阿法替尼产品幻灯

阿法替尼石文质本文仅供参考阿法替尼是什么药?【药品名称】通用名称：马来酸阿法替尼片英文名称：AfatinibdimaleateCapsule汉语拼音：malaisuanafatinipian【成份】化学名称：(2E)-N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-{[(3S)-草脲胺-3-基]氧基}喹唑啉-6-基]-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺为薄膜包衣片，除去包衣后显白色。分子式：C24H25CIFN503×2C4H404或C32H33CIFN5011分子量：718.1g/mol(盐形式)485.9g/mol(游离碱)化学结构式：阿法替尼(afatinib)是表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮生长因子受体2(HER2)酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂。阿法替尼为不可逆转的ErbB家族阻断剂，能抑制信息传导，从而阻隔与癌细胞生长和分裂相关的主要通道。它与ErbB受体网络形成共价结合，从而不可逆地、完全中断信号传导，从而带来持续且广谱的抗癌活性。【作用机制】EGFR酪氨酸激酶抑制剂（tyrosinekinaseinhibitor，TKI）是一种小分子EGFR抑制剂，通过内源性配体竞争性结合EFGR，抑制酪氨酸激酶活化，阻断EGFR信号通路，抑制肿瘤细胞增殖转移，促进其凋亡。哪些肺癌患者适合用阿法替尼治疗?通常使用在有转移的非小细胞肺癌患者的一线治疗：

具有表皮生长因子受体(EGFR)基因敏感突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)含铂类化疗期间或化疗后疾病进展的转移性鳞状组织学类型的非小细胞肺癌(NSCLC)。阿法替尼怎么吃?本品的推荐剂量为40mg，每日一次。目前尚无充分证据支持患者可从50mg剂量中得到更大获益。本品不应与食物同服。在进食后至少3小时或进食前至少1小时服用，高脂肪餐相对于空腹条件下有效利用率降低40%左右。口服给药后浓度达最高峰值时间2-5小时，应整片用水吞服。开始治疗前，须选择一个经过良好验证、完善的检测方法，来评估患者EGFR基因突变状态，以避免假阴性或假阳性结果。单位： 40mg*28s结构： 片剂类型： 处方药生产厂家：Boehringer对于有症状的药物不良反应（如伴有严重/持续腹泻或皮肤相关的不良反应），可根据表1所列，通过中断治疗和减少本品的剂量得到控制。不良反应（ADRs）的种类一般均与阿法替尼作用机制即对EGFR的抑制相关。最常见的不良反应为腹泻和皮肤相关不良事件，以及口腔炎和甲沟炎。总体而言，降低剂量可使常见不良反应的发生率降低。【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠：建议育龄妇女在接受本品期间避免怀孕。治疗期间以及末次给药后至少2周内应采取充分的避孕措施。哺乳：建议母亲在接受本品治疗时停止母乳喂养。生育：尚未对本品进行人体生育力影响的研究，因此，不能排除阿法替尼治疗对人类生育力有不良影响。【儿童用药】尚未在儿科患者中研究本品的安全性和有效性。因此，不推荐儿童或青少年接受本品治疗。【老年用药】无需基于患者年龄、种族或性别调整剂量。

药物相互作用P-糖蛋白（P-gp）相互作用根据体外试验数据，阿法替尼是p-gp的一个底物。根据临床数据，与p-gp抑制剂或诱导剂同时用药可能会改变阿法替尼的暴露量。药物相互作用试验结果证实，只要与本品同时给药或在其后给药，p-gp抑制剂（如利托那韦）可安全地与本品联合使用。如果在本品之前给药，p-gp强抑制剂（包括但不限于利托那韦、环孢霉素A、酮康唑、伊曲康唑、红霉素、维拉帕米、奎尼丁、他克莫司、奈非那韦、沙奎那韦和胺碘酮）可能会增加阿法替尼的暴露量，应慎用p-gp强诱导剂（包括但不限于利福平、卡马西平、苯妥因、苯巴比妥或贯叶连翘）可能会减少阿法替尼的暴露量。食物对阿法替尼的影响本品与高脂餐同服会导致阿法替尼暴露量显著降低，Cmax降低约50%,AUC0-∞降低约39％。