三阴性乳腺癌辅助化疗方案的探索

三阴性乳腺癌辅助化疗方案的探索

整理课件乳腺癌分子亚型PNAS2001；98〔19〕10869–10874LuminalALuminalBLuminalCNormalbreastlikERBB2+Basal-like整理课件三阴性乳腺癌预后差NEnglMed2021；363:1938-48三阴性乳腺癌整理课件三阴性乳腺癌:从远处复发到死亡的中位生存时间22个月9个月DentR,TrudeauM,PritchardK,HanaW,NarodS.etal.

ClinicalCancerRes2007“三阴性〞其他类型乳腺癌整理课件三阴性乳腺癌无特异性化疗方案整理课件现有的针对三阴性乳腺癌辅助化疗方案CEF/ECTACAC-TTC三阴性乳腺癌不能选择靶向治疗，是否有更优的化疗方案？整理课件铂类对于三阴性乳腺癌新辅助化疗的作用临床试验试验分期No.(TNBC)治疗方案三阴性患者结局Sikov(2009)II(n=12)新辅助

Carbo-Pvscarbo-P-HpCR=67%Torrisi(2008)II(n=30)新辅助TNBCE-Cis-FPpCR=40%;ORR=86%Silver(2010)II(n=28)新辅助TNBCCispCR=22%Uhm(2009)II(n=36)转移性乳腺癌Carbo-P或Cis-PORR37.5%Carbo=卡铂;Cis=顺铂;E=表柔比星;F=5-FU;H=曲妥珠单抗;P=紫杉醇. 整理课件Iniparib(BSI-201)联合吉西他滨/卡铂(G/C)治疗转移性三阴性乳腺癌(TNBC)III期临床研究吉西他滨1000mg/m2,IV,d1,8;卡铂AUC2,IV,d1,8

Iniparib5.6mg/kg,IV,d1,4,8,11在初步分析时有96%(n=152)的患者交叉至GCI组

RN=261GC+Iniparib*（GCI）q3wN=258吉西他滨+卡铂（GC*）q3wIV期三阴性乳腺癌ECOGPS0-1允许稳定的CNS转移灶存在之前接受过0-2次化疗根据之前接受的化疗情况进行分层

一线

二/三线

主要终点：OS,PFS两者之一到达即为阳性次要终点：ORR，平安性，耐受性,GCI组药代动力学*疾病进展后允许交叉至GCI组O'Shaughnessy,etal.2021ASCO.Abstract#1007整理课件PARP抑制剂联合GC方案化疗治疗晚期乳腺癌并不能延长患者无病生存和总生存(ITT人群)O'Shaughnessy,etal.2021ASCO.Abstract#1007整理课件小肠肝脏卡培他滨5'-DFCR5'-DFURCyD5'-DFCR5'-DFUR5-FU肿瘤>>正常组织CyDCE胸苷磷酸化酶〔TP)卡培他滨5‘-DFCR=5’脱氧氟胞苷;5‘-DFUR=5脱氧氟尿苷;CyD=胞嘧啶脱氨酶;CE=羧酸脂酶

紫杉类，环磷酰胺+希罗达肿瘤内激活，选择性生成5-FU整理课件晚期乳腺癌-希罗达联合多西紫杉醇较多西紫杉醇单药获得更长TTP4.26.1XT(n=255)Docetaxel(n=256)HR=0.652

Log-rankp=0.0001

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28EstimatedprobabilityMonthsO’ShaughnessyJetal.JClinOncol2002;20:2812–231.00.80.60.40.20整理课件晚期乳腺癌-希罗达联合多西紫杉醇较多西紫杉醇单药延长总生存期MilesDetal.ClinBreastCancer2004;5:273–8Minimumfollowup=27months11.514.5XTDocetaxelHR=0.777

Log-rankp<0.01

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48EstimatedprobabilityMonths1.00.80.60.40.20整理课件蒽环耐药晚期乳腺癌一线选择方案XT希罗达可否参加辅助化疗方案中？整理课件表柔比星、多西他赛和希罗达三药联合新辅助化疗的Ⅲ期临床试验〔ABCSG-24)Epirubicin75mg/㎡anddocetaxel75mg/㎡i.vevery3weeks;capecitabine1,000mg/㎡b.i.d.p.o.for14daysevery3weeksAllpatientsreceivepegfilgrastim6mgs.c.onday2N=512BIOPSYStratification

MenopausalstatusHormonereceptorstatusGradeHER2statusCentreRANDOMISATIONEpirubicinDocetaxelCapecitabine

