抗中枢退行性疾病药

第17章

治疗中枢神经系统

退行性疾病药(1.5h)1整理ppt中枢神经系统退行性疾病中枢神经系统退行性疾病是指一组由慢性进行性的中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称。病理上可见脑和(或)脊髓发生神经元退行变性、丧失。主要疾病包括帕金森病〔PD〕阿尔茨海默病〔AD〕亨廷顿病(HD)肌萎缩侧索硬化症〔ALS〕等2整理ppt第一节抗帕金森病药

Antiparkinsonismdrugs帕金森症候群〔Parkinsonism,PD)：又称震颤麻痹。是椎体外系功能紊乱引起的一种慢性CNS退行性疾病，由英国人JamesParkinson首次描述。临床表现为进行性运动徐缓、肌强直、震颤、和共济失调。严重者伴有记忆障碍和痴呆病症。发病情况：60岁以上，患病率~100/万3整理ppt一、PD病因年龄老化：患病率随年龄而增加，脑内DA减少环境因素：长期与杀虫剂、除草剂及其他化学物质〔如MPTP，鱼藤酮等〕接触遗传因素：PD中约5%~10%的病人有家族史，其近亲中PD的发生率比他人高2~14倍。目前研究最多的是a-Synuclein和Parkin.4整理ppt二、病变机制病理学特征：黑质致密区内DA神经元退行性改变及胞浆内出现球形嗜酸性颗粒-Lewy体。

Lewy体的主要成分：

a-Synuclein，神经纤维丝蛋白，ubiquitin,proteasome,Ca++/钙调蛋白依赖激酶Ⅱ，Cdk5等5整理ppt1.自由基〔氧化应激〕学说DADegradation

ROS脂质过氧化，蛋白质变性，DNA断裂6整理ppt主要依据：DA主要经MAO-A，MAO-B氧化脱胺，生成ROS；DA还可通过自氧化生成醌类或神经黑素，进而促进金属离子参与氧化应激；黑质致密区有大量亚铁离子存在7整理ppt2.线粒体功能障碍EndogenousorexogenousChemicals(MPTP,Rotenone)DAneuronMitochondriaAccumulationComplexIReductaseInhibitionUptakeATP↓DeathorApoptosisROSorRNS↑8整理ppt3.泛素-蛋白酶体系统功能障碍MitochondrialdysfunctionOxidativeStressProteinaccumulationUbiqutin-proteasomaldysfunctionLewyFormationDeathorApoptosis9整理ppt三、病理生理机制

锥体外系黑质―纹状体dopaminergicnerve病变，DA合成减少，表现兴奋性ACh能神经过亢现象。

DopamineAcetylcholine--脊髓前角运动neuron+脊髓前角运动neuron10整理ppt抗帕金森病药11整理ppt黑质多巴胺能神经纹状体脊髓前角运动神经元

尾核

胆碱

能神经壳核〔+〕脊髓前角运动神经元黑质病变多巴胺合成多巴胺能神经功能胆碱能神经功能相对

帕金森病运动障碍(-)12整理ppt四、治疗措施保护或增强DA能神经元功能抑制胆碱能神经元功能：中枢抗胆碱药拟多巴胺药神经元保护药

13整理ppt帕金森病治療药分类拟多巴胺药：

左旋多巴卡比多巴金刚烷胺抗胆碱药：苯海索〔安坦〕神经元保护药抗帕金森病药14整理pptＬ-多巴〔levodopa〕抗帕金森病药为什么不直接用DA而用其前体药物Ｌ-多巴？？15整理ppt体内过程口服吸收，T1/21~3小时。肝、肠、心、肾中被脱羧生成多巴胺。多巴胺不易通过血脑屏障，左旋多巴〈1%进入中枢。左旋多巴外周脱羧：不良反响的原因。黑色素COMT3氧甲基多巴。16整理ppt体内过程及各辅助药作用环节左旋多巴左旋多巴吸收血液L-Dopa1%BBBL-Dopa~99%外周脱羧DA治疗作用DA不良反应脱羧3氧甲基多巴COMT卡比多巴等COMT抑制剂17整理ppt抗帕金森病药Ｌ-多巴药理作用及应用

