分子靶向-湖南肿瘤化疗治疗质量控制中心湖南临床放射治疗

湖南省肿瘤医院

头颈部肿瘤综合治疗与展望放疗科席许平2023.11.长沙NHCANCER解剖区解剖区特征打算了治疗策略临别体征与病症均与解剖相关SCCHNPatientdistributionLocalstageMetastatic

stageLocallyAdvanced40%45%15%半数病人是局部晚期头颈部鳞癌头颈部肿瘤患者的构成NH肿瘤治疗抱负要求局部病灶治疗取得高局控/高生存进展型病灶提高局控/削减转移/没有其次原发肿瘤产生手术与非手术病人提高功能器官的爱护增加治疗比(治愈/毒性)手术与化疗、放疗综合治疗趋势多学科综合治疗趋势在HNSCC尤为明显放化疗联合后再联合手术己分层化放疗联合手术远超过手术联合化疗模式手术、放疗再辅以化、生物治疗正在形成主流趋势放疗技术包括术中放疗、粒子种植、插植近距离放疗己有进展，外照射联合是主要方向放、手术开放的综合治疗已在口腔、口咽、喉外浸润、颈段食道Ca等取得生存疗效多学科综合治疗cytopathology头颈部肿瘤临床分期依据UICC/AJCC系统I期与II期：病变原发肿瘤相对较小，且多数没有淋巴结转移III期与IV期:IVA,B,C病变意味着原发肿瘤较大，且侵害四周的组织构造和/或转移至局部淋巴结鼻咽癌临床分期依据UICC/2023系统I期II-IV期转移性鼻咽癌分期UICC/AJCC分期定义早期/N0与N1-2学科争议/T3-4a争议(放疗的早期定义？)共识：T3,T4/T1,2+N阳性/任何T＋N2-3归为中晚期局部晚期SCCHN需要多学科协作的综合治疗多学科选择方法争论的重点早期的治疗手术、放疗均多数首选(NCCN)早期患者可单独行手术或放射治疗Radiotherapy手术：病理准确/时间优势/急、慢毒性避开放疗：无手术并发症/功能爱护/不同类型的耐受性提高展望：准确放疗/综合治疗

3D-CRTIMRTIGRTDGRTBGRT

ART现代放疗热点鼻咽癌放疗近距离放疗的调强与适形有创操作下的最好调强由于有创故适应范围受限，图像导航更加重要北京、四川的剂量点监控符合今日调强福建省方法更具适形Ⅰ、Ⅱ期鼻咽癌体外+内照射与单纯体外照射的疗效比较体外+内照射单纯体外照射例数局控率生存率局控率生存率〔5年〕北京高黎12493.9%88%85.2%85.2%上海张有望6482.8%75%——广州张万团55/5598.2%—85.5%—〔3年〕四川郎锦义7692.8%56%——C.C.Wang76/7091%60%福州吴君心12898.4%90.1%——〔3年〕湖南罗英33/33100%94%76%85%表皮生长因子受体抑制剂〔如：西妥昔单抗〕靶向治疗-SCCHN治疗领域的争论热点分子靶向治疗血管内皮生长因子及其受体抑制剂P53双重TKICOX-2抑制剂基因治疗疫苗……IGF-1R

EGFR在实体瘤中的表达肿瘤EGFR表达率%资料来源头颈癌80-100Salomon,Grandis结直肠癌25-77Salomon,Messa胰腺癌30-50Salomon,Uegaki

非小细胞肺癌40-80Fujcno,Rusch,Fontanini食道癌71-88Salomno,Ltakura胃癌33-74Neal,GamBoa肝细胞癌58.18CancerResearchandClinicTargetAntibodyStructureClinicalPhaseHer-1CetuximabIgG1,chimericApprovedPanitumumabIgG2,humanApprovedMatuzumabIgG1,humanPhase2

ch806IgG2,chimericPhase1NimotuzumabIgG1,humanizedApproved(china)ZalutumumabIgG1,humanPhase3Her-2TrastuzumabIgG1,humanizedApprovedHer-2dimerizationPertuzumabIgG1,humanizedPhase2IGF-1RCP-751,871IgG2,humanPhase2IMC-A12IgG1,humanPhase1VEGFBevacizumabIgG1,humanizedApprovedVEGF-TrapVEGFR2,IgG1Phase2VEGF-R1IMC-18F1IgG1,humanPhase1VEGF-R2IMC-1121BIgG1,humanPhase1作用

