晚期非小细胞肺癌化疗

晚期非小细胞肺癌化疗1整理ppt循证医学〔evidence-basedmedicine，EBM〕又称求证医学、实证医学。1996年Sackett将循证医学定义为“自觉的、准确的、公正的根据现有最好的证据来决定对每一个病人的治疗选择〞循证医学的关键在于证据，2整理ppt循证医学和Meta－分析Meta分析III期临床试验随机III期临床试验

II期临床试验个例报道体内/体外试验I期临床试验国际公认的大样本随机对照试验结果是证明某种疗法的有效性和平安性最可靠的依据〔金标准〕3整理ppt1995年的一项荟萃分析显示,化疗联合支持治疗给NSCLC患者带来的生存益处大于单纯支持治疗，但化疗的缓解率为10-15%，中位生存仅延长6周。同时奠定了DDP在化疗中的地位。4整理pptCAP、MAP、MOP、CAO对于大多数患者的生存期没有明显影响也无助于防止肿瘤的复发、转移NSCLC第一代联合方案5整理pptNSCLC第二代联合方案

NP

NVB25~30mg/m2/d1,d8IVDDP80~100mg/m2/d1VD

MVPDDP30mg/m2/d1~3VDVDS2.5~3.5mg/m2/d1,8IVMMC6~8mg/m2/d1IV

NIP

NVB25~30mg/m2/d1,d8IVIFO1~1.2g/m2/d3~4IVDDP80~100mg/m2/d1VD每3~4周重复有效率55~66%33~48%38~56%6整理ppt1994-1999FDA批准NVB、PTX、DOC、GEM用于NSCLC治疗，新药方案与支持治疗比较，可延长生存3-4月，接受至少4个周期化疗的中位生存期8-10月，不接受化疗的4-5月，化疗与未化疗的1年生存率分别是40%比18%〔SchillerJ,HarringtonD,BelaniC,etal.Comparisonoffourchemotherapyregimensforadvancednon-small-celllungcancer.NEnglJMed2002;346:92-8〕7整理ppt一线治疗最常用的为第三代方案

NP：NVB25mg/m2d1,8DDP80mg/m2d1q21d*4TP:PTX135(24h)-175(3h)mg/m2d1

DDP75mg/m2d1或CBPAUC=5-6d1q21d*4GP:GEM1250mg/m2d1,8DDP75mg/m2d1或CBPAUC=5-6d1q21d*4DP:DOC75mg/m2d1DDP75mg/m2d1或CBPAUC=5-6d1q21d*4

——2007年中国肺癌临床指南8整理ppt分层:病程PS评分体重下降脑转移泰素135mg/m2d1

顺铂75mg/m2d2泰素

225mg/m2d1

卡铂AUC=6d1泰索帝75mg/m2d1

顺铂

75mg/m2d1顺铂

100mg/m2d1

健择1,000mg/m2

d1,8,15ArmA*q3wkArmDq3wkArmCq3wkArmBq4wk*ControlArmECOG1594:治疗

IIIB期orIV期NSCLC病人Schilleretal.ProcAmSocClinOncol2000;19:1a.Abstract2.随机9整理ppt

ABCD疗效21.3%17.3%21%15.3%中位生存期7.8月7.4月8.1月8.2月1年生存率36%31%38%35%IV毒性69%66%70%57%

ECOG1594

ASCO2000Ab210整理pptECOG1594结论研究组〔三个方案〕与泰素顺铂标准方案相比，无明显差异。GP方案组的无疾病进展时间长于其他组GP方案：较高的肾毒性；IV血小板下降和贫血；较少粒缺性发热。DP方案：较多的过敏反响。TC方案：较多的神经毒性〔无统计学差异〕，较少的胃肠道反响和粒缺性发热。总的4-5级毒性反响较少发生。11整理pptJMDB:力比泰/顺铂Vs.吉西他滨/顺铂一线治疗NSCLC的研究设计随机、III期、非劣效性设计试验随机因素ECOGPS分期脑转移史性别病理学类型(组织学Vs.细胞学)两组均接受叶酸、维生素B12以及地塞米松ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2021(28).随机分组力比泰(n=862)500mg/m2

IV每3周+顺铂75mg/m2

第1天吉西他滨(n=863)