帕金森病治療作用口服用药被吸收入血局部约1%能进入中枢转化为DA，补充纹状体中的DA。作用特点：〔1〕轻症及年轻患者疗效好。〔2〕对肌肉僵直及运动困难疗效好，对震顫病症效果差。〔3〕作用慢、但持久。〔4〕对其他原因引起的PD也有效；但对抗精神病药引起PD的无效。？？〔5〕缓解病症但不能阻止病情开展18整理ppt药理作用及应用治疗肝昏迷肝昏迷时，在脑内有伪递质生成，本药能在脑中转化成正常递质NA对抗伪递质，可使昏迷转为清醒。19整理ppt抗帕金森病药Ｌ-多巴不良反响胃腸道反响：恶心、嘔吐、食欲低下等心血管反响：直立性低血圧、心动过速等〔主要由在外周形成多巴胺引起〕异常不随意運動：非自主运动，开关现象等精神障害:失眠、不安等20整理ppt药物相互作用抗帕金森病药Ｌ-多巴VB6能增强脑外多巴脱羧酶的作用而增加

本品不良反响。

吩噻嗪类抗精神病药可阻断中枢多巴胺受体、利血平耗竭中枢DA引起的帕金森综合症，对此本品无效。多潘立酮〔外周DA受体阻断药〕不能通过BBB，可减少本品的外周不良反响。21整理ppt卡比多巴carbidopa或苄丝肼

benserazide抗帕金森病药卡比多巴或苄丝肼

作用机制多巴脱羧酶抑制药不能通過血脑屏障仅在外周发挥抑制多巴脱

羧酶作用单独根本无作用。与左旋多巴合用可使左旋多巴更多进入中枢生成多巴胺发挥作用抑制左旋多巴在外周生成多巴胺而减少了它

的外周不良反响22整理ppt用法

1.复方卡比多巴：carbidopa与levodopa之比1:10合剂

2.复方美多巴：benserazide与levodopa之比1:4合剂B：L-dopa与carbidopa或benserazide合用A：单独应用L-dopa抗帕金森病药卡比多巴或苄丝肼

23整理ppt司立吉林Selegiline※选择性极高的MAO-B抑制剂，可选择性抑制中枢的MAO-B型，抑制纹状体中的DA降解。※本品又是抗氧化剂，阻滞DA氧化应激过程中OH-自由基的形成，从而保护黑质DA神经元，延缓PD病症的开展。※主要治疗作用是增加L-dopa的有效性，减少后者的剂量和副作用，使L-dopa的“开-关〞现象消失，为帕金森病辅助治疗药。24整理ppt多巴胺受体冲动剂〔选讲〕DA受体分型目前认为D2受体与PD发病的关系密切D1样受体家族〔D1，D5〕：+AC，cAMP↑D2样受体家族〔D2，D3，D4〕：--AC，cAMP↓25整理pptDA受体冲动剂用于治疗PD的优点不需经代谢转化，其作用不受DA能神经元变性的影响，可用于PD后期治疗选择性D2受体冲动剂可增强疗效，减少不良反响T1/2较长，较少引起运动并发症某些药物可能有神经保护作用26整理ppt多巴胺受体冲动剂分类麦角类衍生物：溴隐亭及培高利特等非麦角类衍生物：普拉克索，罗平尼洛等27整理ppt溴隐亭及培高利特主要冲动D2受体，对D1及外周DA受体作用弱；口服易吸收，可通过血脑屏障。小剂量主要冲动结节漏斗部的多巴胺受体，用于产后停乳和催乳素分泌过多症；大剂量主要冲动黑质—纹状体通路的多巴胺受体，用于治疗帕金森病。不良反响的发生存在很大个体差异培高利特t1/2长，作用与用途相似于溴隐亭。麦角类衍生物28整理ppt非麦角类衍生物普拉克索罗平尼洛吡贝地尔选择性D2受体冲动剂29整理ppt普拉克索对DA受体的亲和力：D3>D2>D4对肾上腺素或5-HT受体作用很小不但可改善PD病症，而且可改善PD的精神病症生物利用度达90%T1/2为8~12小时不良反响：幻觉、嗜睡，运动障碍等1997年，FDA批准上市30整理ppt罗平尼洛为D2受体冲动剂早期患者单用可明显减轻病症，推迟使用L-Dopa的时间与L-Dopa合用时，可减少L-Dopa用量，较少其不良反响不良反响类似其他DA受体冲动剂31整理ppt选择性D2受体冲动剂目前处于临床研究的有Rotigotine和SumaniroleRotigotine有很好的亲脂性，易透过BBBII期临床研究证明其平安有效但后期PD患者须联合其他抗PD药Sumanirole：动物实验提示其有很好神经保护作用，抗PD的作用可能优于其他抗PD药32整理ppt中枢抗胆碱药可阻断中枢胆碱受体，减弱纹状体中乙酰胆碱的作用。适用于：1、轻症患者；2、不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的患者；3、合用左旋多巴，可使50%患者病症进一步改善；4、对抗精神病药引起的帕金森氏综合症有效。二、中枢抗胆碱药

