维生素b没有与相关疾病关系的研究进展

维生素b没有与相关疾病关系的研究进展

维生素b（vit）的结构复杂。由于它含有金属钴和许多氨基酸，因此也被称为氨基磷酸钠。它是一种含有钴的脱氧化合物b族维生素。近些年来,学者们开始关注维生素B１２缺乏所引起的血液系统,代谢及神经系统病变,特别是与认知功能障碍相关疾病的关系。本文旨在针对维生素B１２缺乏与其相关疾病的关系做一综述。1甲基四氢叶酶基因型的转化维生素B12分子中的钴能与-CN、-OH、-CH3或5-脱氧腺苷等基团相连,分别称为氰钴胺、羟钴胺、甲基钴胺和5-脱氧腺苷钴胺,甲基钴胺是维生素B12的辅酶形式,5-脱氧腺苷钴胺又称为辅酶B12。维生素B12的两种辅酶形式甲基钴胺和5-脱氧腺苷钴胺在代谢中的作用各不相同。甲基钴胺(CH3.B12)参与体内甲基移换反应和叶酸代谢,是N5-甲基四氢叶酶甲基移换酶的辅酶。此酶催化N5-CH3.FH4和同型半胱氨酸之间不可逆的甲基移换反应,产生四氢叶酸和蛋氨酸。N5-CH3-FH3来源于N5,N10-CH2-FH4的还原,此还原反应在体内也是不可逆的。由尿嘧啶脱氧核苷酸(d-UMP)甲基化生成dTMP时,只能利用N6,N10-CH2-FH4供给甲基,而不能利用N5-CH3.FH4.因此,必须通过上述甲基移换反应使FH4“再生”,从而保证胸腺嘧啶脱氧核苷酸(d-TMP)的不断合成。甲基钴胺的作用是促进叶酸的周转利用,以利于胸腺嘧啶脱氧核苷酸和DNA的合成,如果缺乏维生素B１２,则叶酸难以被机体再利用,所以维生素B１２缺乏所引起的贫血,同缺乏叶酸一样,也是巨幼细胞性大红细胞贫血。5-脱氧腺苷钴胺(5-dA.B１２)是甲基丙二酰辅酶A变位酶的辅酶,参与体内丙酸的代谢。体内某些氨基酸、奇数碳脂肪酸和胆固醇分解代谢中可产生丙酰CoA。正常情况下,丙酰CoA经羧化生成甲基丙二酰CoA,后者再受甲基丙二酰CoA变位酶和辅酶B１２(即5-dA.B１２)的作用转变为琥珀酰CoA,最后进入三羧酸循环而被氧化利用。2维生素b代谢特征(1)摄入不足,如长期素食者;(2)获得性吸收不良,如胰源性、胃源性、肝源性或肠源性疾病等;(3)对维生素B１２需求量增加,如妊娠、产后、绦虫病等;(4)先天性维生素B１２代谢步骤的障碍,如先天性缺乏内因子等。(5)药源性:研究发现口服二甲双胍会导致血清维生素B１２水平降低。3病理结果和临床研究的单因素实验结果维生素B１２的缺乏主要反映在血液,代谢及神经系统,会导致高同型半氨酸血症(Hhcy)、恶性贫血、亚急性联合变性、精神抑郁、甲基丙二酸血症、血管性痴呆以及阿尔茨海默病等疾病。3.1维生素B１２缺乏与高同型半胱氨酸血症维生素B１２和叶酸(FA)作为同型半胱氨酸(Hcy)合成蛋氨酸的辅酶,在同型半胱氨酸(Hcy)代谢过程中起着重要作用。维生素B１２缺乏可引起高同型半胱氨酸血症。有文献报道［１］高同型半胱氮酸血症与阿尔茨海默病(Alzheimer’sDiseaseAD)、抑郁症、帕金森病、血管性痴呆及认知障碍等疾病的发生发展和预后存在一定的联系。多项有关老年痴呆的研究［２－５］均表明轻度老年痴呆及阿尔茨海默病患者血清VitB１２低于正常对照组,血清总Hcy水平明显高于对照组。血浆Hcy与血清VitB１２呈负相关。Sehadri等［６］研究发现血浆Hcy水平升高是AD的重要独立危险因素,尤其以半胱氨酸浓度>14ummol/L明显。其损害神经系统的具体机制目前尚不清楚。有学者发现健康老年人hcy水平越高,大脑萎缩可能性越大,说明高浓度的Hcy可能具有神经毒性。邱小娥［７］针对认知障碍程度与血浆同型半胱氨酸(Hcy)水平、脑萎缩系列指标的相关性进行研究,分为重度AD、中度AD、轻度AD、MCI、正常对照五组,发现随认知障碍程度的增加,血浆同型半胱氨酸水平也增加,同时五组MMSE评分,并发现沟间距、左侧外宽度、右侧外宽度、第三脑室密度和哈氏值,均与MMSE评分呈明显的负相关,而侧脑室体部指数与MMSE评分呈明显正相关。