靶点类型作用机制药物名称研发阶段EGFR单克隆抗体(MAb)抑制EGFR受体介导的多种信号传导途径西妥昔单抗

(爱必妥®)获批上市帕尼单抗(Vectibix)III期ZalutumumabIII期酪氨酸激酶抑制剂(TKI)抑制EGFR酪氨酸激酶胞内磷酸化厄洛替尼(特罗凯)III期吉非替尼(易瑞沙)III期VEGFMAb抑制VEGF受体介导的多种信号传导途径贝伐珠单抗(阿瓦斯丁)III期EGFR,HER-2双重TKI通过多途径发挥作用:抑制表皮生长因子受体（ErbB1）和人表皮因子受体2（ErbB2）拉帕替尼(Tykerb)III期p53基因治疗p53基因对肿瘤细胞有杀灭作用，并与放化疗有协同作用INGN201(Advexin)III期头颈部肿瘤中，获批临床应用

和进入III期临床争论的分子靶向药物西妥昔单抗在SCCHN中的经典争论局部晚期SCCHN:Bonner争论〔2023&2023〕有全喉切除指征的局部晚期SCCHN:TREMPLIN争论复发/转移SCCHN:EXTREME争论局部晚期SCCHN复发/转移SCCHN

西妥昔单抗在SCCHN中的应用共识铂类治疗失败的复发/转移SCCHN西妥昔单抗联合放疗正渐渐成为喉癌和下咽癌患者更易于承受的一种治疗方案西妥昔单抗联合放疗是一种特别有效的治疗选择，尤其适用于不能耐受同步放化疗者西妥昔单抗联合铂类为根底的化疗作为一线治疗西妥昔单抗〔单药/联合铂类或其他化疗药物〕是有效的二线治疗选择局部晚期SCCHN1.局部晚期SCCHN：包括UICC分期中的III期、IVA和IVB期不行切除的患者，放化疗联合尤以同步放化疗〔CRT〕是标准治疗方法3.肿瘤手术治疗，术前诱导化疗、放化疗/术后放化疗2023年NCCN/ESMO指南对分子靶向药物治疗局部晚期SCCHN进展了推举，EMSO指南将分子靶向药物联合放疗的方案列为I级证据，A类推举，推举级别等同于CRT5.此阶段的治疗目标仍可为治愈复发和/或转移SCCHN1.此阶段主要承受化疗或姑息性治疗，顺铂+5-FU〔或紫杉烷〕是目前最频繁应用的化疗方案2.分子靶向药物已经成为最常用的治疗药物之一3.一线治疗可承受以铂类为根底的联合化疗方案；也可承受以铂类为根底的化疗联合分子靶向药物的方案，后者得到2023NCCN和EMSO指南推举4.当疾病进展后，对于铂类治疗失败的患者，可以承受分子靶向药物单药或与其他化疗联合的方案5.此类病人视个体仍可乐观承受放、手术西妥昔单抗得到两大权威指南推举EMSO2023NCCNESMOGuidelines2023

临床治疗推举原则局部晚期、手术不行切除的SCCHN:ESMOguidelines:局部晚期、手术不可切除的SCCHN治疗指南治疗方案证据水平推荐级别同步放化疗IA爱必妥+放疗IA续贯放化疗IA证据水平从Ⅰ到Ⅴ依次降低，I为最高证据水平推举级别从A到D依次降低，A为最高推举级别L.Licitra&E.FelipOnbehalfoftheESMOGuidelinesWorkingGroup,AnnalsofOncology20(Supplement4):iv121–iv122,2023ESMOGuidelines2023

临床治疗推举原则复发/转移SCCHN：ESMOguidelines:局部、区域或转移/复发SCCHN一线治疗指南治疗方案证据水平推荐级别爱必妥+以铂类为基础的化疗联合IA联合化疗IIB单药化疗IB证据水平从Ⅰ到Ⅴ依次降低，I为最高证据水平推举级别从A到D依次降低，A为最高推举级别L.Licitra&E.FelipOnbehalfoftheESMOGuidelinesWorkingGroup,AnnalsofOncology20(Supplement4):iv121–iv122,2023

放射治疗

仍是鼻咽癌最主要的治疗手段常规单纯放疗疗效作者（治疗年份）病例数(例)生存率(%)IIIIIIIV卢泰祥等a（1999）93489.3

281.877.165.0高黎等b（1990－1999）93595.587.076.966.95年总生存率：76.1%a:4年生存率;b:5年生存率文献回忆〔1〕文献回忆〔2〕作者年份样本量OS（%）肖巍魏[1

