医学微生物学：肝炎病毒

肝炎病毒

肝炎病毒是引起病毒性肝炎的病原体，这些病毒分别属于不同病毒科，性状显著不同，但均以肝细胞为唯一复制场所，引起病毒肝炎概论病毒性肝炎:由多种病毒引起,以肝脏病变为主的全身性传染病。甲型肝炎病毒HAV乙型肝炎病毒HBV丙型肝炎病毒HCV丁型肝炎病毒HDV戊型肝炎病毒HEV病原学分类甲、戊：消化道（粪-口）乙、丙：非消化道丁缺陷病毒，依赖乙甲、戊：急性乙、丙、丁：慢性化，与肝癌有关与人类肝炎相关的病毒:庚型肝炎病毒（HGV）输血传播性病毒（TTV）病毒黄热病毒、CMV、EBV、风疹病毒等虽也可引起肝炎，但不列入肝炎病毒范围之内。是否为新病毒，有待进一步研究不以肝为唯一复制场所甲型肝炎病毒

HepatitisAvirus，HAV

引起甲型肝炎的病原体。感染率高，但多为隐性感染；不转为慢性肝炎或携带者；少数为急性。生物学性状

形态结构

球形；27nm；+ssRNA；20面体；无包膜。一个抗原型Feinstone（1973）

抵抗力:较强，在水及毛蚶中存活较长时间。动物模型：黑猩猩、狨猴。感染模型与抵抗力细胞培养：在人与猴肝、肾细胞内增殖特点：增殖缓慢不释放无CPE:不引起细胞裂解致病性及免疫性途径：粪—口传播，污染水源、食物（海产品），可造成爆发流行传染源：病人（潜伏后期、急性早期传染性最强）1988上海30万人发病11人死亡1988年邓小平在上海参加春节联欢晚会

罪魁祸首毛蚶HAV并不直接损伤肝细胞主要为免疫病理损伤：NK、Tc发病机制：尚不十分清楚HAV的致病性粪－口途径传播小肠淋巴结中大量增殖入血并形成病毒血症肝脏为最终靶器官（免疫病理作用）通过胆汁随粪便排出体外水源及贝类等隐性感染多；无慢性病例和病毒携带者，不与肝癌有关；99%预后好；微生物学检查无论显性感染还是隐性感染均能产生抗-HAV的IgM和IgG抗体抗-HAV的IgM在急性期和恢复早期出现阳性可作为甲肝的诊断依据抗-HAV的IgG在恢复后期出现有保护作用，维持终身防治原则

丙种球蛋白防止发病；紧急预防我国研制HAV减毒活疫苗（H2株）控制传染源，切断传播途径加强粪便管理、保护水源、加强饮食卫生管理乙型肝炎病毒

hepatitisBvirus,HBV慢性乙型肝炎感染的世界分布图全世界有三亿五千万慢性HBV携带者世界第九大死因约

75%的携带者为亚洲人我国感染现状：

50%受过HBV的感染

10%HBsAg携带者（1.3亿）2700万乙肝病人

900万每年新发病

1200万慢性肝炎患者

100万/年急性肝炎

100万女性HbsAg携带者

60～100万新生儿被感染怀孕、分娩和哺乳

30万/年肝癌及肝硬化因此我国“乙肝大国”，病毒性肝炎已成为威胁我国人民健康的“国害”。刘德华任防止乙肝宣传大使“共抗乙肝，你我同行”不要歧视乙肝患者形态结构大球形颗粒小球形颗粒管形颗粒Dane颗粒核心：双股不完全闭合的DNA

和DNA聚合酶内衣壳：20面立体对称外衣壳：相当于病毒的包膜Dane颗粒

完整颗粒,传染性

小球形颗粒和管形颗粒小球形颗粒直径为22nm，不含DNA和DNA聚合酶，由过剩的外衣壳组成,无传染性。管形颗粒直径为22nm，长度100~500nm不等，由小球形颗粒串联而成。基因结构基因结构HBV的DNA为不完全双链环状DNA（未闭合环状双链DNA）长链短链——负链O（L-）——正链（S+）为正链，长度是长链的50％～100％含HBV全部遗传信息HBV的基因组负链DNA含有S、C、P和X等4个开放读码框架（ORF）S区，包括S基因、PreS1、S2基因C区，包括C基因和前-C基因P区，P基因X区，X基因RINGDPDMLMP2LMP7DQDRB2A2B1A1ABTAP1TAP2B2A2B3B1A1B*AClassIIClassIII

ClassI第6号染色体ClassIIClassIIIClassIDPDQDRC4BC4AB1C2HSPTNFBCAEFMICGH人MHC基因复合体乙肝病毒的基因组S区：C区：P区：X区：ORFS基因前S1（PreS1）前S2（PreS2）

