泰拉霉素在牛体内的药物代谢动力学和药物分布

泰拉霉素在牛体内的药物代谢动力学和药物分布

根据f.cmm公布的天竺葵药物在牛体内的代谢动力学和药物分布数据，天竺葵药物后，可迅速完全吸收，分布区域和消除速度相对较高。在给药大约30min后达到血浆中的最大浓度(大约0.5μg/mL),随着药物的代谢血浆浓度峰值缓慢下降。牛对泰拉霉素通过非肠胃给药的生物利用度大约是90%,血浆蛋白结合率较低,大约为40%,静脉注射给药的表观分布容积为11L/kg。泰拉霉素在肺组织中的浓度显著高于血浆中浓度,而且泰拉霉素在肺部感染点的浓度较高。研究还发现,泰拉霉素在嗜中性粒细胞和肺泡巨噬细胞中的的实质性积累也非常的明显。猪、牛以2.5mg/kg·bw通过肌肉注射和口服两种途径给药,7d后比较体内的血浆药物浓度和血浆浓度时间的曲线下面积(AUCs),虽然口服给药后肺部组织中的药物浓度高于血浆浓度,但却低于肌肉注射给药后的肺部组织中浓度。研究资料表明,通过非肠道给药后的生物利用度高于口服给药后的生物利用度。将用放射性同位素C14标记过的泰拉霉素给猪、牛(以2.5mg/kg·bw一次皮下或肌肉注射)使用后,发现其排泄出的代谢物主要是原型药物,分解的部分很少,大概只有10%左右的药物分解,这个结果和在老鼠和狗(15mg/kg·bw或50mg/kg·bw剂量连续口服2d)体内的代谢情况基本一致。泰拉霉素主要分解成4种代谢物排出体外,包括红霉素脱氧糖胺通过N-脱甲基作用或N-氧化作用后的产物、红霉支糖分解后的分子、红霉支糖N-脱丙基作用后的产物和大环内酯环水解后的产物。另外,还产生一些由氧化和N-脱烷基联合作用的小分子代谢物。试验资料证明,泰拉霉素在牛、猪、老鼠和狗体内的代谢方式是基本相同的。美国FDA的资料显示,泰拉霉素主要通过粪便和尿液进行代谢,其中90%以原型药物的形式排出体外。通过放射性同位素标记的药物代谢试验证明,泰拉霉素以推荐剂量给药后,在牛体内代谢后大约给药剂量的一半通过粪便和尿液排出。给药后第1天牛结肠内容物中药物浓度最高(大约8μg/g),浓度随时间的推移而降低,到给药后第5天已经降至1μg/g。给药后,猪通过粪便和尿液排出的药量为给药剂量的2/3,通常在给药后3～4d粪便中的药物浓度达到峰值(大约8μg/g),以后逐天降低,在6～12d降低到1μg/g。FDA/CVM的研究报告表明,泰拉霉素在pH<7.0时活性显著减弱,这可能由于它具有3个分子的游离氨基所造成的。然而猪、牛的粪样和结肠内容物的pH范围是6.3～6.9,在这个pH环境下,泰拉霉素的活性明显减弱。通过非肠道给药的泰拉霉素在动物的结肠内容物和粪便中的残留主要(>90%)是以原形药物的形式存在,且因单剂量非肠道给药,肠道低pH值和与其它物质结合等因素影响,因此,该药物在肠道中的生物活性非常低,基本不会影响肠道正常菌群的生长。泰拉霉素通过粪便排出后已失去了其生物活性,因此不会对环境造成影响。2关于乌拉霉的作用和应用的研究2.1泰拉制度t-rna的阻断作用大环内酯类药物的抑菌机制目前已经比较明确,该类药物可透过细菌细胞膜,在接近供位(“P”位)处与细菌核糖体的50S亚基成可逆性结合,阻断了信使核糖核酸(t-RNA)结合至“P”,位上,同时也阻断了多肽链自受位(“A”位)至“P”位的位移,因而细菌蛋白质合成受抑制。泰拉霉素对于细菌的抑制作用主要是通过与细菌核糖体的50S亚基结合,阻断了与信使核糖核酸(t-RNA)的结合,从而使细菌蛋白质合成受抑制。FDA/CVM资料公布的泰拉霉素对于核糖核酸(t-RNA)的阻断作用试验结果表明,泰拉霉素与核糖体的结合作用强于目前所有的其它大环内酯类药物。FDA采用对大环内酯类药物敏感的大肠杆菌进行了泰拉霉素对于信使核糖核酸转录一翻译的阻断试验,并以红霉素、替米考星、克拉霉素作为对照组。试验结果表明,泰拉霉素对于信使核糖核酸转录-翻译的阻断作用都相当或强于其它几种药物。