说明随着认知障碍程度的加深,脑萎缩程度也加深。此结果与用MRI对脑萎缩的测量体积相同,并与AD患者病理结果一致。国外多个大样本流行病学研究［８－１１］发现,Hcy升高与认知障碍有关,表现在视空间技能、记忆、非文字记忆、信息处理速度等认知领域,特别是注意和执行功能障碍。也有Hcy与认知障碍的基础实验研究,而用动物实验比拟人类复杂的认知功能的研究是相当有限的,其可能作用包括以下几个方面［１２］:(1)导致脑组织氧化损伤。(2)对神经兴奋毒性作用。(3)促进脑细胞凋亡。(4)加速AD的病理进程。(5)促进动脉粥样硬化,是脑血管病的危险因子。(6)影响神经传导功能。目前临床上应用维生素B１２、叶酸治疗高同型半胱氨酸血症已基本达成共识,多项研究证实［１３］补充维生素B１２可降低血浆总Hcy浓度,但其临床疗效及停药后复发率尚有待于进一步观察。3.2维生素B１２缺乏与恶性贫血甲基维生素B１２与57、1脱氧腺苷维生素B１２是维生素B１２在人体细胞内的代谢活化形式,它们作为甲基丙二酰辅酶A变位酶、L-α-亮氨酸变位酶和蛋氨酸合成酶的辅酶,在人和其他哺乳动物的物质代谢中起着重要的作用。维生素B１２缺乏将导致DNA的合成减少,有丝分裂速率降低,延迟甚至破坏正常细胞特别是骨髓细胞和黏膜细胞的分化,形成不正常的巨细胞,导致巨幼红细胞性贫血。国外学者［１４－１５］报道,老年巨幼细胞贫血与认知功能下降和神经精神异常密切相关,并认为维生素B１２与叶酸在记忆获取与认知发展方面有着不同的作用。吕晓毅［１６］实验研究发现老年巨幼细胞性贫血的认知功能和记忆功能力分项评估数据均明显低于正常人常模,他们不仅有记忆力和注意力的减退,非语言能力和动手操作部分也受到一些影响,维生素B１２缺乏患者智测成绩中多数分测验得分明显低于叶酸缺乏患者。随着贫血程度的进一步加重,在知识、算术、数字广度、词汇和图形排列等分项测检值明显低于轻度贫血组,并且测验值随病程的延长而降低。维生素B１２与叶酸缺乏,在疾病早期主要累及黏膜上皮组织,随着DNA合成障碍的加剧,维生素B１２依赖性酶的催化反应发生障碍,导致神经髓鞘合成障碍,引起神经细胞甲基化反应受损,从而引起严重的认知功能障碍。有研究［１７］发现叶酸和维生素B１２缺乏均可导致神经精神系统异常如认知障碍和行为异常等,两者区别在于维生素缺乏常常引起外周神经病变,而叶酸缺乏多导致认知障碍、抑郁、痴呆等。对与老年维生素B１２缺乏性巨幼细胞贫血患者,一般维持1个月或数月皮下或者肌肉注射维生素B１２对各种原因导致的维生素B１２缺乏均有效。在进行维生素B１２治疗的同时也应经验性给予叶酸补给400~1000μg/d,维持治疗一直到潜在的缺乏被纠正。口服维生素B１２治疗越来越被临床医生和病人接受,数据也显示口服和肌注疗效相当［１８］,尤其是食物性维生素B１２吸收不良。低剂量口服治疗方便、有效。3.3维生素B12缺乏与亚急性联合变性(SCD)在体内维生素B12有3种形式的辅助因子参与已知酶反应。目前认为在神经系统中起作用的主要是甲基VitB12(MeB12)和腺苷VitB12(AdoB12),另一种依赖酶甜菜碱甲基转移酶的维生素B12不在中枢神经系统中出现。引起MeB12和AdoB12合成和利用障碍及影响其依赖酶活性的各种因素,都可能引起亚急性联合变性。其可能机制:(1)维生素B12缺乏造成弥漫性和进行性神经脱髓鞘作用,破坏神经细胞的正常形态和功能,诱发各种神经系统疾病。此类疾病常始发于外周神经,逐渐发展到脊髓的后段和侧段,引起感觉异常、记忆力减退甚至导致老年性痴呆的发生。(2)维生素B12缺乏造成脊髓长束的继发性脱髓鞘,尤其在后柱和皮质脊髓束,该处也有充满脂肪颗粒的巨噬细胞造成的小空泡,严重时传导束的轴索也消失,在脑白质和周围神经也有同样变化。目前许多研究发现脱髓鞘不仅累及后、侧索,亦可累及脊髓前索、大脑白质、周围神经、脑干及视神经等[20-21]。