S蛋白（HBsAg）PreS1、PreS2C基因Pre-C基因HBcAgPre-C蛋白经切割—HBeAg编码DNA多聚酶（逆转录酶功能）编码x蛋白（HBxAg）—激活原癌基因，与肝癌发生发展有关HBV抗原组成

HBcAg-核心抗原HBsAg-表面抗原HBeAg-e抗原●HBsAg有抗原性而无传染性HBV基因整合肝细胞DNA持续表达三种颗粒表面

HBV抗原组成HBsAg存在于三型颗粒中，是HBV感染的主要标志；刺激机体产生抗-HBsAg（保护性抗体）是乙肝恢复(痊愈)的标志，对HBV的感染具有免疫保护制备疫苗最主要成分四种基本亚型：adr,adw,ayr,ayw；共同抗原决定簇：a；

d/y和w/r互相排斥；依据其抗原性差异划分的adr、adw、ayr、ayw4种主要血清型间，因均有共同的a抗原表位，故制备疫苗时各血清间有交叉保护作用。

HBsAg的a抗原决定簇S基因的变异接种疫苗失败?接种疫苗后产生抗HBsAg，但野毒株的HBsAg发生变异，导致其抗原表位的改变，而逃避机体中已有抗HBsAg的中和作用；

抗原性改变-----常规方法不能测出而漏检；找到HBsAg变异株；PreS1,PreS2与病毒复制有关;具有免疫原性，可刺激机体产生相应抗体。b、HBsAg＋PreS2（中蛋白）PreS2附加在HBsAg肽链N末端前的抗原决定簇,免疫原性较HBsAg更强。具有吸附人血清白蛋白和肝细胞受体的决定簇(PHSA-R)。早期出现,1月左右消失,持续存在示急性转为慢性。抗-preS2:中和抗体,示病情好转,趋于痊愈。核心抗原与e抗原HBVC基因前C区C区前C/C蛋白HBeAgHBcAg表达切割、加工分泌到细胞外HBeAg可存在于血清中HBcAg●HBcAg主要存在于HBV感染的肝细胞内或DANE颗粒核心结构的表面，被HBcAg.一般血清学方法检测不到HBcAg，而只能检测到抗-HBc（6）抗-HBcIgM/IgG无中和作用抗-HBcIgM标志HBV在肝内复制(急性期)；消失表示康复或慢性化。HBeAg与DNA多聚酶的消长一致，可作为病毒复制及传染性强弱指标。可诱导相应的抗体抗-HBe。组织培养与动物模型

黑猩猩是对HBV最敏感的动物；

HBV尚不能在细胞培养中分离培养，目前采用病毒

DNA转染的细胞培养系统。

抵抗力强对低温、干燥、紫外线和一般化学消毒剂耐受；对酒精耐受。

过氧乙酸、次氯酸钠、漂白粉、环氧乙烷致病性与免疫传染源

急性、慢性患者或无症状HBsAg携带者传播途径（1）血液及血制品；（2）垂直传染：胎盘、产道（3）性传播

手术、拔牙、内窥镜检查、预防接种、针刺、纹身、接触传播HBV的免疫性和致病机制临床表现多样化:无症状携带者,急性肝炎,慢性肝炎,重症肝炎等；不直接引起肝细胞损伤，而机体的免疫病理反应是主要原因；免疫反应的强弱与临床过程的轻重和转归有密切关系。细胞免疫介导的病理损伤清除HBV三条途径CTL---HLA-1类分子和病毒抗原—结合-分泌穿孔素、淋巴毒素-杀伤靶细胞；T细胞—产生和分泌细胞因子；CTL---肝细胞的凋亡：CTL–Fas抗原结合－－凋亡；正常范围：杀伤受染细胞清除病毒--隐性感染或急性肝炎过度的免疫反应--大面积肝细胞破坏--重症肝炎；免疫能力低下--HBV不能被清除--慢性肝炎免疫正常：清除病毒—急性肝炎－－痊愈免疫应答过强：大片肝细胞损伤——爆发性肝炎－－重症肝炎免疫低下：免疫逃避－－不能清除－－病毒释放－－病毒持续存在再感染其他肝细胞－－－慢性肝炎－－肝病变－－成纤维细胞增生－－－肝硬化免疫水平的类型体液免疫与免疫复合物引起的病理损伤抗原和抗体复合物－－血循环－各器官－超敏反应－Ⅲ型变态反应肝－肝毛细管栓塞－急性肝坏死－重症肝炎肝外症状：肾－－小球基底膜－－肾小球肾炎关节－关节滑液囊－－多发性关节炎HBsAg－抗HBsAg－Ab复合物II型超敏反应,III型超敏反应关节肾小球肝急性肝坏死肾小球肾炎关节炎细胞免疫介导的病理损伤清除HBV三条途径CTL---HLA-1类分子和病毒抗原—结合-分泌穿孔素、淋巴毒素-杀伤靶细胞；T细胞—产生和分泌细胞因子；CTL---肝细胞的凋亡：CTL–Fas抗原结合－－凋亡；正常范围：杀伤受染细胞清除病毒--隐性感染或急性肝炎过度的免疫反应--大面积肝细胞破坏--重症肝炎；免疫能力低下--HBV不能被清除--慢性肝炎自身免疫应答引起的病理损伤肝病毒侵入肝细胞内增殖时，受染细胞膜表面有大量的HBsAg或HBcAg表达－肝细胞S-Ag构象变化－肝特异性蛋白抗原LSP表达－自身抗原诱导机体产生自身抗体抗体通过ADCC或与抗原结合，形成免疫复合物，激活补体，破坏受染肝细胞CTL杀伤作用或释放细胞因子－损伤肝细胞细胞免疫肝特异性蛋白抗原LSP病毒特异抗原CTLTDTH慢性活动性肝炎HBV与原发性肝癌乙肝高发区，原发肝癌发生率也高；HBV携带者发生肝癌的危险性比正常人群高217倍；原发肝癌的肝细胞内整合有HBV－DNA；动物模型证实HBV与原发肝癌的发生有关：HBV感染初生土拨鼠，三年后100%发生肝癌。慢性B型肝炎的自然病程急性感染慢性携带者(60-70%)痊癒30-50年慢性肝炎30-40%稳定恶化肝硬化2%/yr代偿性肝硬化肝癌3-10%/yr死亡失代偿性肝硬化

