硝苯地平缓控释制剂制备技术研究进展

硝苯地平缓控释制剂制备技术研究进展

硝基苯丙烯酸酯（np）是一种二羟吡啶钙抗剂。这是目前公认的安全有效的第一种抗高血压药物之一。它也可以治疗冠状动脉粥样硬化和心绞痛。硝苯地平普通制剂有反射性地引起心率加快、激活交感神经系统、不利于对心肌缺血和心力衰竭的控制等不良反应,而且需要频繁给药,致使其难以满足患者的用药需求。缓控释制剂作为第三代药物制剂,能明显降低药物的不良反应,维持较长时间的体内药物有效浓度,克服频繁给药的弊端,减少用药的总剂量,从而大大提高患者服药的顺应性。目前关于硝苯地平缓控释制剂的研究正在引起人们的重视,国内外开发研究各种硝苯地平缓控释剂型,如硝苯地平缓控释片(包括骨架片、渗透泵片、脉冲片和包衣片)、缓控释胶囊、微球、微囊、纳米粒和脂质体等剂型,本文就近年来国内外硝苯地平缓控释制剂制备技术的研究进展、存在问题及发展前景进行了综述,旨在为硝苯地平缓控释制剂的开发研制提供参考。1硝基苯地平缓冲控释块制备技术1.1硝苯地平的体外释放方法研究骨架型技术是将药物与一种或多种惰性固体骨架材料通过压片制成骨架片,其药物分散在多孔和无孔的材料中,通过各种机理(溶解、溶蚀和孔道扩散)缓慢释放药物。常见的缓控释骨架片可分为溶蚀型、亲水凝胶型、不溶型骨架片。吴雪钗等用喷雾干燥法将硝苯地平和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)制成固体分散物,再加入羟丙基甲基纤维素等制得硝苯地平缓释骨架片,体外累积释放度2h、4h、8h分别为38.0%、61.7%、74.4%。唐东霞等以羟丙甲基纤维素(HPMC)为骨架材料,用乙基纤维素(EC)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)调节药物释放速率,采用湿法制粒压片工艺制备硝苯地平缓释骨架片,用高效液相色谱法测定其含量,并进行体外释放度考察,骨架片累积释放百分率在1h、4h、12h测定时分别为12%~35%、44%~67%和80%以上,达到USA(29)-UF(24)对硝苯地平缓释片体外释放的要求。徐冬地等以硝苯地平固体分散体(硝苯地平与HPMC)为主药,聚环氧乙烷(PEO)和甘露醇为辅料,制备口服硝苯地平骨架片;对制得的骨架片进行体外释放研究,结果表明在14h内药物的释放度为89.69%,释放曲线的线性相关度为0.9962,具有良好的零级释放特性。Hong等以硝苯地平固体分散体(硝苯地平与PEG4000)、聚环氧乙烷制备骨架型片芯,卡波普分别包在该片芯的上下,采用直接压片法制备了具有三层结构的硝苯地平缓控释片;对其进行体外释放度研究,结果表明缓释效果明显,并符合Higuchi方程。Huang等用甲基丙烯酸甲酯共聚物和乙基纤维素经相分离法制成微粒,将此微粒与硝苯地平粉末制得硝苯地平固体分散体,而后将硝苯地平固体分散体压片制成硝苯地平骨架片;体外释放度研究表明该骨架片释药行为符合Higuchi方程。1.2硝苯地平双向渗透泵片药物释放度渗透泵技术是一种以药片内外的高渗透压差为推动力,使药物以零级速率释放的技术。