值得注意的是,周晋等研究发现,患者治疗前血清VitB12水平与神经系统病变的严重程度无直线相关性,说明血清VitB12水平不能作为诊断或排除SCD的惟一标准,血清VitB12水平正常不能完全排除SCD,因为血清VitB12水平不能反映组织中VitB12的储备而组织利用VitB12障碍也会引起SCD。SCD患者典型临床表现为深感觉减退,这与患者脊髓后索受到侵犯一致。有部分患者出现易激惹、抑郁、精神混乱、智力减退等症状,脑电图显示弥漫性损害,提示SCD可导致大脑半球的损害,SCD导致大脑白质病变的临床报道较少。另外,SCD患者大多伴有恶性贫血,但目前的观点表明,造血系统异常与神经系统障碍之间无平行关系。Carmel(1990)等描述了临床出现神经系统异常而无造血参数异常的“轻微”的维生素B12缺乏状态(仅有一些神经精神症状,而没有血液学改变)或“不典型”维生素B12缺乏状态(如Schilling试验阴性)。3.4维生素B12缺乏与抑郁症维生素B12参与核酸的合成、促进红细胞发育和成熟、确保脑神经细胞的氧供应、维持中枢周围髓鞘神经的正常代谢、保持神经纤维的完整性,使脑神经介质维持在正常状态。维生素B12缺乏,容易使人思维迟缓、情绪低落、意志减退、产生自杀想法及行为。调查发现,在抑郁症患者中有1/4的患者体内缺乏维生素B12。有研究显示,抑郁症患者的血清维生素B12和叶酸水平显著降低,且抑郁症患者血清维生素B12水平升高可能有助于提高抗抑郁剂的疗效。目前就维生素B12缺乏导致抑郁的研究及临床报道仍然较少。3.5维生素B12缺乏与甲基丙二酸尿症(甲基丙二酸血症)遗传性甲基丙二酸尿症病因包括甲基丙二酰辅酶A变位酶酶蛋白缺陷及其辅酶钴胺素(维生素B12)代谢缺陷,均为常染色体隐性遗传,迄今已发现7种亚型,其中cblc、cblD、cblF3型为先天性维生素B12代谢缺陷病,导致腺苷钴胺素和甲基钴胺素合成障碍,患者表现为甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症,是甲基丙二酸尿症中的一组特殊类型,其中cblc型为是最常见的类型,并已明确其致病基因MMAcHc位于lp34.1[26-27]。除遗传缺陷外,转钴胺素Ⅱ缺陷、慢性胃肠与肝胆疾病、长期素食、特殊药物治疗也可导致维生素B12缺乏,引起甲基丙二酸尿症。母亲长期维生素B12摄入不足造成胎儿维生素B12缺乏,不仅引起母亲恶性贫血,亦将导致婴儿继发性甲基丙二酸尿症,造血功能障碍,神经系统发育异常。研究证实血清VB12<150pmol/L时,90%患者会出现甲基丙二酸增高。在对甲基丙二酸尿症患儿治疗中发现该病分为维生素B12有效型和维生素B12无效型2种,90%以上的cbLA和<50%的cblB患者对维生素B12敏感,cblc、cblD、cblF缺陷患者对大剂量维生素B12有反应,而mu°、mut-型对维生素B12治疗反应差。金洪等人研究发现本组4例头颅影像学(CTI例、MRI3例)提示弥漫性脑萎缩,其中I例经维生素B12治疗半年后复查头颅MRJ,脑萎缩改变完全消失,提示维生素B12有效型MMA的脑萎缩改变是可逆的。3.6维生素B12缺乏与血管性痴呆四氢叶酸是一碳单位转移酶的辅酶,其缺乏会影响s-腺苷甲硫胺酸的产生,后者为脑内重要的神经递质乙酰胆碱的合成提供一碳单位。体内由叶酸生成四氢叶酸的过程必须依赖维生素B12。研究发现,血管性痴呆患者维生素B12与叶酸水平明显下降。另外有文献认为,叶酸、维生素B6、维生素B12缺乏主要通过升高Hcy浓度而影响脑血管疾病的危险度,叶酸、维生素B12、维生素B6缺乏导致Hcy代谢通路受阻,血中Hcy累积,成为HHcy,影响血管性痴呆的发生。3.7维生素B12缺乏与阿尔茨海默病阿尔茨海默病是一种病因未明的神经变性疾病.可导致大脑皮质和海马原发性损伤,引起皮质神经元减少,患者出现大脑皮质获得性高级功能的全面障碍,临床特征是记忆功能衰退,发展到痴呆,后期伴有人格变化,自理能力丧失。AD患者中会出现维生素B12缺乏,而且维生素B12与认知水平及智能障碍程度有联系。同时,人群研究和AD实验模型[31-33]都证明了Vi