天癸方治疗多囊卵巢综合征高雄激素高胰岛素血症的临床研究

天癸方治疗多囊卵巢综合征高雄激素高胰岛素血症的临床研究

多囊卵巢综合征（pcos）是一种常见的妊娠疾病。临床表现为月经稀疏、闭经、怀孕、多毛和肥胖。可伴有高雄激素和高胰岛素血症。后者被认为是pcos患者的特征之一。PCOS的治疗目前首选克罗米芬,但因其抗雌激素的作用及部分患者对其治疗无反应,限制了它的应用。国外报道降胰岛素(Ins)药物二甲双胍(metformin)可使患者恢复规律月经,诱发排卵,国内少见报道。本院俞瑾等近年来结合PCOS中表现为高雄激素高胰岛素血症的患者在临床上表现出阴虚内热、冲任有瘀征象,采用益肾活血的天癸方治疗,可使PCOS患者血睾酮(T)、Ins水平下降,恢复排卵率59.7%,患者妊娠率达41.2%(1)。为探讨天癸方的作用机理,本研究拟观察抗克罗米芬的PCOS患者在应用天癸方治疗前后血性激素、Ins水平的变化及对肥胖因素的影响,并与二甲双胍治疗进行比较。数据和方法1研究主题1.1临床表现:1.PCOS患者组:选择1997年2月～1998年2月于我院中西医结合门诊和月经病中心就诊的患者共40例,平均年龄27岁(18～33岁)。诊断标准(2):(1)临床表现为月经稀发或闭经;(2)基础体温(BBT)连续3个月单相,或伴不孕;(3)卵泡早期血清T≥2.9nmol/L;(4)B型超声检查提示单侧卵巢卵泡数≥10个,直径≤8mm。所有受试者肝肾功能正常,血清硫酸脱氢表雄酮(DHEA-S)、甲状腺激素(T3、T4)、皮质醇、泌乳素均在正常范围,3个月内未使用过任何激素类药物。1.2天生方药及血清测定组选出曾连续应用克罗米芬3个月治疗(50～100mg,每日1次,连服5日)无排卵者,共22例,随机分为天癸方组和二甲双胍组。天癸方组10例,其中5例患者主诉有口干、内热,6例肥胖,2例患者有黑棘皮症。天癸方主要组成:知母、龟版、麦冬、黄精、当归、补骨脂、石菖蒲、虎杖、马鞭草、仙灵脾、生地、桃仁等,水煎服,每日2次。二甲双胍组12例,其中6例患者主诉有口干、内热,6例肥胖,2例患者有黑棘皮症。二甲双胍500mg,每日3次口服。患者均连续用药12周并于用药后复行血清测定。以恢复规律月经(月经周期24～37天)和基础体温双相型者为有排卵。2测试项目和方法2.1血糖及血清因子于正常月经周期或肌肉注射黄体酮撤退性出血第3～7日进行,受试者隔夜禁食12h,次日晨8:00口服葡萄糖75g,服前(0min)和服后30、60、120、180min经前臂静脉取血,测血糖浓度(纳入本研究者均为正常范围)及血清Ins水平,0min血清同时测定:黄体生成素(LH),卵泡刺激素(FSH)、T、雌二醇(E2)浓度。药物治疗患者于治疗第13周后(月经周期第5～7天)进行复查。2.2腰痛与臀部wh腰围即经过脐孔的腹部周径,臀围即经过髋关节的臀部周径,WHR即二者的比值,WHR>0.8属向心性肥胖(3)。由专人负责测定。2.3体重指数bmi：体重/体重/体重/m23BMI<25kg/m2为正常,BMI≥25kg/m2为肥胖。2.4批内、批间误差由上海医科大学妇产科研究所内分泌室按操作程序测定,批内、批间误差<10%。Ins购自卫生部上海生物制品研究所,FSH、LH、E2、T为天津德普生物科技有限公司(DPC)产品。3数据处理电路治疗前后数据采用配对t检验。应用SPSS软件(SPSSforWindowsFileRelease6.0)进行数据处理。数据结果用均数±标准差(x¯±s)(x¯±s)表示。结果1疗效判定标准见表1。口服二甲双胍12周后,3例患者仍有口干、内热症状,2例患者的黑棘皮症亦未缓解;除1例患者外所有患者均有胃纳差和腹部不适感,其中2例患者因食欲差、出现皮疹放弃治疗,另有2例患者治疗第2个月因“内热、烦躁”改用其他治疗方案,均未被列入疗效统计。4例患者恢复规律月经共9个周期,其中2例于治疗第3个月出现双相型BBT。BMI有所下降,其中3例BMI>25kg/m2患者中2例体重略下降:WHR均>0.8,治疗前后无明显变化。2双相型bct的临床特征见表1。所有患者口干、内热症候缓解。8例患者中6例恢复规律月经12个周期,均伴双相型BBT共10个周期。有黑棘皮症的2例患者症状消退,BMI明显下降,其中BMI>25kg/m2的5例患者中3例体重明显下降;WHR亦明显下降,7例患者WHR>0.8,治疗后均有不同程度下降。有2例患者因加用雌激素未被列入疗效统计。3logt/e水平见表1。治疗前16例患者中仅3例患者LH/FSH>2.5(二甲双胍组2例、天癸方组1例),治疗后2例LH/FSH比值下降。二甲双胍组患者血T水平降低[治疗前(3.221±0.284)mmol/L,治疗后(2.610±0.496)mmol/L,P>0.05],不伴E2水平的变化[治疗前(27.694±6.648)ng/L,治疗后(26.367±6.366)ng/L]。