苯基吡啶并[2,3-b][1,4]苯并硫氮卓(2.41a):356mg,78%，黄色固体,mp131-133°C;1HNMR(CDCl3)δ8.28(dd,J=4.8,1.5Hz,1H),7.81-7.78(m,2H),7.68-7.62(m,2H),7.51-7.41(m,4H),7.33-7.22(m,3H);13CNMR(CDCl3)δ169.64,147.38,146.34,144.64,139.76,138.78,136.77,133.06,133.00,131.47,131.01,130.33,129.76,128.19,127.79,123.76;ES-MSm/z289.0[M+H+].Anal.CalcdforC18H12N2S:C,74.97;H,4.19;N,9.71;Found:C,74.98;H,4.20;N,9.87.6-（p-甲基苯）基吡啶并[2,3-b][1,4]苯并硫氮卓(2.41b):258mg,77%，黄色固体,mp159-161°C;1HNMR(CDCl3)δ8.27(dd,J=4.5,1.8,1H),7.69(d,J=8.4,2H),7.66-7.61(m,2H),7.45(td,J=7.5,1.8,1H),7.34-7.31(m,1H),7.29-7.25(m,2H),7.24(d,J=8.4,2H),2.43(s,3H);13CNMR(CDCl3)δ169.49,147.47,146.14,144.77,141.51,138.77,137.06,136.84,132.98,131.38,130.37,129.78,128.94,127.75,123.75,21.43;ES-MSm/z303.0[M+H+].Anal.CalcdforC19H14N2S:C,75.47;H,4.67;N,9.26;Found:C,75.57;H,4.48;N,9.21.6-（m-甲基苯）基吡啶并[2,3-b][1,4]苯并硫氮卓(2.41c):163mg,76%，黄色固体,mp133-134°C;1HNMR(CDCl3)δ8.28(d,J=4.8,1H),7.68-7.63(m,3H),7.52-7.44(m,2H),7.34-7.23(m,5H),2.41(s,3H);13CNMR(CDCl3)δ169.88,147.42,146.26,144.64,139.78,138.71,137.94,136.88,133.01,132.94,131.81,131.41,130.34,130.04,128.04,127.75,127.18,123.72,21.32;ES-MSm/z303.0[M+H+].6-（p-甲氧基苯）基吡啶并[2,3-b][1,4]苯并硫氮卓(2.41d):110mg,75%，黄色固体,mp148-150°C;1HNMR(CDCl3)δ8.26(dd,J=4.8,1.8,1H),7.77(d,J=8.7,2H),7.67(dd,J=8.7,0.6,1H),7.61(dd,J=8.4,1.5,1H),7.46(td,J=7.5,1.8,1H),7.32(td,J=7.8,1.2,1H),7.28-7.23(m,2H),6.95(d,J=8.7,2H),3.88(s,3H);13CNMR(CDCl3)δ168.80,162.06,147.47,145.94,144.87,138.75,136.77,133.01,132.92,132.31,131.53,131.33,130.36,127.73,123.73,113.55,55.37;ES-MSm/z319.0[M+H+].6-（p-氟基苯）基吡啶并[2,3-b][1,4]苯并硫氮卓(2.41e):167mg,80%，黄色固体,mp149-151°C;1HNMR(CDCl3)δ8.29(dd,J=4.8,1.5,1H),7.84-7.79(m,2H),7.68(dd,J=7.2,0.9,1H),7.62(dd,J=8.1,1.8,1H),7.48(td,J=7.2,1.8,1H),7.33(td,J=7.2,0.9,1H),7.29-7.22(m,2H),7.16-7.10(m,2H);13CNMR(CDCl3)δ168.35,164.60(d,J=250.65),147.33,146.41,144.57,138.86,136.52,135.94(d,J=3.45),133.15,133.04,131.93(d,J=9.15),131.64,130.19,127.90,123.83,115.29(d,J=21.75);ES-MSm/z307.1[M+H+].6-（p-硝基苯）基吡啶并[2,3-b][1,4]苯并硫氮卓(2.41f):163mg,85%，黄色固体,mp179-181°C;1HNMR(CDCl3)δ8.36(dd,J=4.8,1.8,1H),8.30(d,J=9.0,2H),7.99(d,J=9.0Hz,2H),7.72-7.67(m,2H),7.53(td,J=7.5,1.5,1H),7.39-7.31(m,2H),7.19(dd,J=7.5,1.5,1H);13CNMR(CDCl3)δ167.54,149.12,147.27,146.98,145.27,144.17,139.03,135.97,133.44,133.40,132.11,130.63,129.81,128.16,123.98,123.37;ES-MSm/z334.0[M+H+].6-（m-硝基苯）基吡啶并[2,3-b][1,4]苯并硫氮卓(2.41g):131mg,82%，黄色固体,mp222-224°C;1HNMR(CDCl3)δ8.72(s,1H),8.38-8.35(m,2H),8.12(d,J=8.1,1H),7.74-7.68(m,2H