本品不应与食物同服。常见不良反应与处理不良反应(ADRs)的种类一般均与阿法替尼作用机制即对EGFR的抑制相关。最常见的不良反应为腹泻96%和皮肤相关不良事件，以及口腔炎71%和甲沟炎58%。总体而言，降低剂量可使常见不良反应的发生率降低。处理原则轻度反应：不需要特别处理中度反应：对症治疗，视情况决定剂量减半严重反应：停药观察，立即就医常见不良反应及处理1、腹泻约96%左右的患者会出现，药物服用后可能会使肠粘膜绒毛功能受损、局部菌群失调等，导致肠道吸收功能降低。腹泻最常见的是发生在早餐一小时多之后，泻前下腹扭痛、急迫。轻中度患者可予思密达（蒙脱石散）口服，腹泻次数5-10次以上的严重者或年老体弱者需要进行补液调整水电解质平衡，由医生调整药物剂量，减少剂量或暂时停止治疗，停药（一般不超过14天）症状好转后再继续服用。腹泻通常也可用止泄药洛哌丁胺[loperamide]处理。2、皮疹、痤疮性皮炎、瘙痒主要是化疗药物的过敏性或渗出原因导致，约96%的患者会出现皮疹，是常见症状之一，皮疹严重程度和数量呈逐渐减退特点；皮疹多伴发瘙痒。综合建议：穿宽松、柔软、低领、棉质的衣服，局部皮肤应避免抓挠，勿用碱性肥皂和刺激性洗涤物及粗糙毛巾擦洗，保持皮肤清洁，外出时避免强烈日光照射，皮肤干燥可涂用润肤剂，全身皮肤瘙痒可口服息斯敏或其他H1抗体拮抗剂，适当使用糖皮质激素类药物如地塞米松，也可以冰敷，皮肤尤其是破损处切勿挤压、水浸。轻度皮疹可以局部涂搽百多邦或者VB6软膏，嘴唇四周可用润唇膏涂抹。中度皮疹可以用克林霉素软膏。重度皮疹需要告知医生是否需要调整用药剂量或停药，或清创处理，并发感染者需要给予一定的抗感染药物。痤疮性皮炎患者：化疗药物或许对影响皮脂腺、毛囊，影响激素水平都有一定关系。化疗药会使得机体免疫力降低，容易感染，应该注意。护理方面：避免使用油性或粉质化妆品，酌情使用水质护扶品，尤忌浓妆。睡前应彻底清除当天的化妆品，并避免睡前涂抹营养霜、药膏等，使夜间的皮肤轻松、畅通，充分呼吸。清洁皮肤温水冲洗，避免挤压、反复触摸，少时脂肪、高糖、辛辣食物。肿胀化脓者可以用酒精擦拭消毒，同时涂抹祛痘类药物等3、口腔炎口腔黏膜完整性的维持有赖于免疫系统的正常功能，在机体抵抗力低下时，细菌侵入发生感染，抗肿瘤药物对口腔黏膜的抑制、杀伤作用，直接影响了细胞的再生成熟和修复过程，很多药物导致口腔黏膜干燥，使口腔清除细菌的能力降低，甚至一些药物直接破坏口腔黏膜的完整性，导致口腔溃疡，口腔一旦发生感染难以控制。在抗肿瘤靶向治疗过程中，口腔溃疡一般在服药后5天出现，轻中度为主保持口腔清洁、湿润，早、晚用软毛刷刷牙，餐后漱口，轻度可以用盐水或康复新液含漱口，必要时可以用西瓜霜散粉、同仁堂口腔溃疡散涂抹在溃疡表面。适当服用维生素B2、VC.多吃蔬菜水果。4、甲沟炎预防甲沟炎发生注意修剪指甲，局部卫生。可减少足部活动，适当抬高足部防止血运不畅。擦拭碘伏，鱼石脂软膏，局部热敷，重者给予抗炎治疗(头孢拉定)，或切开引流等。注意多吃绿色蔬菜。5、体重减轻长时间的化疗药物对身体细胞产生损伤，以及消化道的副作用都会影响体重的变化，同时也要注意精神因素，调整好患者心境，积极勇敢面对。积极对抗原发灶的同时，注意临床营养液的补充，饮食以清淡为主，半流质饮食易于消化，在身体条件允许的情况下适当多做运动，不能下床者可以做床上的局限活动。发展后期多转化我恶病质需要输注含有精氨酸、谷氨酰胺及各种支链氨基酸等特殊底物的免疫营养制剂。食欲刺激药协助进食：甲地孕酮是合成的孕激素衍生物。因为影响因素较多比如疼痛也可以引起食欲降低，所以积极对症治疗其他症状也会间接调整体重的变化。6、肺毒性——间质性肺疾病(ILD)在新或进展性不能解释的肺症状急性开始事件中例如呼吸困难，咳嗽，和发热，应中断该药物治疗待诊断评价。如ILD被诊断，也应终止，可以用皮质类固醇应对。间质性肺炎治疗首选激素，但间质性肺炎类型不同往往对激素的敏感程度不同，当间质性肺炎患者对激素不敏感或者伴有其他基础病史限制激素应用时，可以选用免疫抑制剂如环磷酰胺等。当然，这时采用中西医结合治疗方法更有优势。7、肝毒性建议定期肝功能试验(转氨酶，胆红素，和碱性磷酸酶)。正在恶化的肝功能试验情况中，应考虑中断给药和/或减低剂量与频繁肝功能试验监视。对肝衰竭或胃肠道穿孔终止使用。