内脏传入的中枢调节机制

内脏传入的中枢调节机制

内脏感觉（vs）是由内脏器官的感受器刺激引起的主观感觉。与躯体感觉相比,内脏感觉具有信息量小、感觉性质模糊和定位不准确等特点,所以长期以来对它的研究未能深入,很多现象得不到科学的解释,特别是形态学根据还十分馈乏。近20年来,随着方法学的进步,人们对内脏感觉尤其是内脏痛方面取得了不少新的认识,对其中枢调节也进行了较为深入的研究。Bailey和Bremer在1938年发现刺激被切断的颈部迷走神经近侧端可引起眶岛区(orbitoinsularregion)皮层神经元电活动的增强,提示内脏传入信号可传递至皮层。Dell和Olson进一步证实了此结果,并证明经迷走神经的内脏传入信息可能通过丘脑腹基底核的中继后传递至岛叶。以后许多研究者研究了不同的内脏传入冲动向岛叶投射的特点,表明不同的内脏传入冲动在岛叶可能有定位分布特征。有的研究表明,臂旁核是内脏传入信息从孤束核向丘脑和其它前脑结构传递的神经通路中的重要中继核团。此外,最近的研究又提示一些神经递质或调质在内脏感觉系统上行传导中起着重要作用。本文围绕内脏传入研究中的这几方面的进展作扼要的综述。1.岛叶内脏感受区的划分直到能鉴别出对特定内脏感受器刺激起反应的单个神经元的特性之后,特异性感觉区和内脏初级传入在岛叶的定位分布才得到确证。以往的研究表明对味觉传入冲动起反应的神经元位于岛叶吻侧的去颗粒区(dysgranularregion),行为学实验发现毁损该区可使动物已建立的对盐水刺激的味觉反射消失。这些研究都表明味觉在岛叶有特定的感觉区,进一步证实味觉皮质在味觉厌烦条件反射及味觉区分方面起着重要作用。一般内脏传入冲动主要终止于岛叶后方的颗粒区。如对胃机械性感受器刺激起反应的神经元恰位于岛叶味觉区的后方,这种胃机械性刺激的感觉区与岛叶味觉区的邻接,表明此区可能根据所摄取食物的质和量而对消化过程进行调节。心、肺反应性神经元位于胃机械性感受器投射区域的背侧。另有研究表明,岛叶前区直接投射向孤束核的吻侧味觉区,而岛叶后区投射向孤束核尾侧的心、肺区,这些岛叶皮质向孤束核投射的形态学证据也支持对岛叶的上述划分。在形态学上,将HRP电泳到皮层接受内脏传入神经元的周围,进一步确证了丘脑腹基底核到岛叶内脏感受区的传入投射。将HRP注射到岛叶的味觉位点,在丘脑腹后核小细胞部(VPPC)的内侧出现HRP逆标细胞;将HRP注射到接受心、肺传入的神经元周围,在VPPC的外侧出现逆标神经元。WGA-HRP顺行追踪研究也得到了同样的结果。这些研究表明内脏传入经由丘脑腹基底核投射至岛叶。2.内脏疾病进入丘脑的投射源2.1丘脑觉区的精确定位最早对猴和山羊采用毁损丘脑的实验研究了丘脑内的味觉投射区。但是,由于毁损区域过大,不能对丘脑的味觉区进行精确定位。后来的生理学和解剖学的证据表明丘脑的味觉传递神经元位于VPPC的内侧。VPPC是将岛叶的味觉反应区毁损后,利用神经元逆行变性的方法首先在大鼠丘脑发现的。VPPC小的毁损可导致大鼠和猿味觉鉴别上的特异性缺失。与这些发现相一致的是刺激舌的化学性感受器可引起VPPC神经元放电频率的变化。2.2丘脑腹基底核神经元自由基因子很多证据表明一般内脏传入冲动也投射至VPPC。电刺激猫颈部迷走神经的中枢断端,可使丘脑腹基底核神经元出现短潜伏期的放电反应,并可在相当于VPPC的内侧部记录到电位。