×6EpirubicinDocetaxel

×6HER2negativeHER2positiveHER2positiveHER2negativeN=89RADOMISATIONTrastuzumabNoTrastuzumabSURGERY整理课件TNBC亚组分析结果：ABCSG-24研究TNBC患者到达pCR的时机显著大于TNBC患者〔OR=5.29,95%CL:3.22-8.68，P＜0.0001〕，不管方案方案pCR，n（%）OR（95%CL）P值TNBC（n=122）非TNBC(n=348)ED+C或ED48(39.3)38(10.9)5.29(3.22-8.68)＜0.0001ED+C29(47.5)23(13.2)5.95(3.05-11.59)＜0.0001ED19(31.2)15(8.6)4.80(2.25-10.23)＜0.0001在所有的研究人群，最高的pCR率发生在接受含卡培他滨治疗的TNBC患者〔47.5%vs13.2%〕整理课件TheTriple-NegativeParadoxTNBCismorelikelytorespondtoneoadjuvantchemonthery(pCR22%versus11%)Despitethis,TNBCisassociatedwithpooroutcomes,especiallyinthenon-pCRpatientsLiedtkeCetal.JClinOncol.2021Mar10;26(8):1275-81整理课件希罗达在乳腺癌辅助治疗的探索比照蒽环/紫杉根底上参加希罗达治疗中高危EBC的疗效及平安性随机、开放、多中心III期临床试验FinXX:XT-CEXUSO:AC-XTSABCS2021整理课件FinXX患者特征：90％淋巴结阳性特征 T/CEF TX/CEX年龄(range) 53(27-65) 52(26-65)绝经前(%) 44 43肿瘤大小(pT,%)

1or2 93 94

3or4 7 6淋巴结(pN,%)

pN0 10 11

pN+ 90 89病理分级(%)

1/2/3 11/47/42 12/48/40ER阳性(%) 76 77PgR阳性(%) 61 63HER2阳性(%) 19 191JoensuuHetal.LancetOncol2021;10:1145-51整理课件USO患者特征：70％淋巴结阳性 AC→T AC→XT年龄(range) 51(26–70)50(26–72)绝经前(%) 571(44)586(45)TNM分期T,n(%)T1484(37)492(38)T2 713(55)732(56) T3 103(8)82(6)阳性淋巴结数,n(%)0400(31)392(30)1~3621(48)637(49)4283(22)278(21) 组织学分级 G198(8)115(9)G2406(31)419(32)G3710(54)677(52)不详83(6)86(7)ER/PR状态,n(%)ER+/PR+ 681(52)667(51)ER+/PR-136(10)141(11)ER+/PR- 467(36)476(36)HER2阳性n(%)174(13)160(12)三阴性n(%〕 384(29)396(30)整理课件FinXX设计

随机III期辅助治疗中高危乳腺癌临床试验随机分组N=1,500分层：中心淋巴结数量

HER2状态D80D80D60D60D60X900X900X900D80C600E75F600C600E75X900X900X900放疗AI*/三苯氧胺治疗5年(ER+ve)放疗AI*/三苯氧胺治疗5年(ER+ve)03691215希罗达剂量：900mg/m2bid,d1-14,q21d*AI用阿那曲唑周整理课件USO(NO17629):

随机III期辅助治疗高危乳腺癌临床试验年龄18-70岁可手术切除未发生转移淋巴结阳性；如果淋巴结阴性：肿瘤大小>2cm或者>1cm但ER/PR阴性N=2661AC(4个疗程〕A:60mg/m2C:600mg/m2T(4个疗程〕T:100mg/m2d1，q3wAC(4个疗程〕A:60mg/m2C:600mg/m2XT(4个疗程〕T:75mg/m2d1X:825mg/m2bidd1-14,q3w,p.o.主要研究终点：无疾病生存〔DFS；乳腺癌首次复发或死亡〕次要研究终点：OS，平安性注：ASCO2005年会议之后，HER2阳性乳腺癌患者接受曲妥珠单抗治疗〔102/334HER2阳性患者接受了曲妥珠单抗治疗〕整理课件USO数据分析方案的调整研究设计终期分析518例事件，以实现80%的DFS检测风险比为0.78低的事件发生率导致对统计分析方案的修正，由事件驱动改为时间驱动〔中位随访时间最长5年；预期300个事件发生〕研究检测DFSHR为0.78的效能降至57%整理课件USO研究的结果整理课件USO(NO17629)疗效：

无疾病生存1.00.80.60.40.20061218243036月4248546066727884No.left:AC→T13041247121211651131109410651023943780589410265851AC→XT13071243121611791135109710711041967820638472297944HR0.84[95%CI:0.67-1.05]P=0.125治疗组AC→XTAC→T87%AC→T89%AC→XT生存率整理课件USO(NO17629)疗效：

总生存显著改善1.00.80.60.40.20生存率061218243036月4248546066727884HR0.68[95%CI:0.51-0.92]p=0.011治疗组AC→XTAC→T92%AC→T94%AC→XTNo.left:AC→T1304126412411215119011551129109910188606584693051011AC→XT1307125012341213118211551129110910428997035203331135O’ShauhnessyetalSABCS2021整理课件USO(NO17629)探索性分析：