),7.64(t,J=8.1,1H),7.53(t,J=7.8,1H),7.40-7.30(m,2H),7.22(d,J=7.8,1H);13CNMR(CDCl3)δ167.13,148.29,147.15,147.02,144.12,141.36,139.01,135.75,135.44,133.47,133.35,132.16,129.72,129.27,128.22,125.37,124.38,123.96;ES-MSm/z334.0[M+H+].Anal.CalcdforC18H11N3O2S:C,64.85;H,3.33;N,12.60;Found:C,64.65;H,3.25;N,12.58.6-（p-氟-m-硝基苯）基吡啶并[2,3-b][1,4]苯并硫氮卓(2.41h):162mg,71%，黄色固体,mp224-226°C;1HNMR(CDCl3)δ8.57(dd,J=7.2,2.1,1H),8.35(dd,J=4.8,1.8,1H),8.13-8.08(m,1H),7.72(m,1H),7.67(dd,J=8.1,1.8,1H),7.54(dd,J=7.2,1.8,1H),7.42-7.30(m,3H),7.22(dd,J=7.8,1.5,1H);13CNMR(CDCl3)δ165.97,156.78(d,J=269.03),147.25,147.03,144.05,139.13,136.65(d,J=4.58),136.40,136.26,135.38,133.65,133.35,132.33,129.59,128.33,127.34,124.02,118.38(d,J=20.63),ES-MSm/z352.0[M+H+].6-（呋喃-2-苯）基吡啶并[2,3-b][1,4]苯并硫氮卓(2.41i):102mg,45%，黄色固体,mp159-161°C;1HNMR(CDCl3)δ8.28(dd,J=4.5,1.5,1H),7.72-7.65(m,3H),7.55(dd,J=7.8,1.5,1H),7.49(td,J=7.5,1.5,1H),7.41-7.36(m,1H),7.29-7.25(m,1H),6.76(d,J=3.3,1H),6.57(dd,J=3.6,1.8,1H);13CNMR(CDCl3)δ158.69,152.72,147.33,146.40,144.55,139.15,135.07,133.52,133.11,131.79,129.87,127.96,123.95,118.59,112.24;ES-MSm/z279.0[M+H+].6-苯基-8-甲基吡啶并[2,3-b][1,4]苯并硫氮卓(2.41j):167mg,84%，黄色固体,mp132-134°C;1HNMR(CDCl3)δ8.28(dd,J=4.8,1.8,1H),7.83-7.79(m,2H),7.62(dd,J=7.8,1.8,1H),7.54(d,J=8.1,1H),7.52-7.42(m,3H),7.29-7.23(m,2H),7.04(d,J=1.5,1H),2.28(s,3H);13CNMR(CDCl3)δ169.72,147.71,146.17,144.66,139.82,137.99,136.57,135.50,132.97,132.82,132.37,130.92,130.63,129.75,128.18,123.64,20.97;ES-MSm/z303.0[M+H+].Anal.CalcdforC19H14N2S:C,75.47;H,4.67;N,9.26;Found:C,75.44;H,4.88;N,9.01.6-（p-甲基-苯基）-8-甲基吡啶并[2,3-b][1,4]苯并硫氮卓(2.41k):555mg,87%，黄色固体,mp184-186°C;1HNMR(CDCl3)δ8.26(dd,J=4.5,1.5,1H),7.70(d,J=8.4,2H),7.63(dd,J=8.1,1.5,1H),7.27-7.22(m,4H),7.05(s,1H),2.43(s,3H),2.27(s,3H);13CNMR(CDCl3)δ169.58,147.83,146.00,144.81,141.41,137.91,137.13,136.66,135.50,132.91,132.80,132.28,130.69,129.78,128.92,123.63,21.43,20.99;ES-MSm/z317.0[M+H+].6-（p-甲氧基-苯基）-8-甲基吡啶并[2,3-b][1,4]苯并硫氮卓(2.41l):505mg,76%，黄色固体,mp179-181℃;1HNMR(CDCl3)δ8.24(dd,J=4.2,1.5,1H),7.78(d,J=9.0,2H),7.58(dd,J=7.8,1.5,1H),7.54(d,J=7.8,1H),7.25-7.21(m,2H),7.06(s,1H),6.95(d,J=9.0,2H),3.88(s,3H),2.28(s,3H);13CNMR(CDCl3)δ168.83,161.95,147.76,145.71,144.88,137.85,136.52,135.39,132.77,132.31,132.19,131.46,130.65,123.57,113.49,55.28,20.96;ES-MSm/z333.0[M+H+].6-（p-氟基-苯基）-8-甲基吡啶并[2,3-b][1,4]苯并硫氮卓(2.41m):565mg,88%，黄色固体,mp175-177°C;1HNMR(CDCl3)δ8.28(dd,J=4.8,1.8,1H),7.85-7.80(m,2H),7.60(dd,J=7.8,1.8,1H),7.55(d,J=8.1,1H),7.29-7.23(m,2H