除迷走神经传入外,有的研究还发现刺激舌咽神经也可使丘脑腹基底核神经元产生诱发放电。为获得丘脑腹基底核接受内脏传入冲动的直接证据,需对丘脑腹基底核的神经元进行细胞外记录并观察其是否对味觉和一般内脏感觉(如胃和心血管等)刺激起反应。丘脑腹基底核小细胞部约有半数的神经元对来自味觉感受器、动脉压力感受器、化学感受器和胃机械感受器等的至少一种内脏感受器刺激起反应。味觉敏感性神经元位于VPPC的内侧部,而对一般内脏传入冲动起反应的神经元则位于味觉反应神经元的外方。2.3臂旁核道德分布形态学和电生理学研究表明,味觉初级传入纤维终止于孤束核的吻端。而孤束核的吻端向臂旁核的内侧外核、外侧腹核及腰区均有投射(关于臂旁核亚核划分见后述),但不向VPPC投射。一般认为投射向VPPC的味觉纤维来源于臂旁核,但是臂旁核除向VPPC投射外,还向丘脑的其它几个核群投射。为明确臂旁核中哪些亚核向丘脑VPPC投射,Cechetto和Saper等用HRP和WGA-HRP顺、逆行追踪方法证明,主要是臂旁核的内侧外核投射向VPPC,同时外侧内核、外侧腹核、外侧中央核和内侧核等也投射向VPPC的内侧部,但标记量较少。有人发现心脏交感性传入的变化可使丘脑腹后外侧核神经元的放电频率发生改变,而此区邻近VPPC的外侧部。此交感性传入来源于接受内脏和躯体传入信息汇聚的脊丘系神经元,而大鼠和猫与VPPC邻近的神经元可接受伤害性信息的传入,表明内脏和躯体伤害性传入信息在丘脑可能存在着汇聚。有研究表明,此区的神经元既可对内脏伤害性刺激也可对躯体伤害性刺激起反应。丘脑的这种有内脏伤害性信息汇聚的神经元有助于阐明痛和自主神经系统之间的相互作用关系及内脏痛的行为反应机制。3.外侧上核及外侧外核的释放及其响应臂旁核除向丘脑VPPC投射外,还向下丘脑和杏仁核投射。臂旁核的外侧上核的外侧部主要向同侧下丘脑腹内侧核的背内侧部投射;而其内侧部则主要向视交叉后区投射;向同侧下丘脑腹内侧核也有投射,但量较少。臂旁核的外侧中央核、外侧上核及外侧外核的外侧部主要向同侧下丘脑的内侧核、腹前核和视前区的室周核投射,少量投射至室旁核的外侧部。臂旁核向下丘脑和杏仁核发出传出投射表明,内脏传入信息可传递到这些区域,这已被电生理研究结果所证实。有研究表明,电刺激臂旁核可使同侧下丘脑(如室旁核和视上核)和杏仁核(如杏仁中央核)的c-fos表达增加,进一步证实了臂旁核向下丘脑和杏仁核的投射。臂旁核在将心血管信息传递至杏仁核的过程中也起着关键性作用。此外,臂旁核和杏仁核均接受躯体伤害性信息的传入,臂旁核并可将躯体伤害性信息传入到杏仁核,电刺激杏仁中央核可逆行激活臂旁核对伤害性刺激起反应的神经元。说明臂旁核和杏仁核在内脏感觉信息与躯体伤害性信息整合中起着重要的作用。4.孤束核到臂旁核的释放臂旁核可分为臂旁内侧核、臂旁外侧核和腹外侧的K-F核。Fulwiler等根据臂旁核内神经元的位置、大小及染色特征等将臂旁核分为10个亚核。其中臂旁外侧核共分为7个亚核,即外侧内核、外侧上核、外侧外核、外侧中央核、外侧背核、外侧腹核及外侧末端核;臂旁内侧核则仅分为内侧核和内侧外核。由于外侧腹核和内侧核的一部分位于结合臂上端,两侧形成膨大,而且其传出联系相似,因而合称为腰区。已有证据表明,臂旁核是将内脏感觉信息向前脑和皮层传递的一个重要中继站。