2型糖尿病患者血管事件的研究进展

2型糖尿病患者血管事件的研究进展

此时，根据医学原理，高血压药物的临床试验无疑是指导临床治疗和制定相关指南的不可或缺的证据，并为高血压现代诊断和治疗的概念得到了有益的促进。而且这一趋势方兴未艾,每年都有新的临床研究结果发布,几近成为了许多重要会议的压轴戏。随之而来的,就是对这些研究的讨论、解读、传播等。面对这一景象,冷静、客观、全面、公正地看待研究结果也越来越显得必要。1adrence试验在费用可负担的情况下,为了减少阴性结果的可能性,最近发表的研究不仅要样本量足够大、内容简单,而且要有较高的事件发生率。因此,入选糖尿病、靶器官损害或既往有心血管病史等高危患者成为了一种手段。而且糖尿病治疗和血管保护行动:培哚普利吲达帕胺片(百普乐)与格列齐特缓释片(达美康)对照评估试验(actionindiabetesandvasculardisease:preteraxanddiamicron-controlledevaluationtrial,ADVANCE)、替米沙坦单独和与雷米普利联用的全球终点试验(ongoingtelmisartanaloneandincombinationwithramiprilglobalendpointtrial,ONTARGET)和其他血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensinconvertingenzymeinhibitor,ACEI)相关试验均排除了不能耐受ACEI和依从性差的患者;不耐受ACEI的心血管疾病患者应用替米沙坦的随机评价研究(telmisartanrandomizedassessmentstudyinangiotensinconvertingenzymeintolerantsubjectswithcardiovasculardisease,TRANSCEND)入选的均是不耐受ACEI的患者,并且排除了对替米沙坦依从性差或者出现不良反应的患者。显而易见,这些试验结果仅适用于那些与受试者特征相似的患者。ADVANCE的主要目的是评价ACEI和利尿剂常规合用对2型糖尿病患者血管事件的影响。与安慰剂组相比,接受活性药物治疗的患者平均收缩压下降5.6mmHg,舒张压下降2.2mmHg。治疗组一级终点(大血管+小血管)事件相对危险性降低了9%(P=0.04);大血管事件[HR0.92;P=0.16]和小血管事件(HR0.91;P=0.16)的下降幅度相似,均未达到统计学意义;全因死亡和冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)事件的HR分别为0.86(P=0.03)和0.86(P=0.02)。就绝对获益而言,为了预防1例血管事件、1例死亡或1例冠心病事件,分别需要66(95%CI34～1068)、79(95%CI43～483)或75(95%CI41～453)名患者治疗5年。如果由此得出,不论起始血压水平或辅助治疗如何,糖尿病患者常规使用培多普利和吲达帕胺固定复方制剂可以减少死亡以及主要大血管或小血管并发症的危险性,可能会导致外推过度。因为ADVANCE试验中两组患者收缩压差异大部分系因安慰剂组收缩压增高(从137升至140mmHg),而并非活性药物治疗组收缩压下降(从137降至136mmHg)所致。此外,ADVANCE没有证明联合治疗比传统的逐渐增加降压药物剂量、换用其它药物或者联合使用不同类别药物获益更大,而且为了预防1例事件所需治疗的患者人年数的可信区间太宽。因此,临床医生应当关注的不是停止糖尿病患者的降压治疗而是强化治疗直至血压达标2收缩压与高血压的关系收缩期高血压患者应用联合治疗避免心血管事件发生(avoidingcardiovasculareventsthroughcombinationtherapyinpatientslivingwithsystolichypertension,ACCOMPLISH)试验旨在评价ACEI(贝那普利)+二氢吡啶类钙拮抗剂(氨氯地平)合用是否比ACEI(贝那普利)+利尿剂(氢氯噻嗪)更能减少心血管事件,结果发现前者相对危险性减少19.6%(P<0.01),但绝对危险性仅下降了2.2%。氨氯地平联合治疗组收缩压较对照组低0.9mmHg,舒张压低1.1mmHg,这个0.9或者1.1也许从研究上有意义,但是在临床价值上可能意义不大。但鉴于事件差异有统计学意义,解释结果时考虑为有“降压之外”的获益。大型前瞻性观察研究和随机临床试验的荟萃分析表明,收缩压小幅度变化即能影响心血管预后,包括与血压密切相关的脑卒中,以及心肌梗死、心力衰竭和左室肥厚。事实上,纵使各组随后的血压水平比较相似,但早期的血压差值就可使Kaplan-Meier曲线在随机后不久就产生分离,致使血压较低的一组持续获益。