201057083.3(5y）SHU-ZHENLAI[2

201051275.9（5y无瘤生存率）苏胜发[3

201049887.2（5y肿瘤相关生存率）赵充[4

201041983.3（5y）潘建基[5

201038089（3y）林少俊[6

201037089（3y）韩露[7

201030589.1（3y）FRANKC.S.WONG[8

201017587.2（3y）[1

中华放射肿瘤学杂志2010,19（3）:181-184[5

中华放射肿瘤杂志,2010,19(4):283-287[2

Int.J.RadiationOncologyBiol.Phys.publishedonline20July2010.[6

BMCcancer2010,10:39[3

中华放射肿瘤学杂志,2010,19（3）:185-189[7

癌症,2010,29（2）：153-158[4

中华放射肿瘤学杂志,2010,19（3）:191-196[8Int.J.RadiationOncologyBiol.Phys.2010,76（1）:138-145医科院肿瘤医院1989~1999年

初程根治性放疗NPC902例分期与5年、10年总生存率、局部掌握率、无瘤生存率期别OSLCDSF5yr10yr5yr10yr5yr10yr

I94.7%84.8%89.4%89.4%90.5%90.5%II87.1%79.5%84.5%72.8%78.3%66.4%III76.8%65.7%80.8%80.8%65.0%56.8%IV66.9%57.0%79.3%73.6%47.2%42.8%湖南省肿瘤医院1996年7月－1998年12月初治的鼻咽癌患者146例，承受后程超分割放射治疗，5年总生存率为68.3%对常规42.5%〔无I期患者〕。II期85.7%vs58.3%III、IVa期64.1%vs39.3%〔5年局控率为75.1%VS60.9%〕超分割放疗后程超分割组与常规组生存率曲线T1-2T3-4N0-1单纯放疗放+化〔外+内〕〔诱导化疗或同时期放化疗〕N2-3放+化〔帮助化疗〕同时期放化疗+帮助化疗M1化疗+适当放疗#有条件协作靶向治疗鼻咽癌〔NPC〕分层治疗原则中山大学肿瘤防治中心的洪明晃等报道用CF方案诱导+同步与诱导化疗〔均不少于两周期〕对314例局部晚期〔III、IVa〕鼻咽癌疗效的影响。III期Iva期总3年总生存82.5对86.572.4对82.278.1对84.63年无瘤生存79.8对77.867.2对60.274.3对70.13年无远转79.7对81.677.8对69.878.9对76.5

结论：两组无统计学意义。但两组的2年治疗失败后生存17.2对42.7p=0.034

〔中华放射肿瘤学杂志，2023.19；92-96〕靶向治疗鼻咽癌

临床争论进展西妥昔抗在鼻咽癌中重要争论

Chanetal.2023西妥昔单抗联合卡铂治疗复发或转移鼻咽癌：

西妥昔单抗联合卡铂能使60％铂类治疗失败的鼻咽癌患者病情得到掌握西妥昔单抗联不增加卡铂治疗的不良大事ENCORE争论：

局部晚期NPC临床争论主要指标：放疗完毕后3个月的肿瘤局部区域掌握状况次要指标1年无瘤生存率无远处转移生存时间3年和5年总生存率安全性样本量：100例争论起止时间:2023年7月～2023年5月〔主要终点〕Ⅲ/Ⅳ期(M0)鼻咽癌同期放化疗+ErbituxIMRT:鼻咽,30～33次,1次/天,5天/周,共6～7周顺铂:80mg/m2d1，每3周西妥昔单抗〔常规方案〕FU5年泰欣生®联合放疗治疗晚期鼻咽癌

II期多中心注册性临床争论PI单位及负责人:中国医学科院肿瘤医院徐国镇高黎参与单位：四川省肿瘤医院郎锦义中山大学肿瘤防治中心卢泰祥福建省肿瘤医院潘建基广州军区总院黎静河北医科大学第四医院高献书湖南省肿瘤医院胡炳强黄晓东,徐国镇,高黎等.中华肿瘤杂志,2023,29:197-201.III,IVa,IVb鼻咽癌适合根治性放射治疗EGFR中、强表达局部晚期初治鼻咽鳞状细胞癌患者〔n=137〕1:1随机泰欣生＋RT〔n=70〕RT〔n=67〕争论设计黄晓东,徐国镇,高黎等.中华肿瘤杂志,2023,29:197-201.争论终点：主要终点：WHO肿瘤疗效评价标准次要终点：生活质量%ofcompleteresponse(CR)完全缓解率CR(PP)黄晓东,徐国镇,高黎等.中华肿瘤杂志,2023,29:197-201.P<0.05Nimotuzumab:8