形态学研究发现臂旁核接受孤束核的投射,孤束核吻段的味觉区主要向臂旁核的外侧腹核和内侧核投射,而孤束核尾段的一般感觉区主要投射至臂旁外侧核。Herbert等研究了孤束核到臂旁核投射的精确定位。他们发现来自孤束核内心血管、胃肠道、呼吸系统和味觉区的投射纤维终止于臂旁核的不同区域。孤束核的一般内脏感觉区主要接受心血管、呼吸系统和胃肠道的初级传入。心血管初级传入主要终止在孤束核尾段的内侧亚核和连合亚核,而胃肠道的初级传入终止在孤束核吻段的内侧亚核。孤束核的一般内脏感觉区主要向臂旁核的外侧外核、外侧中央核、外侧背核及内侧外核的外侧部投射。呼吸系统的初级传入主要终止在孤束核的中间亚核及腹外侧亚核。孤束核的此区主要终止在臂旁核的K-F核及内侧外核的邻近区域。味觉传入主要终止在孤束核的吻侧1/3,它主要投射至臂旁核的内侧核、内侧外核的内侧部及外侧腹核。电生理学研究结果证实了形态学的所见,表明内脏传入冲动终止于臂旁核。如臂旁核内脏传入的电生理记录与Herbert等的形态学研究结果相符;刺激猫的减压神经和颈动脉窦神经可使外侧腹核神经元放电频率发生改变。其它一些研究成果也表明猫臂旁核神经元对动脉和静脉压的变化起反应,且臂旁核可能参与心血管反射功能的中枢整合。用顺、逆行追踪的方法研究了猫和大鼠脊髓和三叉神经脊束核向臂旁核的投射。结果表明脊髓全长的I层神经元投射至臂旁核的一般内脏感觉区(包括外侧背核、外侧中央核及外侧外核等亚核);三叉神经脊束核尾侧亚核的吻背侧区也含有终止在臂旁核这些区域的神经元,同时也终止在内侧核、内侧外核以及外侧腹核等与味觉有关的区域。最近的免疫组化研究结果还进一步支持脊髓-臂旁核通路在伤害性信息传递中的作用。5.内脏信息的传输方式中的神经流质和神经泵5.1nmda受体抗剂谷氨酸、门冬氨酸等兴奋性氨基酸介导多种感觉信息向中枢神经系统的传递。已有研究表明,NMDA和非NMDA受体可能介导兴奋性信息由孤束核到臂旁核的传递。Saleh和Cechetto等研究发现兴奋性氨基酸可直接介导内脏信息由臂旁核向丘脑的传入。他们观察到将kynurenate(一种兴奋性氨基酸广谱拮抗剂)或NMDA受体拮抗剂AP5注射到臂旁核后,可阻断因刺激迷走神经而引起的丘脑神经元的反应。但是,非NMDA受体拮抗剂如GDE(L-glutamicaciddiethylester)和CNQX却无作用。表明NMDA受体可能在介导臂旁核内脏信息传递中起主要作用。5.2不同受体抗剂对丘脑内脏神经元表达的影响儿茶酚胺也可能参与介导内脏信息的传递,因为儿茶酚胺免疫反应阳性终末及儿茶酚胺受体均存在于臂旁核。而且,孤束核背内侧亚核向臂旁核的投射神经元也为儿茶酚胺合成酶免疫反应阳性。通过记录丘脑内脏神经元的活动并将受体拮抗剂注射到臂旁核观察其变化可研究儿茶酚胺的作用。儿茶酚胺受体拮抗剂不影响因刺激迷走神经而引起的丘脑神经元的反应,尽管其自发放电可被α-肾上腺素受体拮抗剂明显抑制。此结果表明臂旁核中的神经元可能通过与内脏信息传递神经元平行的通路影响丘脑内脏神经元的活性,而不影响来自孤束核的内脏信息的传递。因此,可以认为肾上腺素机制能明显改变内脏传入到丘脑的背景反应。此平行的通路似乎是由α2肾上腺素受体所介导的,因为α2受体拮抗剂育亨宾也可阻断丘脑内脏神经元的自发放电,而α1受体拮抗剂哌唑嗪或β受体拮抗剂普奈洛尔则无作用。