替米沙坦的生物活性成分

替米沙坦的生物活性成分

1998年11月10日，美国食品药品监督管理局批准了bo羟色胺巴比西茨医疗公司的r-micai声明（申请人：02550）关于许可证的申请（申请号：02510）。替米沙坦的化学名为4′-[(1,4′-dimethyl-2′-propyl[2,6′-bi-1H-benzimidazol]-1′-yl)methyl]-[1,1′-biphenyl]-2-carboxylicacid,即4′-[(1,4′-二甲基-2′-丙基[2,6′-二-1氢-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-[1,1′-二苯基]-2-羧酸。它是白色无臭结晶粉末,几乎不溶于水和pH3～9的水溶液,略溶于强酸(盐酸除外),溶于强碱。替米沙坦的分子式为C33H30N4O2,相对分子质量514.63,结构式如下:1药理作用1.1血管紧张素抑制剂替米沙坦是非肽类血管紧张素Ⅱ受体转换酶拮抗剂,与AT1受体的亲和力是AT2受体的3000多倍。它可选择性地阻断血管紧张素Ⅱ与许多组织(如血管平滑肌和肾上腺)中的AT1受体结合,因而阻断血管紧张素Ⅱ的血管收缩和醛固酮分泌作用,但不影响心血管调节中的其它受体系统。口服本品后对各种高血压动物模型的降压作用是剂量依赖性的,它可使转基因大鼠的心肥大和小动脉性肾硬化减轻,对高血压患者的舒张压降压作用比洛沙坦钾50mg或氨氯地平5mg或10mg的作用更理想。1.2生物利用度及降血药的使用口服后0.5～1h达到血清峰浓度。单剂量口服20,40,80和120mg后,其峰浓度分别为17,100,870和1442ng·ml-1。口服40和80mg后的药-时曲线下面积(AUC)为811和2735ngh·ml-1。食物对本品的生物利用度影响不大。口服40和160mg时,其生物利用度分别为42%和58%,食物可使生物利用度分别下降6%和20%。与其它血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂相似,本品主要通过肝脏结合成为无活性的葡萄糖醛酸化物,细胞色素P450酶没有参与本品的代谢。在20～160mg剂量范围内呈非线性消除,末端消除半衰期约24h。作用持续时间至少24h。每日一次服法的血浆蓄积指数为1.5～2.0。血浆总体清除率>800ml·min-1。本品主要与白蛋白和α1酸糖蛋白结合,蛋白结合率在99.5%以上。本品的分布容积约500L,提示有大量的组织结合。本品的清除主要通过胆汁进入粪便,受肾功能影响极小。临床试验表明,轻度至中度肾损害(肌酐清除率30～80ml·min-1)时不必调整剂量。肝功能不全时血药浓度增加,绝对生物利用度可达到100%。此时宜减量或改用其它药物。血透和血滤不能将本品从体内除去。18岁以下患者的药物动力学未知。老年患者的药物动力学与65岁以下患者无差异。女性患者体内的血浆药物浓度通常比男性高2～3倍,但临床试验未见降压效果方面的差异,不必调整剂量。1.3降压疗效评价服用本品后血浆中血管紧张素浓度和肾素活性的增加呈剂量依赖性,健康受试者服用80mg时不影响血浆醛固酮水平。高血压患者多剂量服用本品后,对电解质和代谢功能(胆固醇,甘油三酯,HDL,LDL,葡萄糖,尿酸等)无明显影响。若干安慰剂对照的临床试验已经表明,首次服用本品即可出现降压作用,最大降压作用是在服药的第四周开始,停药后一周内血压逐步恢复到治疗前水平。开始治疗后,应每周检查仰卧位血压,具体量血压的时间应在下一次服药前。有些患者在服药3～6周时仍未见明显的血压下降。对于Ⅰ期和Ⅱ期(轻度至中度)高血压患者的治疗目的,是使卧位舒张压不超过90mmHg或下降至少10mmHg。对于糖尿病或肾功能不全患者,使其血压达到130/85mmHg即可。对于收缩压高达179mmHg的分离型高血压患者,降压20mmHg即可。