33整理ppt苯海索〔trihexyphenidyl，安坦〕作用机制

中枢性M胆碱受体阻断药

抑制黒質―纹状体通路胆碱能神经功能。抗帕金森病药抗胆碱药

对帕金森病的震顫病症效果好、但对动作缓慢及僵直

病症效果差。副作用外周类atropine样〔如口干等〕不良反响W.JIN34整理ppt[作用特点]

1、疗效不及左旋多巴，但优于胆碱受体阻断药；

2、见效快，持续短，数天可达最大疗效；

3、与左旋多巴合用有协同作用。金刚烷胺amantadine〔选讲〕[作用机制]1、促使纹状体内残存的完整多巴胺能神经元释放多巴胺；并能抑制多巴胺的再摄取；2、直接冲动多巴胺受体的作用及较弱的抗胆碱作用。35整理ppt第二节治疗阿尔茨海默病药Dementia是一种临床综合征，主要表现为记忆、认知、语言和行为障碍及人格改变。老年期发生的痴呆为老年型痴呆。分类：AD,血管性痴呆〔VD),混合性痴呆〔MD)及其他。AD是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。主要病理特征是大脑萎缩、脑组织内老年斑、脑血管沉淀物和神经原纤维缠结。随着人类进入老龄化社会，AD发病率正日益增加。据统计，目前美国AD患者有4百万，每年死于AD的人数约十万，每年的医疗费用高达1000亿美元，给家庭和社会带来沉重的负担。预计，美国，2050年，患病人数将翻4倍36整理pptAD的病因至今仍未得以完全说明目前无特效的治疗药物。AD的主要原因是胆碱能神经兴奋传递障碍和中枢神经系统内乙酰胆碱受体变性，神经元数目减少引起胆碱缺乏。阿尔茨海默病

(Alzheimer’sdisease,AD)37整理ppt主要治疗药物拟胆碱药物单胺氧化酶B抑制剂非甾体类抗炎药抗氧化剂雌激素其他38整理ppt一、AChE抑制剂他克林Tacrine

目前治疗AD最有效的药物作用机制：

1、可逆性抑制胆碱酯酶。

2、促进乙酰胆碱的释放。

3、增加大脑皮质和海马的N受体密度。

4、加强神经肌肉传递。

5、抑制单胺氧化酶的活性，抑制NMDA和5-HT

的摄取，促进释放。

39整理ppt主要不良反响

肝毒性：引起转氨酶ALT水平升高，多数患者于停药3周内可恢复

其他：尿频、流涎、多汗、眩晕和皮疹等40整理ppt石杉碱甲HuperzineA

HuperzineA也称哈伯因、双益平等，是中国学者从天然植物中提取的一种生物碱，是一种高选择性胆碱酯酶抑制剂。

石杉碱甲明显优于国外同类治疗药物，可用于各型AD的治疗。41整理ppt加兰他敏Galantamine

主要用于治疗轻、中度AD，临床有效率为60%左右，其疗效与tacrine相似，但没有肝毒性。

AChE的竞争性抑制剂。对神经元AChE

有高度选择性本品目前在许多国家被推荐为治疗AD的首选药物。42整理ppt多奈哌齐Donepezil脑内AChE的可逆性抑制剂，使脑内Ach量增加，补充脑细胞功能。与tacrine相比，本品效果更强，选择性更高，且无肝毒性。适合于大多数轻、中度AD患者的治疗。常见的不良反响有恶心、腹泻、疲劳和肌肉痉挛，这些反响轻微、短暂，连续服药2~3周后自行消失。43整理ppt二、M受体冲动药占诺美林Xanomeline目前发现的选择性最高的M1受体冲动剂之一.