1250mg/m2

第1/8天+顺铂75mg/m2

第1天主要研究终点：总生存期〔HR<1.176〕---特定的组织学亚型分析次要研究重点：PFS与缓解率---报道了毒性分析的比较12整理ppt无疾病进展时间总的生存时间13整理pptJMDB研究：组织学类型与结果MST，月中位PFS，月缓解率，%力比泰顺铂吉西他滨顺铂Adj.p-valueHR(95%CI)力比泰顺铂吉西他滨顺铂Adj.p-valueHR(95%CI)力比泰顺铂吉西他滨顺铂Adj.p-value腺癌n=84712.610.9p=0.033

0.84(0.71,0.99)5.55.0p=0.125

0.90(0.78,1.03)31.924.50.024大细胞癌

n=15310.46.7p=0.027

0.67(0.48,0.96)4.54.2p=0.499

0.89(0.65,1.24)31.330.90.954其他*n=2528.69.2p=0.586

1.08(0.81,1.45)4.55.6p=0.064

1.28(0.99,1.67)33.024.20.156鳞癌n=4739.410.8p=0.050

1.23(1.00,1.51)4.45.5p=0.002

1.36(1.12,1.65)26.936.70.033ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2021(inpress).*指未明确为腺癌、鳞癌或大细胞癌的患者14整理ppt结论该研究完成首要研究目的，顺铂/力比泰不劣于健择/顺铂〔HR=0.94〕2组方案的次要研究目的结果类似亚组分析提示：腺癌与大细胞癌组中，接受顺铂/力比泰治疗的患者生存情况较优〔P=0.03〕鳞癌组中，接受顺铂/健择治疗的患者生存情况较优〔P=0.05〕15整理pptECOG4599

贝伐单抗治疗非鳞癌NSCLC的III期临床试验A.B.Sandler.ASCO2005,Abstract7004主要终点:总生存期次要终点：缓解率，至肿瘤进展时间耐受性初治、非鳞癌

IIIB期(恶性胸腔积液)或IV期(无脑转移)NSCLC无咯血PS：0或1(PC)PTX200mg/m2,d1CBPAUC=6,d121天/周期，6

周期(PCB)PC6周期Bevacizumab(15mg/kg,d1,21天/周期)

至进展＋16整理pptECOG4599:缓解率PCPCBP值例数350357CR(%)

0(0)5(1.4)PR(%)

35(10.0)92(25.8)RR(%)

35(10.0)97(27.2)<0.000117整理pptE4599试验:血液学毒性PCPCB(N=427)(N=420)4度4度P值中性粒细胞减少

(%)16.4240.006血小板减少(%)01.40.01贫血(%)0.70NS中性粒细胞减少性发热(%)1.9*1.3*NS*两组各有一例因中性粒细胞减少性发热死亡18整理pptE4599试验:非血液学毒性

PC(%)PCB(%)≥3度≥3度

P值

咯血1(0.2)8(1.9)0.04

中枢神经系统

04(1.0)0.03

消化道2(0.5)5(1.2)NS

其他1(0.2)4(1.0)NS静脉血栓形成13(3.0)16(3.8)NS动脉血栓形成4(1.0)8(1.9)NS出血3(0.7)19(4.5)<0.01高血压3(0.7)19(4.5)<0.0119整理ppt延缓进展时间确诊CR/PR/SDPDPD维持治疗新模式确诊CR/PR/SD一线治疗含铂两药化疗

(4–6周期)‘观察并等待’PD二线或后续治疗PD维持治疗：NSCLC新的治疗模式20整理pptStudyPhaseNofptsinductionrandomi-zationInductionregimenMaintenanceregimenMediansurvival(mo)1-yrOS(%)MedianTTP(mo)Majorgrade¾toxicitiesBelanietalIII401/130

(CR,PR,SD)CBDCA+PTXPTXvs.OBS18.8vs.1572vs.609.5vs.7.345%reportedatleastonegradeIIIorIVtoxicityBrodowiczetal.III354/215(CR,PR,SD)CDDP+GEMGEMvs.OBS13vs11NR6.6vs5Neutropenia,15%

