动脉粥样硬化炎症反应的研究进展

动脉粥样硬化炎症反应的研究进展

随着动脉硬化（as）的深入研究，新的细胞因子被发现，炎症是as产生和发展的重要因素。1995年,Ross提出AS是一种炎症疾病,是动脉壁内皮细胞及平滑肌细胞受到损伤后的一种炎性纤维组织增生性的反应。局部或非局部的炎症都能促进AS的发生发展,并参与心血管急性事件的发生。1炎症反应与as进展之间的关系1.1炎症与血管内皮损伤脂质代谢异常,在AS发生发展中是损伤内皮和平滑肌的主要因素。氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)对单核细胞具有趋化性,能上调内皮细胞产生单核细胞刺激因子(MCSF)和单核细胞趋化因子(MCP-1)。使单核巨噬细胞募集增殖,并使巨噬细胞分化成泡沫细胞,参与AS的形成和发展。在对炎症刺激的反应过程中,内皮细胞表达受炎症介质和过氧化脂质调节的蛋白酶,蛋白酶的激活可能切断内皮细胞与其血管内膜基质间的联系,促使内皮细胞从血管内膜剥离,引起血管内膜损伤。文献报道,炎症可诱导低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的氧化修饰,而修饰的LDL-C可进一步导致动脉内膜的炎症过程,可见炎症可加速脂蛋白促AS形成作用。在这一过程中,内皮细胞、巨噬细胞和平滑肌细胞(SMC)始终是构成AS灶的三要素。三者通过化学因子、细胞因子和生长因子相互促进、相互作用,促使AS发生发展。LDL-C还可以被动地透过内皮细胞间隙,其在血管内的滞流可能与携带载脂蛋白B(ApoB)的LDL与间质蛋白多糖的相互作用有关。除LDL之外,其它含ApoB的脂蛋白如脂蛋白(a)(LP(a))和其残余物也可沉积于内膜层而导致AS病变。炎症细胞,特别是巨噬细胞还可以分泌组织因子(一种凝血蛋白前体),它可引发外源性凝血途径。斑块破裂导致斑块内的致血栓形成物质暴露于血管腔,引起血小板的黏附和聚集,血栓素的产生以及血浆纤维蛋白原含量的增加,最终导致血栓的形成。1.2动脉斑块破裂引起acs的病理损害脂质条纹形成后,炎症反应继续发展,T细胞活化,则引发纤维增殖反应最终形成纤维帽。巨噬细胞一方面通过生成细胞因子和生长因子促进纤维增殖反应,另一方面生产大量的水解酶,尤其是金属蛋白酶,通过降解斑块的纤维帽使稳定斑块变成为不稳定斑块。不稳定斑块在内、外因的作用下,最终可发生破裂从而引发急性冠状动脉综合征(ACS)。AS斑块的形成是一个炎症过程,在患者的尸检中发现冠状动脉斑块中存在巨噬细胞、淋巴细胞、泡沫细胞和肥大细胞。其中巨噬细胞、淋巴细胞是破裂斑块的主要成分。AS的早期病理损害,即所谓的“脂质条纹”主要成分也是由巨噬细胞和T淋巴细胞组成,是一种典型的炎症病变。在斑块破裂过程中,巨噬细胞、血管平滑肌细胞(VSMC),淋巴细胞等有细胞炎性因子如白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-6(IL-6)等的分泌及血管间粘附因子-1(VCAM-1)、细胞间粘附因子-1(ICAM-1)、P-选择素等的表达,同时单核细胞和粒细胞表达的白细胞整合素(白细胞粘附因子,CD11b/CD18)受体表达增高。纤维蛋白原不仅反映血液的凝集机制,同时也是AS活动性的标志指标。间质胶原纤维是构成纤维帽骨架的主要成分,受炎症介质控制的胶原纤维合成和降解平衡过程,调节胶原纤维在纤维帽中的含量和水平。