若收缩压高于180mmHg,则应使其降至160mmHg以下。对于Ⅲ期和Ⅳ期(重度)高血压患者,在调整剂量初期应每周检查血压两次。在治疗的第一个月内应使卧位血压逐步降至96～100mmHg,降压节奏不宜过快。本品毒性的早期症状是低血压和心动过速。对于有低血压危险因素(充血性心力衰竭、高剂量利尿剂或正在利尿治疗、透析或严重血容量不足)的高血压患者,应注意其眩晕、头晕目眩、晕厥、体位性症状等低血压表现。如果出现发烧、淋巴结肿大、喉痛等症状,立即检查细胞计数。还应指导患者在感觉呼吸或吞咽困难和面部、口唇、舌、声门、喉头、肢端等部位肿胀时,应立即报告医师。2降压降压药的使用剂量本品用于抗高血压治疗。Ⅰ期(收缩压140～159mmHg,舒张压90～99mmHg)和Ⅱ期(收缩压在160～179mmHg,舒张压在100～109mmHg)高血压患者,在早期药物治疗期间可采用本品做单药治疗。剂量应该个体化。通常的起始剂量是40mg,每日一次。在20～80mg剂量范围内,本品的降压作用与剂量相关。若剂量达到80mg时仍需要进一步降压,可加用利尿剂。本品几乎不受食物的影响,可以与其它抗高血压药物合并使用。3副作用和注意事项3.1不良反应的护理通过对3700多名(包括1900例治疗6个月以上,至少1300例治疗1年以上)患者的考察表明,本品不良反应轻微且呈一过性,一般不需要停药。常见的不良反应包括上呼吸道感染(7%)、背痛(3%)、鼻窦炎(3%)、腹泻(3%)、嗜睡、头晕目眩和过敏反应。下列不良反应的发生率与安慰剂相当(发生率为1%左右):流感样症状、消化不良、肌痛、尿路感染、腹痛、头痛、眩晕、乏力、咳嗽、高血压、胸痛、恶心、外周水肿等。3.2血尿剂用量调整治疗期间可能出现进行性肾损害或急性肾衰。肾动脉狭窄及肾功能不全、充血性心力衰竭、糖尿病及利尿剂治疗,均为其危险因素。所有患者在开始治疗及剂量调整后2～4周时均应检查血清肌酐和血钾。没有肾病恶化危险因素的患者在稳定维持治疗阶段,也应每3～6个月检查上述参数。有特殊危险因素的患者在利尿剂治疗期间、充血性心力衰竭病情危重期间和剂量调整时,应至少每周1次检查血钾和血清肌酐。采用本品治疗之前,应检查血电解质、血清尿素氮、血清肌酐和尿常规。若出现血清肌酐升高或任何程度的蛋白尿,应收集24h尿检查肌酐清除率和总蛋白。对于肾损害性高血压患者(肌酐清除率低于30ml·min-1),每次调整剂量之前应检查血清肌酐,若肾功能恶化则停药。肝功能异常者应调整剂量。有下列情况或症状时慎用:主动脉瓣或二尖瓣狭窄;肥大性心肌病;胆汁性肝硬化或胆道梗阻;妊娠及哺乳期妇女;冠状动脉病;老年患者;因高剂量利尿剂而致体液和钠衰竭的低血压患者;单侧或双侧肾动脉狭窄患者;充血性心力衰竭者。3.3妊娠合并心脏病停药对替米沙坦及其它血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂高度敏感者禁用。因阿司匹林和(或)青霉素过敏引起的血管神经性水肿,或因本品引起的喉头喘鸣或面部、舌、声门的血管神经性水肿,应立即停药。由于本品直接作用于肾素-血管紧张素系统,妊娠妇女服用后可能会引起胎儿和新生儿发病甚至死亡。一旦发现妊娠,应尽早停药。3.4副感冒的临床表现人过量服用本品后的有关资料很有限。其最可能的表现症状为低血压、眩晕、心动过速。当副交感神经兴奋时会出现心动过缓。若出现低血压症状,应予对症支持治疗。4本品的安全性地高辛:本品与地高辛同服时,可提高血浆地高辛峰浓度(平均49%)和谷浓度(平均约20%)。建议在本品治疗初期和剂量调整时监测地高辛浓度,必要时停药以避免洋地黄化过度或不足。华法林:连续10d服用本品可轻度降低华法林平均血浆谷浓度,但不会引起国际正常化比(INR)的改变。其它药物:本品与对乙酰氨基酚、氨氯地平、格列本脲、氢氯噻嗪等同时服用,不会引起严重的相互作用。体外试验表明,本品对