化妆品中防腐剂的应用

化妆品中防腐剂的应用

这些水果包括大量的水和营养成分，为微生物提供了良好的生长环境。此外，在生产和使用过程中不可避免地会发生微生物感染，这会导致腐败和变质，导致产品质量下降，并对用户的健康构成威胁。美国药品和食品管理局(FDA)对化妆品中的微生物要求是“化妆品不需要无菌,但它不能被致病微生物污染,非致病微生物应该控制在很低的水平。化妆品在使用过程中也需要符合这个要求”。在化妆品中添加防腐剂是保护产品,使之免受微生物污染,延长产品货架寿命,确保产品安全性的重要手段。近年来,随着越来越严格的化妆品法规的出现以及媒体对防腐剂的负面报道等使得化妆品制造商选择防腐剂时会考虑多方面的影响因素,这一系列的变化带来了防腐剂选用趋势的变化。文章对化妆品中的微生物问题、化妆品中常用防腐剂及近几年来使用现状和趋势进行了介绍。1微生物污染情况化妆品中常见的污染微生物包括细菌、霉菌和酵母菌,其中以细菌污染居多。较常见的污染细菌包括金黄色葡萄球菌、链球菌、芽胞及梭状芽胞杆菌等革兰氏阳性菌,假单胞菌、沙门氏菌及弧菌等革兰氏阴性菌。化妆品还常受到致病真菌如青霉、曲霉、根霉及毛霉等霉菌的污染。洗去型个人护理产品例如表活体系的沐浴露和洗发水等产品最常污染的微生物是革兰氏阴性菌,其中铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)和洋葱伯克霍尔德菌(Burkholderiacepacia)是最常分离出的污染微生物。其次是肠杆菌,例如肺炎克雷伯菌(Klebsiellapneumoniae)也常在此类污染产品中发现并容易产生耐药性。膏霜乳液类产品中发现的污染微生物除了前面提到的革兰氏阴性菌外,还会经常发现包括微球菌和葡萄球菌等的革兰氏阳性菌的污染,例如金黄色葡萄球菌。SuttonandLuisJimenez调查了美国642个涉及微生物污染的召回产品,其中个人护理产品约45个,占7%。在调查中发现洋葱伯克霍尔德菌是污染样品中检出率最高的微生物,占34%。在一份来自意大利的关于91种不同化妆品在使用前、使用中、使用后微生物污染调查中发现,样品在使用前都没有受到微生物污染,但有6份样品在使用过程中发现被金黄色葡萄球菌污染。微生物污染主要来源于几个方面,首先是生产过程,包括空气、生产用水、其他原材料、生产设备和包装材料等;其次是使用过程,例如终端消费者。2化妆品中防腐的确定因素随着逐渐增多的政府机构法令的颁布、越来越严格的化妆品法规、消费者安全意识的提高以及对防腐剂理解的误区使得化妆品生产商在选择防腐剂时面临越来越大的挑战。防腐剂主要是对产品起预防保护作用,预防微生物生长带来的各种危害,消费者有时并不能直观感受或理解防腐剂的重要性,甚至认为可以不添加防腐剂。这一系列问题使化妆品生产商在选择防腐剂时需要考虑多方面的因素。化妆品中防腐剂的选择必须遵循以下几个原则,首先是法规的要求。在化妆品中使用的防腐剂必须符合当地的法规要求。为了安全起见,世界上许多国家均对化妆品用防腐剂作了相关法规规定。我国《化妆品卫生规范》(2007年版)参照欧盟化妆品法规并结合中国的特点,对化妆品用防腐剂的品种、使用范围和限制都做出了明确的规定。《化妆品卫生规范》(2007年版)规定的可以在国内使用的化妆品防腐剂共有56种。其次是防腐的效果。防腐剂需要和应用配方保持良好的相容性,在生产、储存和使用期间保持产品的防腐效果。化妆品防腐体系效能的大小除了与防腐剂的使用量有关外,与化妆品的剂型(膏霜、液体、乳状和固态)、组成、pH值、水活度及预期货架寿命也有关系。目前,通常用微生物挑战试验来评价化妆品的防腐系统的有效性。再次是安全性。理想防腐剂是在达到防腐效果的条件下表现出最小的皮肤刺激性及致敏性等。需要综合考虑防腐效果和安全性,既要避免因为过度防腐带来的安全隐患,又要避免基于成本和安全性考虑的防腐不足带来的产品腐败问题。