Leukopenia,2%Anemia,3%Westeeletal.III573/181

(CR,PR)MICorMIC/thoracicradiotherapyVNRvs.OBS12.3vs12.342vs515vs3Leukopenia,46%Infection,13%Neuropathy,7%FidiasPetalIII552/307(CR,PR,SD)Gem+CrbImmeDocvs.DelayDoc11.9vs.9.148vs.386.5vs2.8Neutropenia,29%/26%晚期NSCLC维持化疗III期临床研究第三代化疗药物单药维持的循证医学依据21整理pptIIIB/IV期NSCLCECOGPS0-1既往4周期健择,泰索帝,活泰素+顺铂或卡铂,缓解率为CR,PR,或SD随机分层因素:性别PS分期最正确缓解不含铂药物脑转移*两组均给予B12,叶酸,地塞米松双盲,抚慰剂对照,多中心,III期临床研究首要研究终点=PFS2:1随机培美曲塞500mg/m2(d1,q21d)+最佳支持治疗

(N=441)*安慰剂

(d1,q21d)+最佳支持治疗

(N=222)*力比泰联合BSC对照抚慰剂联合BSC维持治疗的III期临床研究22整理ppt不同组织学类型的生存期培美曲塞

15.5月培美曲塞

9.9月安慰剂10.3月安慰剂10.8月非鳞癌(n=481)鳞癌(n=182)HR=0.70(95%CI:0.56-0.88)P=0.002HR=1.07(95%CI:0.49–0.73)P=0.678SurvivalProbabilityTime(months)Time(months)23整理ppt这是第一项随机，双盲，抚慰剂对照的III期临床研究提示培美曲塞维持治疗可以为晚期NSCLC患者带来生存获益晚期非鳞型NSCLC患者接受培美曲塞疗效较好培美曲塞作为维持治疗耐受性较好，累积毒性不大小结24整理pptTITANoroffstudy(n=889)既往未化疗的IIIB/IVNSCLCn=1,949CR,PR,SD1:14周期一线含铂两药标准化疗*PD安慰剂PDOffstudy特罗凯150mg/dPDOffstudy肿瘤样本(强制性)根据EGFR免疫组化蛋白表达分层F.Cappuzzo.etal,JClinOncol27:7s,2021(suppl;abstr8001)*含铂方案可以为以下任何之一：紫杉醇，吉西他宾，多西他赛+顺铂或卡铂；长春瑞宾+顺铂主要终点:PFSinallpatientsPFSinEGFRIHC+SATURN:

不可手术的

NSCLC患者中序贯使用Tarceva的III期临床研究25整理ppt主要终点PFS*:所有患者(ITT)PFSprobability1.00.80.60.40.20 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96Time(weeks)HR=0.71(0.62–0.82)Log-rankp<0.0001Erlotinib(n=437)Placebo(n=447)ErlotinibPlaceboPFSat12wks(%)5340PFSat24wks(%)3117*PFS从随机化开始接受维持治疗计算；每6周评估一次F.Cappuzzo.etal,JClinOncol27:7s,2021(suppl;abstr8001)26整理pptPFS和EGFR状态的关系PFS

probabilityLog-rankp<0.0001HR=0.10(0.04–0.25)1.00.80.60.40.20Time(weeks)Erlotinib(n=22)Placebo(n=27)Log-rankp=0.0185HR=0.78(0.63–0.96)1.00.80.60.40.20Time(weeks) 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80

88

96 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80

88

96EGFRmutation+EGFRwild-typeInteractionp<0.001Erlotinib(n=199)Placebo(n=189)W.Brugger.etal,JClinOncol27:7s,2021(suppl;abstr8020)27整理pptOS:所有患者(ITT)

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36Time(months)OSprobability1.00.80.60.40.20Erlotinib(n=438)Placebo(n=451)11.012.0HR=0.81(0.70–0.95)Log-rankp=0.0088F.Cappuzzo.etal,JClinOncol27:7s,2021(suppl;abstr8001)28整理pptTAX317

铂类治疗失败的NSCLC204例ShepherdFA,JClinOncoVol18:2095,2000RB组：BSCA组：Taxotere100mg/M2D1Q3W

或Taxotere75mg/M2D1Q3W29整理pptTAX317

ShepherdFA,JClinOncoVol18:2095,200030整理ppt泰索帝二线治疗非小细胞肺癌在含铂方案化疗失败的晚期或转移性NSCLC二线治疗中，泰索帝是最有活性的单药之一在含铂方案化疗失败的NSCLC中，泰索帝可改善TTP、1-年生存率和QOL泰索帝二线治疗的疗效与一线是否使用紫杉类药物无关在复治NSCLC患者中，泰索帝75mg/m2是目前治疗的标准------FrancesAShepherd泰索帝FDA批准为NSCLC二线标准用药31整理ppt