5.3臂旁核中gabaa受体的作用臂旁核也存在GABAA受体,提示GABA可能传递内脏传入信息。将GABAA受体的拮抗剂荷包牡丹碱(BIC)注射到臂旁核,可增强丘脑内脏神经元的自发放电;而GABAA受体激动剂muscimol(Mus)则可抑制丘脑内脏神经元的活动。因此臂旁核中的GABA可能抑制内脏传入信息向丘脑的传递。GABA可因轴突侧支的冲动发放而从中间神经元释放,这说明GABA对内脏信号的抑制效应可能起源于臂旁核的中间神经元。臂旁核中GABAA受体的作用可能发生在α-肾上腺素能终末之前。当阻断α-肾上腺素能受体后,GABAA受体拮抗剂BIC则不能增强丘脑神经元的自发放电。而且,GABAA受体激动剂Mus不能抑制丘脑神经元对α-肾上腺素能受体激动剂反应的增加。因此,这些结果表明GABAA受体的作用依赖于肾上腺素能突触的完整。在臂旁核中,GABAA受体很可能位于α-肾上腺素能终末之前。其它一些研究表明在大鼠松果体的去甲肾上腺素能神经终末可能存在突触前GABA受体,提示GABA可能调节去甲肾上腺素的释放。5.4内在神经损伤的调节中枢神经系统中CGRP的存在、分布及结合位点已被阐明。味觉传入系统中的多数核团,如孤束核、臂旁核、VPPC、岛叶等均存在CGRP样免疫反应阳性物质。提示CGRP可能在内脏信息的传递中发挥作用,而且下丘脑外侧区、杏仁中央核、尾壳核、苍白球、外侧隔核、终纹床核以及缘下回、岛叶、鼻周皮层区(perirhinalcorticalarea)等前脑结构中的CGRP终末均起源于臂旁核和/或脚周核。臂旁核中的CGRP神经元投射至杏仁中央核、下丘脑的腹内侧核、终纹床核、下丘脑外侧区及丘脑腹内侧核。最近,对CGRP向大鼠岛叶和丘脑VPPC投射的研究表明,岛叶含有中等度的CGRP免疫阳性纤维。将荧光金注射到岛叶后,在丘脑内脏核团中出现很多逆标神经元,但均不是CGRP免疫反应阳性,而在臂旁核的外侧腹核和内侧核则出现逆标的CGRP免疫阳性神经元。将荧光金注射到VPPC,臂旁核的内侧外核出现许多逆行标记的CGRP免疫反应阳性神经元,双侧分布、对侧为多。此外,在臂旁核的外侧腹核也可见到一些逆标的CGRP免疫反应阳性神经元,双侧均存在但以同侧占优势。这些结果都表明,CGRP可能是从臂旁核到丘脑及岛叶的内脏上行通路的一种神经调质,但并不存在于丘脑向岛叶投射的神经元。将CGRP或SP注射到臂旁核可明显降低丘脑内脏神经元对刺激迷走神经引起的反应。以前的研究结果表明谷氨酸介导臂旁核内脏信息的传递,因此SP可能影响谷氨酸的释放或对其产生突触后作用。有人研究了SP和兴奋性氨基酸在脊髓后角的相互作用,发现此处SP的效应可被NMDA受体的拮抗剂阻断。而且,将外源性SP或CGRP给予臂旁核,可剂量依赖性地明显抑制丘脑内脏神经元的自发活动。如上所述,对丘脑内脏神经元自发活动的调节是由α2肾上腺素受体介导的。CGRP和去甲肾上腺素在很多心血管中枢调节区域是重叠分布的。CGRP有可能是通过与去甲肾上腺素的相互作用而调节丘脑的紧张性活动。与CGRP相似,臂旁核中SP的功能可能是抑制去甲肾上腺素的释放或对其产生突触后作用。已有研究表明SP可抑制急性分离的豚鼠肾上腺髓质细胞儿茶酚胺的释放。已有证据表明SP和CGRP共存于同一神经元内并具有功能上的协同作用。