2.1欧盟市场中生产的化妆品要求化妆品防腐体系的效能评价主要是通过微生物挑战测试来完成的。自2013年7月11日开始,欧盟市场中销售的化妆品必须符合新颁布的欧盟化妆品法规(EC)No.1223/2009的要求,其中要求提供包括防腐剂挑战测试报告的化妆品安全报告,但对挑战测试的方法并没有作出明确的规定。目前,化妆品行业内常用的挑战测试方法主要包括以下几种。2.1.1单次接种法se-pcr参见欧洲药典第7版5.1.3抗菌防腐剂效果的评价。该方法为单次28天防腐挑战测试,挑战菌种包括2株~3株细菌,1株酵母菌和1株霉菌。根据第14天和第28天样品中残留微生物含量多少判定有效性。2.1.2单次接种法试验参见美国药典35~51抗菌效果测试。该方法为单次28天防腐挑战测试,挑战菌种包括3株细菌,1株酵母菌和1株霉菌。根据第14天和第28天样品中残留微生物含量多少判定有效性。2.1.3m-3和m-4介绍CTFA有5个和化妆品相关的挑战测试方法,从CTFAM-3到CTFAM-7,其中CTFAM-3和M-4是化妆品中使用较多的挑战测试方法,主要用于水性个人护理产品和眼部产品的防腐测试,包括洗发水、沐浴露和膏霜类产品等。该方法为单次28天防腐挑战测试,挑战菌种包括至少5株细菌,1株酵母菌和1株霉菌。根据第7天、第14天、第21天和第28天样品中残留微生物含量多少判定有效性。2.1.4挑战测试方法设计这些挑战测试方法一般都是单次挑战测试,在挑战菌群的选择、接种的方式和数量以及结果判断标准上会略有不同。陶氏化学微生物控制技术部门根据上万次挑战测试的经验和国内工厂生产现状采用更严格的3次防腐挑战测试,帮助客户选择合适的防腐剂体系。挑战测试方法是分别在第1天,第7天和第14天接种,一共接种3次,整个试验周期28天。标准挑战菌种包括7株细菌、1株酵母菌和2株霉菌,同时鼓励客户提供现场环境的野生菌株以保证挑战测试的结果更模拟实际情况。根据第7天、第14天和第28天样品中残留微生物含量多少判定有效性,以第3天、第10天和第17天样品中残留微生物含量判定杀菌速度。同时将根据客户配方情况进行温度老化试验后的样品防腐剂含量测试和挑战实验,以保证产品在有效期内的质量稳定性。3尼泊金酯类和苯氧乙酯酯化妆品中的常用防腐剂在近几年来也发生了较大的变化。使用频率最高的尼泊金酯类防腐剂正在面临安全挑战,在新产品中的选用频率大幅降低。而像苯氧乙醇类的醇类防腐剂由于低致敏性等特点使用频率大幅上升。下面就常用防腐剂的特点和发展趋势做些介绍。3.1苯氧乙醇在化妆品中的使用苯氧乙醇,成分是2-苯氧乙醇。作为醇醚家族中的一员,苯氧乙醇是环氧乙烷和苯酚的反应产物。它是自由流动的无色液体,带有淡芳香气味。苯氧乙醇自20世纪50年代开始用于化妆品防腐剂,有很长的安全使用历史。近年来,由于苯氧乙醇的低致敏性和全球范围内的化妆品法规许可使用,苯氧乙醇的使用呈扩大趋势。美国是最早统计化妆品防腐剂使用动向的国家,从1977年开始,每隔几年,美国药物和食品管理局都发表防腐剂使用频度的报告。根据FDA在2007年和2010年发表的使用频率调查可以发现苯氧乙醇的使用频率从2007年的18.48%上升到2010年的24.12%。全球知名市场调查公司Mintel在2012年也曾经做过调查,苯氧乙醇在35%的化妆品新品中被选择作为防腐剂,是在化妆品新品中使用频度最高的防腐剂。苯氧乙醇具有广谱的抑菌作用,对细菌、霉菌和酵母菌均有效,抑菌浓度见表1。其中对细菌,尤其是对革兰氏阴性菌如假单胞菌等杀菌效果更好,和其他的防腐剂或防腐增效剂有良好的配方相容性。苯氧乙醇的杀菌机理是作用于细胞膜,提高细胞膜对钾离子的通透性,抑制细胞生长需要的酶活性(如苹果酸脱氢酶)。苯氧乙醇很少单独使用,常与其他防腐剂或防腐增效剂共同使用,增大抗菌谱,降低使用量。