),7.13(t,J=8.4,2H),7.02(s,1H),2.28(s,3H);13CNMR(CDCl3)δ168.45,164.52(d,J=250.73),147.57,146.14,144.60,138.11,136.31,135.94(d,J=3.45),135.49,132.94,132.53,131.87(d,J=9.15),130.48,123.70,115.23(d,J=21.75),20.96;ES-MSm/z321.0[M+H+].Anal.CalcdforC19H13FN2S:C,71.23;H,4.09;N,8.74;Found:C,71.39;H,3.97;N,8.77.6-（m-硝基苯基）-8-甲基吡啶并[2,3-b][1,4]苯并硫氮卓(2.41n):640mg,92%，黄色固体,mp208-211°C;1HNMR(CDCl3)δ8.72(s,1H),8.37-8.33(m,2H),8.11(d,J=7.5,1H),7.68(dd,J=8.0,1.5,1H),7.64(t,J=8.0,1H),7.58(d,J=8.0,1H),7.34-7.30(m,2H),6.99(s,1H),2.29(s,3H);13CNMR(CDCl3)δ167.65,148.62,147.64,147.24,144.53,141.79,138.88,135.99,135.92,135.79,133.69,133.63,133.44,130.36,129.60,125.65,124.68,124.22,21.36;ES-MSm/z348.0[M+H+].6-（呋喃-2-基）-8-甲基吡啶并[2,3-b][1,4]苯并硫氮卓(2.41o):200mg,41%，黄色固体,mp156-158°C;1HNMR(CDCl3)δ8.26(dd,J=4.2,1.5,1H),7.71(s,1H),7.65(dd,J=8.4,1.5,1H),7.53(d,J=8.4,1H),7.34(s,1H),7.30-7.22(m,2H),6.78(d,J=3.3,1H),6.57(dd,J=3.3,1.8,1H),2.35(s,3H);13CNMR(CDCl3)δ158.72,152.70,147.62,146.31,146.23,144.55,138.16,135.78,134.86,133.43,132.89,132.65,130.27,123.83,118.54,112.20,21.08;ES-MSm/z293.1[M+H+].6-苯基-8-甲氧基吡啶并[2,3-b][1,4]苯并硫氮卓(2.41p):180mg,38%，黄色固体，mp144-145°C;1HNMR(CDCl3)δ8.27(d,J=4.5,1H),7.84(d,J=7.5,2H),7.62(d,J=8.0,1H),7.57(d,J=8.5,1H),7.51(t,J=7.0,1H),7.45(t,J=7.5,2H),7.27-7.24(m,1H),7.00(dd,J=8.5,2.5,1H),6.75(d,J=2.5,1H),3.70(s,3H);13CNMR(CDCl3)δ169.52,159.44,148.30,146.47,144.95,139.79,138.04,134.51,133.25,131.38,130.19,130.07,128.54,123.96,117.66,115.75,55.75;ES-MSm/z319.0[M+H+].Anal.CalcdforC19H14N2OS:C,71.67;H,4.43;N,8.80;Found:C,71.65;H,4.30;N,8.69.6-（p-氟苯基）-8-甲氧基吡啶并[2,3-b][1,4]苯并硫氮卓(2.41q):263mg,52%，黄色固体，mp179-181°C;1HNMR(CDCl3)δ8.28(dd,J=4.8,1.5,1H),7.89-7.84(m,4H),7.61(dd,J=7.5,1.5,1H),7.58(d,J=8.7,1H),7.27(dd,J=8.1,4.8,1H),7.14(t,J=8.7,2H),7.01(dd,J=8.7,3.0,1H),6.73(d,J=3.0,1H),3.72(s,3H);13CNMR(CDCl3)δ167.92,164.61(d,J=251.78),159.22,147.93,146.28,144.55,137.47,135.65,134.36,132.94,131.93(d,J=9.15),129.88,123.70,117.42,115.37,115.32(d,J=21.75),55.47;ES-MSm/z337.0[M+H+]6-（p-甲基苯基）-8-甲氧基吡啶并[2,3-b][1,4]苯并硫氮卓(2.41r):158mg,23%，黄色固体,mp173-175°C;1HNMR(CDCl3)δ8.25(dd,J=4.5,1.0,1H),7.73(d,J=8.0,2H),7.60(dd,J=7.5,1.0Hz,1H),7.56(d,J=9.0,1H),7.26-7.23(m,3H),6.99(dd,J=7.5,2.5,1H),6.75(d,J=2.5,1H),3.70(s,3H),2.43(s,3H);13CNMR(CDCl3)δ169.08,159.13,148.11,146.00,144.80,141.56,137.84,136.80,134.20,132.91,129.90,129.81,129.00,123.66,117.35,115.43,55.47,21.46;ES-MSm/z333.0[M+H+].6-（m-甲基苯基）-8-甲氧基吡啶并[2,3-b][1,4]苯并硫氮卓(2.41s):113mg,25%，黄色固体,mp144-146°C;1H