虽然ACCOMPLISH报道中没有提供随机后前6月随药物剂量逐渐增加血压变化的详细资料,但氨氯地平的作用持续时间比氢氯噻嗪长,即使漏服1次仍可维持血压控制。因此,氨氯地平组患者血压控制肯定要好于对照组,这足以解释ACCOMPLISH的结果。此外,如果要证明钙拮抗剂和ACEI这些新型降压药物在预防脑卒中或心肌梗死方面具有10%～15%降压以外的保护作用,则需要对150000～180000例随机患者随访3～5年。可见对于“降压之外”的获益也有必要冷静认识。临床医生应读懂临床试验,读活临床试验,更要合理地应用到临床实践。所以不仅仅要关注研究数据本身,而更要关注整个医疗。3高血压下降的是否参保时再发脑卒中危险为了更好地说明肾素血管紧张素系统抑制剂预防脑卒中再发的作用,一项荟萃研究分析了10项试验,结果表明降压治疗预防再发脑卒中的OR值为0.78(P=0.0007)。治疗药物中包含利尿剂的试验汇总后的OR为0.63(P<0.01),而治疗以肾素系统抑制剂(包括阿替洛尔、培哚普利、雷米普利、坎地沙坦或替米沙坦)为主的试验汇总的OR值仅为0.93(P=0.086)。加权收缩压下降幅度,在4项涉及利尿剂的研究中平均为9.6mmHg,在6项有关肾素血管紧张素系统抑制剂的研究中平均为4.0mmHg,全部研究汇总的结果显示平均值为5.1mmHg。荟萃分析表明,再发脑卒中的危险与血压下降的加权相关系数为-0.57(P=0.067)。因此,利尿剂与肾素血管紧张素系统抑制剂在预防脑卒中方面的明显差异(P<0.01)可能与利尿剂降压作用更强有关。上述结果不支持使用肾素血管紧张素系统抑制剂预防脑卒中再发。另外,PRoFESS有6822例患者入选时收缩压≤135mmHg,药物治疗组与安慰剂组相比再发脑卒中的OR为1.04(95%CI0.87～1.25;P=0.63);与此相似,TRANSCEND中有1955例患者在入选时收缩压≤133mmHg,他们接受降压治疗后在一级和二级复合终点方面并无获益;但在脑卒中后降压治疗研究(post-strokeanti-hypertensiontreatmentstudy,PATS)中,913例患者随机血压<140/90mmHg,吲达帕胺治疗后再发脑卒中的危险性减少了50%(95%CI-74～-4;P=0.03)。因此,鉴于目前研究结果并不一致,也不推荐有脑卒中病史但目前血压正常的患者接受降压治疗。4血管紧张素受体抗剂ONTARGET试验有2个目的:证明替米沙坦不劣于雷米普利,以及评价替米沙坦与雷米普利联合治疗是否优于单用雷米普利;纳入了冠心病、外周动脉病、脑血管病的高危患者或者具有终末器官损伤的糖尿病患者。入选了ONTARGET但不能耐受ACEI的患者参加了TRANSCEND。在TRANSCEND试验中,与安慰剂组相比,替米沙坦组收缩压/舒张压降低了4.0/2.2mmHg,替米沙坦组一级终点为15.7%,安慰剂组为17.0%(HR0.92;P=0.22);复合二级终点,替米沙坦组为13.0%,安慰剂组为14.8%(HR0.76;95%CI0.76～1.00),未校正P值为0.048,校正后为0.068。TRANSCEND入选期左室肥厚罹患率为12.7%,替米沙坦组治疗2年和5年后的病变程度(分别为10.5%和9.9%)均轻于安慰剂组(分别为12.7%和12.8%),整个随访期OR为0.79(P=0.0017)。TRANSCEND和ONTARGET这两项试验的结果似乎有助于消除血管紧张素受体拮抗剂不能减少心肌梗死的顾虑;但实际结果并非如此。多项试验表明血管紧张素受体拮抗剂防止冠脉并发症的作用可能不如安慰剂、β受体阻滞剂、利尿剂或钙拮抗剂(氨氯地平)。一项系统回顾对26项有关ACEI和血管紧张素受体拮抗剂与安慰剂或其他药物比较的试验进行分析后发现,两种肾素系统抑制剂预防心肌梗死的疗效与降压作用有关,但是ACEI明显具有降压以外的保护作用,而血管紧张素受体拮抗剂则否(9%对-8%;P=0.002)。目前尚无ACEI和血管紧张素受体拮抗剂在心肌梗死一级预防方面的头对头研究资料,因此高血压或高危者如果能耐受ACEI,仍然可作为首选来保护心血管。5新发糖尿病的危险性一项网络荟萃分析评价了各类降压药物作为初始治疗时新发糖尿病发生率,与利尿剂相比,安慰剂的OR为0.77(P=0.009),β受体阻滞剂为0.90(P=0.30),钙拮抗剂为0.75(P=0.002),ACEI为0.67(P<0.01),血管紧张素受体拮抗剂为0.57(P<0.01)。