《化妆品卫生规范》(2007年版)规定苯氧乙醇可以用于驻留型和洗去型的化妆品中,最高使用限量为1%。苯氧乙醇具有广泛的pH和温度稳定性,在pH为3~10的配方中保持良好的稳定性,温度小于85℃时对苯氧乙醇的稳定性没有影响。苯氧乙醇的稳定性特性使得它适合各种生产工艺和不同的产品类型。不同供应商的苯氧乙醇在杂质含量和气味上有较大差别。以陶氏化学的苯氧乙醇NEOLONETMPH100为例。NEOLONETMPH100为高纯度的苯氧乙醇产品,产品中的杂质二乙二醇单苯醚和苯酚都有明确的质控指标。而化妆品生产商非常关注的二恶烷含量也控制在极低的水平。按照国食药监许456的附件7:化妆品中的二恶烷的检测方法,NEOLONETMPH100中二恶烷含量未检出,小于该方法的检测限2mg/kg。NEOLONETMPH100的严格的杂质控制使得该产品不会对最终配方带来气味和颜色的影响。苯氧乙醇在化妆品中是典型的化学合成产物,但它在绿茶提取物中存在,目前已经有天然来源的苯氧乙醇用在天然化妆品宣称的产品中。除了防腐剂的功能外,苯氧乙醇还可以用作低水溶性成分的溶剂,例如香精或其他防腐剂。苯氧乙醇可以非常好的分散在配方中,根据增稠剂的机理和用量,有时会带来配方的黏度变化。3.2传统杀菌的机理尼泊金酯(化学名为对羟基苯甲酸酯)类防腐剂,是目前在化妆品中使用频率最高的防腐剂,也是近年来倍受争议的防腐剂。它包括尼泊金甲酯、乙酯、丙酯、丁酯、异丙酯和异丁酯等。尼泊金酯类防腐剂自从20世纪20年代开始使用,近几十年来一直是使用频度最高的防腐剂,其中尼泊金甲酯和丙酯一直在美国FDA发表的防腐剂使用频度报告中名列前2名。近年来随着行业内和消费者对尼泊金酯类物质安全性的担忧,它的使用频度一直呈下降趋势。尼泊金酯类防腐剂对真菌有良好的杀灭作用,在配方中一般会与杀细菌剂协同使用达到广谱杀菌的效果。它的杀菌机理是破坏微生物的细胞膜,使细胞内蛋白质变性,并抑制细胞的呼吸酶系和电子传递酶系。尼泊金酯类防腐剂水溶性较差,水溶性随着酯链长度的增加而下降。同时在应用时尼泊金酯类防腐剂对配方pH值有一定要求,适合应用在pH为3.5~6.5的酸性配方中,在碱性条件下会分解成对羟基苯甲酸和醇而失去防腐效果。2004年Darbre的研究报道在乳腺癌组织中检测到5种常见尼泊金酯的成分引起国际化妆品行业对尼泊金酯类的安全性大讨论。欧洲消费者安全科学委员会(Scientificcommitteeonconsumersafety,简称SCCS)分别在2010年,2011年和2013年对尼泊金酯类物质的安全性进行评估,产品使用剂量也在不断调整。2013年5月,SCCS/1514/13对尼泊金酯类物质的使用量建议:尼泊金甲酯和尼泊金乙酯在法规最大使用剂量下是安全的,其中尼泊金甲酯:0.4%,尼泊金乙酯:0.4%;尼泊金丙酯和丁酯在单独或联合使用时剂量<0.19%(以酯计)是安全的;对羟基异丙脂、对羟基异丁酯以及苯基对羟基苯甲酸酯等的研究数据不足,安全性不明;欧盟在其1223/2009法规中采纳SCCS/1514/13中对尼泊金甲酯和乙酯的建议,同时建议将尼泊金丙酯和丁酯在单独或联合使用时最高剂量为<0.14%(以酸计),并规定在3岁以下儿童的留存型尿布产品中禁止使用尼泊金丙酯和丁酯。美国化妆品成分审查委员会(CosmeticIngredientReview,简称CIR)在近5年内都没有关于尼泊金酯类安全性的评估,最近的安全性评估更新在2008年,结论是在最高限量(单独使用0.4%,总量不超过0.8%)下可以安全使用。3.3甲醛释放体的释放特性甲醛释放体类防腐剂在化妆品中有几十年的应用历史。目前在化妆品中常用的甲醛释放体有1,3二羟甲基-5,5二甲基海因(DMDMH)、咪唑烷基脲、重氮咪唑烷基脲、季铵盐-15(DOWICILTM200)和羟甲基甘氨酸钠。