将阈浓度的SP和CGRP单独注射或共同注射,并监测丘脑内脏神经元的自发活动及因刺激迷走神经而引起的丘脑内脏神经元反应的变化,用以研究SP和CGRP在臂旁核中的相互作用。共同注射阈浓度的CGRP和SP可广泛地抑制丘脑内脏神经元的自发活动,并且几乎可完全抑制因刺激迷走神经而引起的丘脑内脏神经元的反应。CGRP是SP降解酶的有效抑制剂,因此,CGRP可能通过防止SP的降解而增强SP在臂旁核中的抑制作用。5.5臂旁核神经肽对内脏自由振动的控制免疫组化反应显示孤束核中还有其它几种肽类。胆囊收缩素(CCK)、促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)、甘丙肽(GAL)、神经紧张素(NT)、生长抑素(SOM)以及上述的P物质(SP)存在于孤束核向臂旁核投射的神经元中。孤束核内含有这些肽类的胞体的定位分布使其向臂旁核的投射具有定位投射关系。NT及CCK阳性神经元分布于孤束核的背内侧,它们的终末主要位于臂旁核的外侧外核。GAL、SP和CRF阳性神经元位于孤束核的内侧亚核,它们的终末位于臂旁核外侧外核的内侧半。而且,放射自显影和受体结合实验表明臂旁核含有CCK、NT、CGRP、SOM和SP的受体。CCK阳性纤维在外侧外核外侧部形成密集的丛,并通过外侧中央核向背侧延伸到外侧背核的腹侧边界。将低浓度的CCK(2nmol/L)注射到臂旁核中可有效地抑制其自发放电,并阻断丘脑内脏神经元对刺激迷走神经的反应。但是,更高浓度的CCK(2mmol/L)注射于臂旁核时,开始可增强丘脑的自发放电,然后伴随长时程(30min)的对丘脑自发放电的抑制。CCK对进食也有抑制效应,将CCK注射到侧脑室或直接注射到内侧下丘脑,可降低进食,这可能是由于抑制了饥饿所激活的内脏感受器。CCK对进食的抑制效应表明,CCK可能是经由臂旁核传递的内脏信息的有效抑制剂。将NT注射到臂旁核中可明显增强丘脑内脏神经元对刺激迷走神经的反应。且有的研究表明NT和CCK可能分别作用于突触前膜的NT受体和CCK-A受体对通过臂旁核的谷氨酸能内脏信息的传递进行突触后调控。下丘脑外侧区的NT主要来源于杏仁中央核和臂旁核,且NT可能参与调节心血管的压力反射。SOM注射于臂旁核不影响丘脑内脏神经元对刺激迷走神经引起的反应,但明显抑制这些丘脑神经元的自发放电活动。SOM在臂旁核中的这种抑制作用和它在脑中其它部位的作用是一致的。孤束核和背外侧隔核的细胞内记录显示SOM通过改变钾电导使多数神经元产生超级化。如前所述,阻断臂旁核中α2肾上腺素受体可明显降低丘脑腹基底核神经元的紧张活性,与将SOM注射于臂旁核中观察到的结果一致。提示在臂旁核中SOM可能与儿茶酚胺相互作用。将α肾上腺素受体激动剂注射到臂旁核中产生的兴奋性效应可被预先给予SOM所阻断,提示SOM可能使α肾上腺素能神经元产生突触后效应。一些证据也表明大鼠背外侧隔核神经元的突触后膜上可能存在SOM受体,且SOM影响儿茶酚胺的释放。SOM注射于下丘脑可抑制去甲肾上腺素的释放,而多巴胺和5-羟色胺的释放却不受影响。上述证据表明,SP,CGRP,SOM,NT和CCK等几种神经肽可选择性地调节内脏信息通过臂旁核的流向。刺激颈段迷走神经可改变这些神经肽在臂旁核中的含量:外侧外核、内侧外核内的NT、SOM和CCK的免疫反应