一项高血压患者前瞻性观察研究(中位随访时间:6年)显示,在前期治疗并不引起混杂的患者中,新发糖尿病和基线时已有糖尿病具有相似的心血管危险性;然而降压调脂治疗预防心脏事件试验(antihypertensiveandlipid-loweringtreatmenttopreventheartattacktrial,ALLHAT,随访4.9年)、缬沙坦抗高血压长期应用评价研究(valsartanantihypertensivelong-termuseevaluation,VALUE,4.2年)和盎格鲁-斯堪的纳维亚心脏终点试验(Anglo-scandinaviancardiacoutcomestrial,ASCOT,5.5年)都未发现新发糖尿病的危险性明显升高。假设老药治疗5年的绝对危险性约为10%,新药的相对益处约为30%,那么新药治疗约1000例患者1年可以避免约6例医源性糖尿病。对于这个结果应当慎重解释,因为该项荟萃分析纳入的大多数试验都没把新发糖尿病作为预设终点,随访期相对较短,而且某些试验是以利尿剂或β受体阻滞剂为参比对象的。PRoFESS和TRANSCEND将糖尿病预设为二级终点,参比对象是安慰剂。在PRoFESS中,替米沙坦组随机后新发糖尿病的患者为1.70%,安慰剂组为2.08%(HR0.82;95%CI0.65～1.04;P=0.10);在TRANSCEND中,替米沙坦组临床诊断新发糖尿病的患者为11.0%,安慰剂组为12.8%(HR0.85;95%CI0.71～1.02;P=0.081)。根据PRoFESS和TRANSCEND结果推测,与对代谢影响中性的药物(安慰剂)相比,患者1000例接受血管紧张素受体拮抗剂治疗1年仅可防止2例新发糖尿病。然而这两项试验新发糖尿病的HR都包括1,不能排除替米沙坦缺乏预防医源性糖尿病的可能。在雷米普利与罗格列酮治疗减少糖尿病发病的评估(diabetesreductionassessmentwithramiprilandrosiglitazonemedication,DREAM)试验中,雷米普利≤15mg/d与安慰剂相比并不减少空腹血糖受损患者的糖尿病发生率。因此最近试验证据没有改变曾在2005年一篇综述中提到的结论,即当前没有一种(降压)药物可用于预防糖尿病。6代次性脑卒中interpersonal如果研究报告不可用、不可及,则不可能对临床医生和患者提供帮助。临床试验报告应该解释临床试验产生各种偏倚或误差的原因、结果多样性的相关危险以及研究结果的可推广性(外在效度)。如果不同的利益相关者,如药物生产商,将自身价值观掺加到临床试验的设计和结果的解释中,将会产生明显的偏倚;而且主办者和研究人员也容易倾向于他们最想得到的结果。过度解释大型试验中复合终点无统计学意义的结果或处于临界的值将研究结果推广至与入选标准不同的人群,把疗效不显著解释为作用一般,均有可能导致理解不全面。临床医生有可能在读了这些“小受益而大效果”的结果后改变他们的处方,这样患者未必能得到最有效的治疗。最近Califf等对如何增加临床研究的透明度以及如何协调商业和社会的利益提出了一些建议,此外建议应当将临床试验的主数据库及其统计学资料存放在非营利性研究机构,该机构的首要任务是为公众利益服务,而不是给股东返利。临床研究应更关注那些能为患者带来更大获益的实际问题,而不是比较降压药物的劣效性或寻求这些药物的降压外作用。呼吁建立统一的标准,由专门机构以中立的态度、公开透明的流程、客观公正地解读与评价临床试验避免误导广大医生高龄高血压患者试验(hypertensionintheveryelderlytrial,HYVET)研究旨在探讨高龄高血压患者(≥80岁)是否也应进行降压治疗。其中11.8%的患者有心血管病史,排除了身体虚弱的高龄患者,入选患者用了6年时间,中位随访时间仅1.8年。尽管结果发现降压治疗可使致死性和非致死性脑卒中减少30%、致死性脑卒中减少39%、全因死亡减少21%、心血管死亡减少23%、心力衰竭减少64%,似乎有助于消除高龄患者降压治疗可以预防脑卒中但会增加死亡率的顾虑,但为了避免1例死亡或1例脑卒中分别需要高龄患者49和94例治疗2年。虽然就预防而言,治疗94例是一个可以接受的数字,但假使脑卒中发生率低,这些数字可能还会增大。因此,高龄患者是否应当进行降压治疗仍是一个值得商榷的临床问题。脑卒中二级预防有效性试验(preventionregimenforeffectivelyavoidingsecondstrokestrial,PRoFESS)纳入了近期发生过缺血性脑卒中的患者20332例,从脑卒中到随机的中位时间为15d,平均随访2.5年。结果显示,与安慰剂相比,替米沙坦使收缩压下降了3.8mmHg,舒张压下降了2.0mmHg;替米沙坦组有880人再发脑卒中,占8.7%,安慰剂组为934人,占9.2%(替米沙坦与安慰剂的HR为0.95;P=0.23);替米沙坦组有1367人发生主要心血管事件,占13.5%,安慰剂组为1463人,占14.4%