大环内酯类抗生素的作用主要趋向于抑制细菌繁殖,但是对一些病原体也有杀灭的作用。目前一些体内试验的数据已经表明,泰拉霉素对一些引起动物呼吸道疾病的病原体、空肠弯曲杆菌和大肠杆菌都具有杀灭作用。泰拉霉素的抑菌效果主要受药物浓度、细菌类型和体外试验条件的影响,最小抑菌浓度(MIC)、最低杀菌浓度(MBC)和杀菌时间动力学的研究表明,泰拉霉素对从动物体内分离出的大肠杆菌和空肠弯曲杆菌具有杀菌活性,对从动物体内分离出的肠球菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和肠道沙门氏菌具有抑菌活性。FDA/CVM公布的数据表明,泰拉霉素是一个广谱的抗生素,在体外对引起牛和猪呼吸系统疾病的革兰氏阴性菌和一部分革兰氏阳性菌都具有活性。2.2采用泰拉霉临床应用2.2.1泰拉素的临床疗效KilgoreWR(2005)等对美国4个养殖场1239头患呼吸道疾病(BRD)牛的治疗试验证明,泰拉霉素在减少牛发病率和死亡率的效果要优于替米考星。泰拉霉素组的治愈率显著高于用替米考星组(P≤0.001)和生理盐水对照组。同时,对易感染呼吸道疾病的高危牛群使用泰拉霉素和替米考星预防牛呼吸道疾病的试验证明,泰拉霉素组的发病率较替米考星组低。NutschRG(2005)等和KathleenA等对泰拉霉素、氟苯尼考和替米考星治疗牛呼吸道疾病的临床疗效进行了研究。试验结果显示,泰拉霉素的治愈率显著高于氟苯尼考(P≤0.009)和替米考星(P≤0.018)。McKelvieJ(2005)使用泰拉霉素治疗人工感染猪肺炎支原体病的治疗效果试验证明,泰拉霉素治疗组的疗效显著高于生理盐水对照组(P≤0.05),恩诺沙星治疗组的临床症状和肺部损害程度比泰拉霉素治疗组显著严重(P≤0.05)。Hart等以2.5mg/kg泰拉霉素单剂量肌肉注射,治疗人工感染的猪放线杆菌胸膜肺炎,与连续3d重复给予头孢噻呋的疗效没有显著差异。研究资料表明,用泰拉霉素治疗266头猪自然感染呼吸系统疾病,以生理盐水治疗作为对比。治疗评价指标为:精神、食欲、呼吸正常,直肠温度≤104℉(7d)。泰拉霉素治愈率(70.5%)显著高于生理盐水治疗组(46.1%)。3缓慢的副作用和注意事项3.1急性心脏毒性泰拉霉素可能产生心脏毒性。据报道,6月龄牛单剂量皮下注射12.5mg/kg体重和15mg/kg体重给药后,可能出现急性心脏毒性,表现为心肌变性多病灶的损伤,暂时出现多涎和呼吸困难现象。猪也会出现轻微的流涎,但时间很短,一般小于4h。3.2不同剂量bw对小鼠肝重和肾重的影响根据欧洲药物评价署的研究报告,关于泰拉霉素生殖毒性的资料如下:为了研究泰拉霉素的生殖毒性,在小鼠上进行了按15、50和100mg/kg·bw3个剂量口服给药的繁殖研究试验(F0和F1代,每剂量60只动物,公母各半)。试验结果显示,100mg/kg·bw剂量组F0和F1代小鼠的平均肝重都有所降低,平均肾重则有所增加。此外,以100mg/kg·bw给药组的F0代小鼠,天冬氨酸转氨酶(AST)都有不同程度的增加,所有剂量组小鼠血液中的尿素氮都降低了,100和50mg/kg·bw给药组小鼠血液中的蛋白水平也有所降低。F1代所有剂量组小鼠的平均体重都有增加,但这并不是毒性的表现。试验证明,15mg/kg·bw组的所有生殖学参数都是正常的,按每天15mg/kg·bw给药,对于动物是没有生殖毒性的。每天口服100mg/kg·bw剂量泰拉霉素对于生物有可能产生一定的生殖毒性。3.3泰拉激素的诱变效果根据欧洲药物评价署的研究报告,通过体内微生物的基因突变分析、哺乳动物细胞(CHO/HGPRT)基因突变分析、人淋巴细胞和体内的小鼠微核染色体偏差分析几个方法等一系列的综合诱变试验,证明了泰拉霉素不会引起基因突变,没有代谢活化作用,对细菌和哺乳动物也没有致细胞突变作用。试验也证明,泰拉霉素没有致基因诱变活性,人淋巴细胞和小鼠微核分析试验结果也是阴性的。