激活的巨噬细胞和泡沫细胞能够合成可以降解基质的中性消化蛋白,且激活的巨噬细胞可大量表达过氧化物,引起过氧化反应,进一步加剧局部的炎症反应。激活的淋巴细胞,还可以分泌γ-干扰素。γ-干扰素可以降低SMC胶原蛋白基因的表达,阻碍的SMC增殖,促进SMC的凋亡,导致基质能力降低及合成减少,并产生无法修复的基质损伤。炎症细胞不仅参与了动脉粥样斑块基质的降解,也阻止了粥样斑块基质的合成,从而使斑块的纤维帽变薄易于破裂。动脉粥样斑块破裂导致的冠状动脉血栓形成是引起ACS的最直接原因,而局部炎症细胞的浸润以及全身性炎症是导致斑块破裂引起ACS的最主要原因之一。另外,引起全身性炎症的感染性抗原可以损伤内皮细胞的功能,激活单核细胞和巨噬细胞分泌炎性细胞因子,炎症细胞因子反过来可以刺激活性氧和蛋白溶解酶的产生,从而影响斑块的稳定性,引起动脉粥样斑块的破裂。1.3cd40参与as斑块t细胞和b细胞的免疫反应免疫过程一直被认为是炎症的标志。CD40/CD40配体(CD40/CD40L)是三聚体的跨膜糖蛋白,在AS的免疫反应中,它们参与自身免疫反应,而巨噬细胞是表达CD40L-CD40的主要细胞,但正常不表达。CD40和其配体CD40L的相互作用可能是造成AS病变的主要原因之一。其相互作用起初以为只发生在有T细胞和B细胞参与的主要免疫反应过程,现在发现CD40在巨噬细胞、上皮细胞和SMC都有表达。CD40与CD40L结合后,细胞就产生致炎细胞介素、基质降解酶和粘附因子,CD40-CD40L相互作用不只局限于炎症细胞之间信号传递,还参与AS斑块内主要细胞成分如血管内皮细胞、VSMC及巨噬细胞等的炎症反应调节。新近研究表明,CD40L可激活斑块中细胞分泌产生粘附分子、细胞因子、基质金属蛋白酶、组织因子等,并可刺激淋巴细胞表达和产生与AS有关的活性物质。因此,CD40/CD40L在AS的致病机制中可能是始动因素。实验证明,阻断CD40L-CD40的接触,可明显减轻AS的发展。近年来随着对AS研究的深入,实验表明CD40L血清浓度增高是斑块不稳定的标志。在AS形成过程中,补体系统也积极参与。在粥样硬化灶内可测得各种补体成分,尤其是补体受体-1的裂解片断-9(C3b-9)的终末复合物。激活的补体可趋化单核细胞,诱导内皮细胞表达粘附分子,并使巨噬细胞转化为泡沫细胞,促进SMC增殖。2as中苯鲁酯的作用2.1hs-crp对acs浓度和致病的影响hs-CRP是全身性炎症反应的敏感标志物,一种急性时相反应性物质,由肝脏在IL-1、IL-6的刺激下产生的。由肝细胞合成,可与肺炎球菌细胞壁C多糖发生沉淀反应,故称CRP。在各种炎症的急性期或组织创伤时,血清hs-CRP浓度急剧升高。研究证明它在AS的发生发展中起重要作用,并与心、脑、外周AS的严重程度相一致。hs-CRP的升高对于ACS的预测有很大价值。hs-CRP与总胆固醇同时升高预测未来发生心肌梗死的危险性更高于两者单独升高。hs-CRP对AS发生及发展影响的可能机制如下:(1)细胞因子,如IL-6诱导肝脏产生大量的急性反应物质hs-CRP;(2)补体激活引发的脂质沉淀被认为是AS的始动因素之一。hs-CRP可与脂蛋白结合,激活补体系统,产生大量终末攻击复合物,造成动脉内膜损伤;(3)粒细胞、单核细胞均有hs-CRP受体,可经其受体激活,细胞通过直接(浸润聚集)或间接(产生细胞因子)作用,造成动脉内膜反应。因此,不稳定型心狡痛(UAP)时血液循环中CRP增高,是一个独立的危险因素,它不依赖于AS病变进程和缺血的程度。