叶琳琳等研制了单室单层硝苯地平口服渗透泵片,所确定的最优片芯配方为(以片为基准):硝苯地平30mg、环糊精98.3mg、聚环氧乙烷10mg、聚乙烯吡咯烷酮21.25mg、渗透活性物质氯化钠140.4mg、最佳孔径为500μm;制备的渗透泵片在21h内形态稳定,具有良好的零级释放特性。Liu等研制了硝苯地平夹芯渗透泵片,片芯有3层,中间层是PEO构成的推动层,药物层由硝苯地平、渗透剂KCl组成,醋酸纤维素为膜材,用激光在渗透片上下各打一个小孔;当释药小孔的孔径为0.50~1.41mm时,药物的释放速率最佳,制得的渗透泵片可恒速释药达24h之久,且具有良好的零级释放特性。Waterman等利用可挤压核心系统(ECS),以羟乙基纤维素为推动剂、葡萄糖为渗透剂研制了单室硝苯地平渗透泵片;对该片进行体外释放度研究,实验表明释药行为符合零级动力学方程。Liu等用不完全(凹口)型包衣技术制备了硝苯地平双层渗透泵片,其原理是双层渗透泵片由药物层和推动层组成,在压制的过程中,调整压片机的上冲头,使制得双层片的含药层中间存在一个小凹口,而后用半透膜进行包衣,凹口的底部虽然可以被包衣,但凹口边缘很难被完全包衣,这样就在含药层的凹口处形成了一个极小缝隙,此缝隙相当于用激光打孔所形成的小孔,在释放介质中药物会在渗透压的作用下从此细缝中缓慢释放。该研究是以氯化钠作为渗透剂、PVP为悬浮剂、交联羧甲纤维素钠(CCNa)为推动剂、EC为半透性膜、PEG400为致孔剂制备硝苯地平双层渗透泵片;对其进行体外释放度研究,实验表明该渗透片释药接近零级动力学,可缓慢释放达24h。此制备技术可省去激光打孔,节省了生产成本,为渗透泵片的制备提供了一种新的思路。1.3硝苯地平脉冲片体外释放度测定随着时辰药理学研究的深入,抗高血压病和治疗其他突发心血管疾病的药物要求能适应发病的节律性特点,于是研究开发了相应节律性有效血药浓度的给药模式——定时爆破式给药的脉冲式系统。张彦等用滚转包衣锅法分别双层包衣(溶胀层和释放层)制备硝苯地平脉冲片,将NFP、NaCl、微晶纤维素(MCC)与适量润滑剂压片制成片芯,以滚转包衣法分别包HPMC溶胀层和Eudragit释放层;对制得的硝苯地平脉冲片进行体外释放度研究,结果表明缓释效果明显,且符合零级动力学方程;通过改变外衣膜释放层的厚度可以得到理想的释药行为,渗透压活性物质和溶胀层可提高药物快速释放期的释药速率,其释药原理包括扩散、溶胀和渗透泵机制。杜璇等用粉末直接压片法制备硝苯地平片芯,以蜡质辅料硬脂酸为包衣材料制备脉冲缓释片,体外释放度研究表明该片延迟时间约5~6h,因此该制剂可很好的应用于预防高血压的凌晨发作。1.4纤维素和丙三醇对硝苯地平片缓释片的影响薄膜包衣技术是利用缓控释材料对片芯进行外层包衣,以实现药物的缓慢释放,目前该技术已成功应用于水溶性不大的心血管药物硝苯地平缓控释制剂的开发。GargA等以不同浓度比例的乙酸纤维素和丙三醇为薄膜包衣材料对硝苯地平片芯进行包衣,结果表明该包衣片的药物释放符合零级动力学模型,而药物溶出不受pH和溶出介质的影响,包衣液中乙基纤维素和丙三醇的比例不同可获得不同的缓释效果。Guo等以玉米蛋白为薄膜包衣材料对硝苯地平片进行包衣,所制得的硝苯地平缓释片体外释放缓慢,符合零级动力学方程;其缓释原理是玉米蛋白在释放介质中迅速形成一个网格状胶质层,可阻止片芯的崩解,溶剂逐渐透过网状角质层溶解药物,将药物缓慢溶出。