对于转氨酶升高者可以用联苯双酯、谷胱甘肽、易善复、甘草酸二胺有助于恢复。8、眼部疾患如角膜炎患者：同时注意不要用外物遮挡眼睛，以防造成损伤，故应提倡勤洗手，避免随意揉眼，必要的时候可以热敷、佩戴眼镜。如果分泌物较多，可用生理盐水或3%硼酸溶液，每日冲洗结膜囊3次或更多次数，以便将分泌物、坏死组织、细菌和细菌产生的毒素冲洗出去。这样，不但减少感染扩大的因素，同时也可保证局部上药的浓度不至减低。角膜穿孔或溃疡停止用药。权威数据阿法替尼用于EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）——LUX-Lung3试验设计：全球性、随机化、多中心、开放试验对EGFR突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(IIIB或IV期）患者采用阿法替尼一线治疗的有效性和安全性进行评估。采用基于聚合酶链反应(PCR)的方法(Therascreen®:EGFR29突变试剂盒，QiagenManchesterLtd)对患者进行筛查，以确定其是否存在29种不同的EGFR突变。主要终点为基于独立审查确定的无进展生存期（PFS）。次要终点包括总生存期（OS）和客观缓解率(ORR)。2013年11月14日进行的分析中，176名（76.5％）阿法替尼组患者和70名（60.9％）化疗组患者出现一次导致PFS分析的事件，即集中独立审查确定的疾病进展或死亡。实验组n=230化疗组n=115口服阿法替尼40mg，每日一次培美曲塞500mg/m2合并顺铂75mg/m2，通过静脉输注给药，每3周一次，最多6个疗程权威数据阿法替尼用于EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）——LUX-Lung6

试验设计：随机化、多中心、开放试验对EGFR突变阳性的局部晚期或转移性（IIIB/IV期）肺腺癌的亚洲患者使用阿法替尼治疗的有效性和安全性进行评估。与LUX-Lung3相似，采用Therascreen®对未经治疗NSCLC患者的EGFR突变情况进行筛查：EGFR29突变试剂盒(QiagenManchesterLtd)。随机化患者中，65％为女性，中位年龄为58岁，所有患者为业洲人，包括中国患者327例（占总人群89.8％）。常见EGFR突变患者占试验人群的89％。主要终点为集中独立审查的PFS，次要终点包括OS和ORR。实验组n=242化疗组n=122口服阿法替尼40mg，每日一次吉西他滨：1250mg/(m²•d)IV给药Day1，8q3w×4顺铂：100mg/m²IV水化3天Day1q3w阿法替尼对比培美曲/顺铂(LUX-Lung3)或吉西他滨/顺铂（LUX-Lung6)的有效性结果（独立审查）两项试验证实，与化疗相比，阿法替尼治疗显著改善EGFR突变阳性患者的PFS。事先定义EGFRDe119和L858R突变业组中阿法替尼对比培美曲寨/顺铂(LUX-Lung3)或吉西他滨/顺铂(LUX-Lung6)的PFS和OS的有效性结果（独立审查）合并临床试验LUX-Lung2,LUX-Lung3和LUX-Lung6的析因分析显示，阿法替尼在携带少见EGFR突变亚型G719X，L861Q和S768I的NSCLC中有效性较高。针对这些突变患者，阿法替尼可以作为明确的治疗选择。相比较而，阿法替尼对原发T790M突变和20外显子插入突变的有效率较低。。阿法替尼用于组织学类型为鳞癌的NSCLC患者研究—LUX-Lung8试验设计：是一项全球性，随机化，开放的III期临床试验，评价阿法替尼作为二线治疗用于晚期鳞状组织学类型NSCLC患者的有效性和安全性。患者在接受至少4个周期的铂类药物为基础的一线化疗后，按照1：1随机化分配入组，分别接受每日阿法替尼40mg或厄洛替尼150mg治疗，直至疾病进展。根据种族分层（东亚vs非东亚）进行随机化。主要终点指标为PFS；关键次要终点为OS，其他次要终点包括ORR,DCR,肿瘤大小变化和HRQOL，共795个患者进入随机，包括中国人75例（阿法替尼组42例/厄洛替尼组33例）实验组n=398化疗组n=397口服阿法替尼40mg，每日一次口服厄洛替尼150mg，每日一次LUX-Lung8研究数据与厄洛替尼相比