logT/E2除1例略升外,其他3例均下降,且3例患者LH/FSH比值<2.5,其他4例未恢复月经者logT/E2水平仅1例下降,但LH/FSH值由2.343升至3.128;另3例未恢复月经者LH/FSH<2.5,治疗后logT/E2无变化或略升。治疗后logT/E2水平略下降,无显著性意义。而天癸方组T水平下降不明显[治疗前(3.656±0.537)mmol/L,治疗后(3.502±0.782)mmol/L],但E2水平显著上升[治疗前(29.547±9.473)ng/L,治疗后(50.440±9.808)ng/L,P<0.05]。6例恢复双相型BBT患者中除1例logT/E2略上升外其他5例均明显下降;此6例患者LH/FSH值均<2.5,其中<1者2例,治疗后除1例明显下降外LH/FSH比值均在1～1.5范围。2例未恢复月经患者logT/E2水平略降。天癸方组治疗后logT/E2水平的下降有显著性意义。二甲双胍组除1例患者外,每例患者OGTTIns曲线下面积均下降,但尚无显著性差异,平均最高时相位于30min。天癸方组治疗后OGTTIns曲线下面积有5例下降(均有双相型BBT),高峰仍位于60min。治疗前后二甲双钺的疗效目前国际上采用降Ins治疗PCOS处于探索阶段,二甲双胍有降Ins作用,但疗效尚不肯定:我院俞瑾等在70～80年代对LH/FSH>3的PCOS患者按照温肾化痰法的“俞氏温补方”为主进行治疗,取得82.7%的排卵率(4)。但PCOS患者出现高雄激素高胰岛素血症而LH/FSH比值不高的患者常表现为对克罗米芬拮抗,有阴虚内热、瘀阻冲任的征象,俞氏温补方治疗效果不佳。经用益肾活血的天癸方后排卵率达59.7%(2)。因此本研究对表现高雄激素高胰岛素、对克罗米芬无效的PCOS患者随机分组进行二甲双胍和天癸方疗效的比较观察,并初步探讨其治疗机理。二甲双胍是双胍类药物,可提高周围组织对葡萄糖的敏感性(5),抑制肝糖原的产生,一直用于治疗糖尿病,主要不良反应为食欲下降、恶心、腹部不适等。1994年Velazquez等(6)首次将二甲双胍应用于PCOS的治疗,26位患者中7例患者恢复月经。至今国外陆续有二甲双胍治疗PCOS的有关报道,疗效不一。本研究采用常用剂量治疗,即500mg口服,每日3次,疗程12周。8例患者治疗后7例血Ins水平下降,其中4例恢复月经,2例患者伴BBT双相,患者logT/E2值降低,BMI、WHR下降不明显。有5例患者LH/FSH比值<1,经治疗后有1例LH/FSH比值仍<1,但出现排卵,患者logT/E2、Ins水平均显著降低,E2变化不大,提示血Ins下降有使卵巢局部条件改善而使卵泡成熟的可能。据此推测二甲双胍的作用:(1)有降Ins、提高胰岛素敏感性的疗效。(2)Ins降低与排卵恢复的不同步现象,提示二甲双胍降低Ins水平及增加Ins敏感性后在一定程度上阻断了高胰岛素与高雄激素的恶性循环作用,改善性腺轴的调节诱发排卵。虽然二甲双胍组患者血T、logT/E2下降显著,但E2水平并未明显改善,说明卵泡难于正常发育、成熟,可能是本组患者恢复规律月经但BBT单相的原因。过去临床上对PCOS患者常注意LH/FSH比值升高现象,从本研究看PCOS患者有LH/FSH比值降低甚至<1伴有logT/E2升高现象,提示此类患者雌激素水平过低,不足反馈调控FSH水平;同时也提示卵巢雄激素水平升高的原因中,LH的刺激不是必需因素,Ins水平的升高亦是重要原因之一,故雌激素水平过低,LH/FSH比值不高可能是此类患者克罗米芬无效的原因之一,也可作为临床上对高T、低LH/FSH值而PRL正常、甲状腺与肾上腺功能正常的PCOS患者有较高胰岛素水平的诊断和治疗的参考。(3)二甲双胍未显示有改善肥胖现象。(4)用药后2例患者血Ins明显下降并出现规律月经,但颈部黑棘皮症无好转,说明仍有IR状态,亦可能Ins水平的降低与黑棘皮症状的改善并不平行。治疗期间2位患者因自觉不适、食欲差、出现皮疹而放弃治疗,另有2位患者治疗2个月因自觉“内热、烦躁”等改用其他治疗方案,而坚持治疗3个月的8例患者中仅1例没有明显不适,因此二甲双胍的副作用是不容忽视的,同时亦不能排除因患者的食欲减退、进食减少产生能量代谢的变化,引发降Ins作用。本研究10例接受天癸方治疗患者中无一例中途退出或失访,8例列入疗效统计。6例有自发月经患者均伴有双相型BBT,且均有BMI和WHR下降,其中5例患者血Ins(空腹及OGTT曲线下面积)水平下降。此6例患者虽T水平下降不明显,但E2水平显著上升,致logT/E2水平下降,其中LH/FSH<1的2例患者治疗后LH/FSH均上升而排卵。无月经复潮的2例患者logT/E2、Ins、BMI和WHR下降亦不显著。因此提示天癸方的作用:(1)具有调节卵巢功能和改善IR的双重功能;(2)与二甲双胍相比较,天癸方改善卵巢功能的功效尤为明显,主要为调整LH/FSH和E2水平,所有恢复自发月经患者均有排卵(BBT双相);(3)天癸方可使肥胖患者减轻体重尤其是降WHR作用;(4)可有效改善黑棘皮症症状,同样提示黑棘皮症除与Ins相关外可能与卵巢功能有关