此外采用肠溶性材料包衣技术可实现药物的延迟释放,这对于硝苯地平缓控释制剂的开发研究具有重要意义。2硝苯地平和pv的体外释放度缓控释胶囊是将缓控释小丸、颗粒、小片装入普通空心胶囊中实现药物体内缓慢释放,或利用缓控释材料制备的空心胶囊包封药物来实现缓释作用。刘少梅等称取处方量NF、PVP-K30、滑石粉、乙醇溶液制成药液,通过流化床包衣机将药液喷到空白丸芯上,制成含药丸;再称取处方量EC、HPMC-E5、EudragitS100、EudragitL100配成包衣液,经流化床包衣机将包衣液喷到含药丸表面形成缓释层制得缓释小丸,将缓释小丸装空心胶囊即得缓释胶囊;通过体外释放度实验发现该胶囊的释药行为符合一级动力学方程,24h释药量可达98.69%。李闻等采用流化床包衣法将硝苯地平与PVP溶于90%乙醇喷于空白丸芯制成固体分散体含药小丸,以含有致孔剂的乙基纤维素水分散作为包衣材料对其进行包衣,制得缓控释小丸装入胶囊;胶囊体外释药行为符合一级动力学方程,药物缓释行为明显。Wang等利用非崩解聚合胶囊系统制备硝苯地平缓控胶囊,在此类胶囊中不对称性膜胶囊具有良好的渗透效果,可用于控制不溶性药物的溶出;方法是以HPMC和十二烷基硫酸钠(SDS)作为包衣液、甘油和柠檬酸三脂作为增塑剂,利用相转化法制备不对称性膜胶囊,再把处方量的硝苯地平和辅料装入空胶囊;对制得胶囊进行体外释放度研究,结果表明缓释效果明显,符合一级动力学方程。另外,近年来国外还开发了一种称为“pulsincap”的脉冲给药系统,主要由不溶性胶囊及其口部装填的水凝胶塞组成,当该释药系统进入胃肠道后,水凝胶塞吸水膨胀,在一定时间后离开囊体,药物则从囊体中快速释放。但由于其时滞重现性不好,目前的研究已逐步转向具有溶蚀塞的脉冲释药系统上来。上述这些制剂技术都将成为今后硝苯地平缓控释胶囊研究发展的新方向。3硝苯地平微囊的重现性微囊是利用天然的或合成的高分子材料将固态或液态药物包裹成药库型的结构,通过使用具有缓释性能的载体做囊材以实现药物的缓慢释放。王津等通过正交实验得出微囊的最佳制备工艺条件为壳聚糖浓度为0.6%、成囊pH为4.5、搅拌速度为200r·min-1、成囊温度为60℃;利用此方法制备硝苯地平微囊的重现性好,体外释放符合一级动力学方程。李柱来等利用复凝聚法制备了硝苯地平微囊,其工艺为处方量的5%明胶溶液、5%阿拉伯胶溶液与硝苯地平做成混悬液,在55℃下用5%醋酸调pH至4.0,此时明胶和阿拉伯胶所带的电荷相互中和,析出形成聚微囊,再在37℃下用甲醛溶液固化,就得到了硝苯地平微囊;体外溶出实验表明该微囊具有较好的缓释作用。4体外释放度测定微球是将药物溶解或分散在高分子材料中,形成直径为1~250μm的骨架型微小球状实体,具有缓释作用。尚青等采用溶剂蒸发法,以聚乳酸为载体、二氯甲烷为溶剂、聚乙烯醇为分散剂制备了具有缓释功能的硝苯地平微球;体外释放研究表明该微球具有控释功能,释放时间长达50h,此微球可以用于静脉注射给药。Shelke等以普流尼可和癸二酸酐,采用熔融缩聚反应制具有两性分子端的聚合物,以此聚合物在溶剂蒸发法作用下包载硝苯地平制成微球;体外释放度实验证明该微球的缓释效果明显。Babu等用海藻酸钠和甲基纤维素为高分子载体材料,在戊二醛的交联作用下包封药物制成硝苯地平微球,此微球在pH7.4的释放介质中可缓慢释药达12h,体外释放行为符合Higuchi方程。