在2010年FDA发布的防腐剂使用频度调查中,6种甲醛释放体在申报给FDA化妆品自愿注册计划(VoluntaryCosmeticRegistrationProgram,简称VCRP)的36811种化妆品产品中的使用频率约为15%。甲醛释放体的化学结构包含甲醛供体,随着时间以已知释放速度缓慢释放甲醛。在含甲醛释放体的化妆品配方中,释放出来的甲醛主要以水合甲醛(间甲二醇)的形式存在,和水中的极少量的游离甲醛保持平衡,达到平衡时,水合甲醛是游离甲醛的10000倍。甲醛释放体类防腐剂主要是通过在化妆品体系中缓慢释放少量的游离甲醛起到杀灭微生物的作用,而不是在短时间内快速释放甲醛。这类防腐剂对革兰氏阳性菌和阴性菌均有效,对真菌的效果有限,可以和杀真菌剂合并使用达到广谱杀菌作用。甲醛释放体防腐效果优秀,但因为释放甲醛引起消费者的担忧,使得化妆品生产商在选择此类防腐剂时表现谨慎。美国CIR和欧洲,SCCS对甲醛释放体的安全评估报告均明确表示在目前的研究数据的支持下,甲醛释放体在法规允许使用的限量下是安全无毒、不致癌、不致畸。各个国家和地区对常用甲醛释放体使用限量见表2。3.4卡松cmit/现有专利产品甲基氯异噻唑啉酮和甲基异噻唑啉酮的混合物(CMIT/MIT),浓度比例为3∶1,俗称卡松,目前广泛用于洗去型化妆品的防腐保护。CMIT/MIT是陶氏化学公司(原罗门哈斯公司)的专利产品,陶氏化学公司(原罗门哈斯公司)从1960年以来已发表了超过100篇专利针对CMIT/MIT的专利产品。全球各个国家和地区的法规对卡松在化妆品中的使用有不同的要求。中国《化妆品卫生规范》(2007年版)规定该产品最高使用限量为15mg/kg(包括留存型和洗去型产品),与欧盟对于该产品的使用规定一致。美国CIR规定卡松在洗去型产品中的最高使用限量为15mg/kg,而在留存型产品中的最高使用限量为7.5mg/kg。日本允许卡松使用在洗去型产品中,最高限量为15mg/kg,禁止在留存型产品中使用卡松。陶氏化学拥有在市场上享有声誉的产品KATHO-NTMCG,该产品的独特配方稳定性和杂质含量控制使得客户可以准确计算配方中用量,确保防腐效果和符合法规用量要求。3.5产品的协同使用甲基异噻唑啉酮(简称MIT)是目前商品化的异噻唑啉酮衍生物家族中刺激性最低、安全系数最高的防腐剂活性分子。近几年来在化妆品中的使用呈现上升趋势。MIT对细菌有很好的杀灭效果,常与其他防腐剂协同使用以扩大抗菌谱,降低防腐剂用量。例如,MIT和苯氧乙醇配伍使用表现出显著的杀菌协同作用,可以大幅提高防腐剂对细菌和真菌的杀灭效果,显著降低MIT的用量。陶氏化学的NEOLONETMPE(MIT和苯氧乙醇的配方产品)就是基于协同机理研发出来的。除了和其他防腐剂协同使用,MIT也可以单独使用保护体系的稳定性。MIT有很好的pH和温度稳定性,可以使用在pH为2~10的配方体系。例如高pH的皂基沐浴露体系本身对细菌有很好的控制作用,但对真菌没有抵抗力。可以通过添加0.05%~0.08%的NEOLONETM950(~9.5%MIT质量分数)达到优秀的对细菌和真菌的防腐效果。《中国化妆品规范》2007版规定MIT的使用上限为0.1%。出于对MIT致敏性的担忧,欧盟SCCS在2013年12月发布公告建议停止MIT在留存型产品中的使用。3.6ipbc碘IPBC是《中国化妆品规范》2007版中可以使用的为数不多的杀真菌剂之一,对霉菌和酵母菌效果优秀,在配方中通常与杀细菌剂配伍使用达到广谱的防腐效果。IPBC的抑菌浓度见表3。高纯度的IPBC是白色结晶粉末,在65℃~66℃溶化,在100℃开始分解产生气体,包括CO,CO2和NO2等。IPBC微溶于水,在丙酮和苯甲醇中易溶。IPBC在酸性条件下稳定,在碱性条件下不稳定,pH>9时IPBC的半衰期小于1天。《中国化妆品规范》2007版规定IPBC的使用上限是0.05%(和欧盟的标准相同),不能用于口腔