遗传学的毒理学分析的结果表明,泰拉霉素不具有遗传毒性。3.4泰拉氧化酶的含量泰拉霉素无致癌、致畸和遗传毒性,不会诱导基因突变。给药后90%的泰拉霉素以原形从粪便和尿液排泄,粪便对泰拉霉素有很高的吸附能力,能与结肠内容物大量结合而排出,而且结肠内容物和粪便的pH值均能显著降低泰拉霉素的抗菌活性。因此,服用推荐剂量的泰拉霉素,不会对环境中的生物产生严重危害。总的来说,泰拉霉素的毒副作用较为轻微,动物一般都可以耐受。4泰拉药物的应用前景在我国,大环内酯类药物现在使用最多的是泰乐菌素、替米考星和氟苯尼考,这些药物虽然都取得了良好的效果,但随着使用时间延长,在很多地区出现了不同程度的耐药性,用量不断增大,治疗效果却在逐步降低。泰拉霉素药效强于市场上广泛使用的大环内酯类药物,研制该药在我国市场潜力巨大,应用前景乐观。同时,可以使我国的兽药研制水平跟上国际潮流的发展。泰拉霉素是美国辉瑞制药公司在2002年推出的一种动物专用的大环内酯类半合成抗生素,因为其具有优良的抗菌活性,和优于其它抗生素的超长半衰期,只需一次低剂量给药,即可在动物体内维持5～7d的有效治疗浓度。2003年,商品名为DRAXXIN注射液的泰拉霉素产品通过了欧洲药物评价署的审批,并在2005年得到了美国FDA的上市批准。根据美国FDA和欧洲药物评价署(EMEA)的报道,注射给药后,泰拉霉素在肺组织匀浆内的浓度显著高于血浆中的药物浓度,而且在肺部病变部位的浓度高于其它正常组织的浓度。进一步研究表明,泰拉霉素在嗜中性粒细胞和肺泡巨噬细胞中的实质性积累是非常明显的。目前,该药尚未在国内上市,国内也没有厂家研制生产,因此,研制泰拉霉素可以使我国的兽药研制水平跟上国际潮流的发展,并可为我国的畜牧业提供新的高效安全的疾病防治武器。1糖苷配基的合成泰拉霉素是由10%的13员氮杂内酯环和90%的15员氮杂内酯环的2个同分异构体组成的混合物,分子式为C41H79N3012,分子量为806.23。泰拉霉素是两种异构体的混合物,分子结构式为:(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[[2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-0-甲基-4-C-[(丙胺基)甲基]-α-L-核-己吡喃糖基]-氧]2-乙基-3,4,10-三羟基酸-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-D-木-己吡喃糖基]-氧]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷(15-员大环)和(2R,3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[[2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-0-甲基-4-C-[(丙胺基)甲基]-α-L-核-已吡喃糖基[氧]-2-[(1R,2R)-1,2-二羟基-1-甲基丁基]-8-羟基的-3,6,8,10,12-五甲基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-D-木-已吡喃糖基]氧]-1-氧杂-4-氮杂环十三烷(反式内酯化的13-员大环)。涉及到的13或者15员大环是作为大环或者糖苷配基。一个脱氧二甲氨己糖碳水化合物部分和一个修正的二脱氧甲基己糖碳水化合物部分,两个碳水化合物部分与配基之间通过一个醚键相连。在溶液中,这两种异构体形式作为活性成分稳定的平衡混合。大部分典型的泰拉霉素包括90%的十五烷和10%的十三烷。两个同分异构体通过内酯带分别在C11和C13位连接其它相同的分子而不同。泰拉霉素含3个碱性的氨基基团,在溶液中呈强的负电性,pKa值为8.6,9.6,9.9;它有利于穿透革兰氏阴性菌的外