2.2抗as患者不同途径血清学模型的变化IL-6是一种由多种淋巴细胞和非淋巴细胞自发地或在各种刺激下产生的多基因、多功能、多效应细胞因子,可增加肝的CRP基因表达,促进细胞增殖和淋巴细胞分化。它与机体炎症、宿主抵抗、组织损伤的免疫作用有关,能够影响淋巴细胞的功能,调节炎症的过程。在ACS患者,如hs-CRP、IL-6和白细胞介素-2(IL-2)受体拮抗剂增高,则预示冠状动脉病变斑块的不稳定,短期预后不良,心肌梗死发生率高,缺血再灌注损伤严重。在动脉粥样斑块内有IL-6基因转录产物的表达。在UAP患者冠状静脉窦取血,检测血细胞因子,发现肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、IL-6、hs-CRP增高,随后出现心绞痛反复发作,并与肌钙蛋白T阳性出现相平行。从hs-CRP和IL-6增高的UAP患者血清中分离到的单核细胞,进行体外细胞培养实验,其产生IL-6水平也显著高于正常人。由于血循环中的IL-6与CRP相关良好,故也可作为反映预后的指标。2.3il-8诱导smc增殖IL-8是近年来发现的一种对中性粒细胞既具有活化作用又有选择性趋化作用的细胞因子。IL-8在炎症因子IL-1、TNF-α及脂多糖刺激下由多种细胞合成表达,内皮细胞、淋巴细胞、中性粒细胞等均可产生。IL-8对SMC具有致有丝分裂及趋化作用,能诱导SMC增殖、移行。IL-8还可使中性粒细胞粘附于内皮细胞,其机制可能是通过提高粒细胞表面的CD11b/CD18表达量及CD11b/CD18与内皮细胞的结合活性而实现其促进作用。另外,内皮源性IL-8参与调节粒细胞表面粘附分子(LECAM-1)的脱落和β2整合素的上调,从而促进中性粒细胞穿越内皮。2.4内皮黏附因子检测研究表明,粘附因子的表达与AS好发部位(如主动脉的分叉处、颈动脉等)的分布基本一致。血液的湍流及管壁的剪切力作用导致血流冲击和损伤血管壁,可使内皮粘附因子产生并增多,并进一步促使白细胞聚集并附着血管壁,导致病变部位的炎性反应。目前血液中可检测到的可溶性粘附因子主要集中为sICAM-1,P-选择素(P-selsctin)、sVCAM-1等。研究表明AS晚期和AMI患者的可溶性粘附因子表达明显增高,在预测AS的发生和预后方面具有重要意义。2.5炎症反应的结果CD11/CD18是白细胞整合素,是细胞-细胞相互识别的粘附受体,淋巴细胞主要表达CD11a/CD18,而中性粒细胞、单核细胞和自然杀伤细胞可表达CD11a/CD18、CD11b/CD18、CD11c/CD18三种整合素。其主要功能是与内皮细胞表达的sICAM-1结合,使白细胞牢固附着在内皮细胞上,多因素都可激活白细胞,使细胞表面分子的构象发生变化,暴露出粘附糖蛋白CD11/CD18。高脂循环白细胞表面CD11/CD18表达率和强度升高,使白细胞与血管内皮细胞的粘附增加,作用增强。活化的白细胞(主要为中性粒细胞、单核巨噬细胞)可渗入血管壁的平滑肌层,释放IL-2,TNF-a和氧自由基等有害物质,导致或加重动脉粥样斑块形成。粘附分子,特别是整合素家族的CD11b,在白细胞粘附于血管内皮细胞中起突出作用。活化粒细胞和单核细胞的CD11b表达量显著增加,CD11b在白细胞表面的表达已成为白细胞活化的标志。研究表明AMI、UAP患者各项炎症标志物(中性粒细胞、中性粒细胞表面粘附分子CD11/CD18、CRP及TNF-α)均显著高于稳定型心绞痛及对照组。