Lu等采用球状活性炭作为硝苯地平药物载体,球状活性炭对硝苯地平强,吸附量可达19.5mg·g-1;所制微球缓释效果良好,在接近人体胃液介质中累计释放率达到19.2%,缓释时间约为20h,释放动力学符合Higuchi模型。5硝苯地平脂质体脂质体是由脂质双分子层组成,内部为水相的闭合囊泡,药物包封在其中形成的制剂具有很好的生物相容性,同时又具有缓慢释放药物的作用。从1977年Caride等首次报道荷正电及中性脂质体能够在缺血心肌组织中累积以来,研究表明脂质体可以靶向分布到缺血的心肌组织及缺血的心肌细胞中,从而提高心血管药物的疗效。李维凤等采用pH梯度-冻融法制备硝苯地平脂质体,药物包封率达到96.65%;此制剂在体外释药缓慢,并符合零级动力学。脂质体作为心脑血管药物载体越来越受重视,为心血管疾病靶向缓释治疗开辟了新途径。另外,脂质体表面经适当修饰后,可避免单核巨嗜细胞的吞噬,延长在体内循环系统的时间,这一技术可用于长效硝苯地平脂质体的制备;若再给此脂质体接上某种抗体,具有对靶细胞分子水平上的识别能力,可提高脂质体的靶向性。6硝苯地平的药物载体纳米技术是将药物制成纳米数量级或用纳米载体进行载药的一种新型制药技术。纳米脂质体是指粒度在纳米数量级的脂质体,其特点是同时具有纳米粒和脂质体的特性。Kamiya等以凝胶粉末作为助悬剂、用旋转混合法和高压乳匀机法制备硝苯地平纳米脂质体;对其进行体外释放度研究,实验表明该制剂可缓慢释放药物。载药纳米微粒是纳米技术与现代医药学结合的产品,是一种超微小球型药物载体,是近年来出现的药物控释和缓释的新剂型,它的突出优点是比细胞还小,因此可被组织及细胞吸收,甚至经特殊加工后可对组织或器官定向给药。其中,白蛋白纳米微粒安全无毒,无免疫性,可生物降解,生物相容性好,载封药物具有良好的缓释特性。Trieu等用交联聚合法制备了白蛋白纳米微粒,而后用沉淀法以白蛋白纳米粒为载体材料,硝苯地平作为药物制备硝苯地平纳米粒;此方法大大提高了难溶性药物硝苯地平的生物利用度,同时表现出良好的缓释效果。近年来用两亲性聚合物材料在溶液中自动聚合形成“核-壳”结构的纳米固体胶束正引起人们的关注,胶束的亲水端向外而亲脂端向内,核内可装载各种药物、酶和基因等。Chan等用聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、大豆卵磷脂和PEG为材料制备“核-壳”型纳米粒,通过研究发现用以此纳米粒作为药物载体,能实现药物的缓慢释放。因此这种载体有希望应用于硝苯地平缓控释制剂的研究。另外,Plumley等研制了硝苯地平纳米颗粒聚集体作为干粉气雾剂用于肺部给药,此制剂能在肺部沉积,并持续长时间降压效果。气雾剂颗粒大小在1~5μm的药物能很好的实现肺部沉积,但纳米级的药物容易随呼气带出;PlumLey等用硝苯地平的纳米粒与硬脂酸共沉淀得到表面带负电性的胶体溶液,以氯化钠作为絮凝剂中和胶体表面电荷,使其凝聚析出,调节氯化钠的用量以求得到1~5μm的纳米聚集体。制备的硝苯地平干粉气雾剂能良好的实现肺部给药,并在体内维持长时间的治疗效果,此技术对于开发新的降压药给药途径具有很好的指导意义。7硝苯地平缓控释制剂的展望近年来,对于硝苯地平缓控释制剂的开发研究已取得了丰硕的成