晚期NSCLC的化学治疗ASCO2003Ab250332整理ppt

晚期NSCLC的化学治疗ASCO2003Ab250333整理pptINTEREST研究设计多西他赛75mg/m2

每三周方案易瑞沙

250mg/day1:1随机分组入组病例年龄≥18岁生存预期≥8周既往化疗进展或复发可继续接受多西他赛治疗既往1或2次化疗

(至少1次含铂方案)体力评分PS0-2研究终点主要终点总生存期协同分析所有人群非劣效EGFR基因复制高表达(FISH阳性)人群优效性次要终点无疾病进展生存期客观有效率生活质量改善率疾病相关病症平安性和耐受性探索性终点生物标记物KimES,etal.Lancet.2021;372(9652):1809-18.34整理pptINTEREST第一次证实易瑞沙总生存期与标准二线化疗相当预先设定的非劣效性统计学显著性界值是96%可信区间上限值<1.154723593(82.0%)710576(81.1%)N事件数主要终点的单因素Cox分析HR(96%CI)=1.020(0.905,1.150)中位生存期(月)1年生存率7.632%8.034%易瑞沙多西他赛在PP人群中到达非劣效性723336225131835031140071033922813989462470051850304812162024283236400.00.20.40.60.81.0月易瑞沙组人数多西他赛组人数生存率KimES,etal.Lancet.2021;372(9652):1809-18.35整理pptINTEREST第一次证实易瑞沙无进展生存期与标准二线化疗相当HR(95%CI)=1.04(0.93,1.18),p=0.4658N事件多因素Cox分析中位PFS(月)4个月无进展率6个月无进展率659593(90.0%)657544(82.8%)2.232%19%2.738%18%易瑞沙多西他赛0.00.20.40.60.81.0无进展生存率659773418953000657421642100001942080481216202428323640月易瑞沙组人数多西他赛组人数KimES,etal.Lancet.2021;372(9652):1809-18.36整理pptINTEREST第一个也是唯一一个证明靶向药物与标准二线化疗等效的III期临床研究37整理ppt易瑞沙药物不良事件显著低于多西他赛80%60%40%20%0%不良反响发生率*3.2%35.5%6.7%23.9%4.7%11.7%10.1%10.2%49.4%1.2%脱发神经毒性贫血发热中性粒细胞减少皮疹痤疮*按研究者报告的不良事件计易瑞沙平安性显著优于标准化疗KimES,etal.Lancet.2021;372(9652):1809-18.易瑞沙多西他赛38整理pptISTANA研究设计ISTANA研究是一项韩国的随机对照研究，以PFS为主要终点，全部都是二线治疗的患者1:1随机分组多西他赛75mg/m2每三周方案易瑞沙

250mg/day研究终点主要终点无进展生存期次要终点缓解率总生存生活质量平安性入组病例年龄18岁生存预期至少12周前期一个化疗方案失败(肿瘤进展或复发)可以耐受多西他赛进一步化疗前期化疗方案〔必须包括铂类〕PS评分0–2LeeD,etal.JClinOncol.2021;26:Abstr8025.39整理pptISTANA第一次证实易瑞沙在亚裔人群中，PFS显著优于标准二线化疗无进展生存期(PFS)P=0.0441HR=0.72990%CI(0.533-0.998)LeeD,etal.JClinOncol.2021;26:Abstr8025.N事件中位PFS(月)6个月无进展率8261(74.4%)7959(74.7%)3.332%3.413%易瑞沙多西他赛无进展生存率40整理ppt两项临床研究一致证实，易瑞沙在亚裔患者的有效率显著优于标准二线化疗KimES,etal.Lancet.2021;372(9652):1809-18.LeeD,etal.JClinOncol.2021;26:Abstr8025.P=0.008P=0.0007INTEREST亚裔亚组ISTANA有效率%有效率%41整理ppt初治的IIIB/IVNSCLC患者

腺癌

无吸烟者

少量吸烟者

PS0~2，>18岁IPASS(IressaPan-AsianStudy)

n=608紫杉醇+卡铂随机化吉非替尼

n=609-

无吸烟者：≤100/年支-少量吸烟者：≤10包/年并且戒烟15年以上

~由AstraZeneca资助的亚洲合作研究~入组病例目标

N=1212(日本:200,中国:300,其他:712)主要终点