远处DFS差异，最终影响总生存主要分析DFS*探索性分析远处DFS§发生事件的受试者，n(%)AC→T(n=1304)164(12.6)151(11.6)AC→XT(n=1307)140(10.7)123(9.4)P值0.1250.0067HR[95%CI]0.84[0.67–1.05]0.80[0.63–1.02]*DFS：乳腺癌首次复发或任何原因导致的死亡§远处DFS：仅包括全身复发/死亡，不包括局部复发本分析不将新发乳腺癌视为事件〔新发乳腺癌划分为同侧vs对侧，侵袭性vs非侵袭性，DCIS〕整理课件USO(NO17629)亚组OS(ITT:方案内分析〕TNBC显著改善01-3≥4所有亚群白人黑人

西班牙人阴性阳性阳性阴性是否偏AC→XT偏AC→T所有范围阳性淋巴结种族ER/PR状态HER2状态三阴性乳腺癌0.20.40.612345610风险比NHR95%CI26110.680.51-0.9279212585610.690.600.770.38-1.260.37-0.990.49-1.2321272302080.621.810.560.44-0.870.69-4.750.21-1.5394316680.640.710.44-0.950.45-1.1133422611.000.660.42-2.350.48-0.9078018310.620.720.41-0.940.48-1.10O’ShauhnessyetalSABCS2021整理课件USO(NO17629)探索性分析：

ki-67状况患者，n(%)AC→T(n=1304)AC→XT(n=1307)Ki-67*(所有受试者）<10%164(12.6)162(12.4)≧10%614(47.1)580(44.4)未检测517(39.6)559(42.8)Ki-67(ER+,HER2-)*<10%136(18.8)137(19)≧10%293(40.6)277(38.4)不详293(40.6)307(42.6)*ER，HER2,ki-67状态均由当地病理实验室检测整理课件USO(NO17629)探索性分析：DFS

希罗达降低ki-67肿瘤高增殖患者复发风险患者，nAC→T事件AC→XT事件HR[95%CI]所有26111641400.84[0.67–1.05]Ki-67(所有患者）<10%3269121.34[0.57–3.19]≧10%119484570.70[0.50–0.98]未检测107671710.91[0.65–1.26]Ki-67(ER+,HER2-)<10%273691.47[0.52–4.15]≧10%57034210.66[0.38–1.13]不详60032330.95[0.58–1.54]整理课件USO(NO17629)探索性分析：OS

希罗达降低ki-67肿瘤高增殖患者死亡风险AC→T事件AC→XT事件患者，n所有2611108750.68[0.51–0.92]Ki-67(所有患者）<10%326750.72[0.23–2.27]≧10%119456280.52[0.33–0.82]

未检测107645420.85[0.56–1.30]Ki-67(ER+,HER2-)<10%273540.79[0.21–2.94]≧10%5701850.30[0.11–0.81]

不详60017170.92[0.47–1.81]整理课件USO研究小结AC-XT方案延长远处DFSAC-XT方案延长OS亚组分析：三阴性乳腺癌OS获益

1-3枚淋巴结转移乳腺癌OS获益降低高Ki67乳腺癌复发和死亡风险整理课件FinXX研究的结果整理课件FinXX疗效：

希罗达组延长无复发生存趋势〔5年随访〕高危患者:T+CEF 745727693 662 516324940TX+CEX 751739717 694 538319105092.4%88.9%TX/CEXT/CEF年%01234510080604020086.6%84.1%67HR=0.79(95%CI:0.60-1.04)P=0.087整理课件FinXX疗效：

希罗达组增加乳腺癌相关存活率〔5年随访〕高危患者:T+CEF 745738723710 5613471010TX+CEX 751746737722 567345110097.3%96.0%TX/CEXT/CEF年%01234510080604020094.4%91.0%67HR=0.64(0.44-0.95)P=0.027整理课件FinXX疗效：

希罗达组延长总生存趋势〔5年随访〕高危患者:T+CEF 745738723710 5613471010TX+CEX 751745737722 567345110096.1%95.3%TX/CEXT/CEF年%01234510080604020092.6%89.7%67HR=0.73(95%CI:0.52-1.04)P=0.080整理课件FinXX3年和5年的结果差异的原因亚组分析结果说明受益希罗达最大的患者为肿瘤快速进展者，即三阴性患者或Ki-67抗原表达高者3年分析时，肿瘤快速进展者RFS事件的发生占了很大比例；而5年分析时，这一结果被肿瘤缓慢进展者稀释了得到高危亚组患者探索性分析结果的证实：三阴性患者RFS，远期DFS及OS的数据分别为：HR0.48,p=0.018;HR0.51,p=0.035;HR0.42,p=0.019组织学3级者：RFS(p=0.026)，OS(0.022)Ki-67>10%(高增殖性疾病):RFS(0.034)以及OS(p=0.05),这些数据与USOncology研究保持一致需要进一步分析解释结果间的差异性整理课件FinXX疗效：

希罗达显著提高三阴性RFS01008060402001234567ER+和/或PR+,HER2-P=0.591HR=0.91n=1009ER+和/或PR+,HER2+01008060402001234567P=0.845HR=1.11n=16301008060402001234567P=0