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抗HBc抗原与抗体检测HBsAg、抗HBsHBeAg、抗HBe两对半微生物学检查法（1）HBsAg感染过HBV；见于急、慢性患者及无症状携带者。●持续时间：急性自限性肝炎：6个月内可消失慢性肝炎或慢性HBsAg携带者：可持续阳性抗原抗体检出的临床判断（2）抗-HBs●出现时间：急性感染后期或HBsAg消失后●抗-HBs为保护性抗体（中和抗体）其出现标志着HBV感染进入恢复期(3)HBeAg

是病毒复制和传染性强的标志（4）抗-HBe●抗-HBe的出现标志着病毒复制减少、传染性降低

抗HBc-IgM：是HBV近期感染或慢性感染者病毒活动的标志抗HBc-IgG：凡“有过”HBV感染者均可阳性（5）抗-HBc抗原抗体的实际用途特异性诊断病人或携带者预后判断>6月，转为慢性筛选供血者流行病学调查

HBV抗原抗体检测结果临床分析HBsAgHBeAg抗HBs抗HBe抗HBc

结果分析-- +-- 既往感染或接种过疫苗-- - - +既往感染（或“窗口期”）-- ++- 既往感染恢复期-- + ++ 既往感染恢复期+- - ++急性感染趋向恢复，（“小三阳”）++- - + 急性或慢性乙型肝炎（传染性强，“大三阳”）++- --急性或慢性乙型肝炎，或无症状携带者+-- -- HBV感染或无症状携带者防治原则采取切断传播途径为主的综合性措施：对乙肝患者及携带者的血液、分泌物和用具等要严格消毒灭菌；严格筛选献血员，防止血液传播；提倡使用一次性注射器及输液器；凡手术操作，使用接触过血液的医疗器械等也必须严格消毒，要防止病人与医务人员间的相互传播；对高危人群要进行特异性预防。抗-HBs人血清球蛋白应急预防①医务人员或皮肤损伤被乙型肝炎患者血液污染伤口者；②母亲为HBsAg、HBeAg阳性的新生儿；③发现误用HBsAg阳性的血液或血制品者；2.主动免疫疫苗1.被动免疫（HBIg）

最有效的预防措施。纯化的HBsAg，不含HBVDNA，具有良好免疫原性，而无感染性。第1代：血源疫苗；第2代：HBV基因重组疫苗；第3代：多肽疫苗或DNA疫苗，均在研究之中。特异性预防丙型肝炎病毒

丙型肝炎非甲非乙肝炎病毒40～60nm,球形有包膜(+)ssRNA生物学特性输血及使用血液制品是丙肝传播的重要途径。应特别注重献血员筛选，必须进行抗-HCV的检测，阳性者不得献血。肝硬化、肝癌丁型肝炎病毒

hepatitisDvirus，HDV

HDV是缺陷病毒，需以HBsAg构成其衣壳来传播-ssRNA和HDAgδ因子致病性

传播途径与HBV相同

联合感染重叠感染B、D同时感染先B再D戊型肝炎病毒

hepatitisEvirus，HEV

单正链RNA无包膜为粪－口途径传播其它肝炎相关病毒:庚型肝炎病毒HGV、输血传播病毒TTV小结五种肝炎病毒比较HAVHBVHCVHDVHEV分类微小核糖嗜肝脱氧核糖黄病毒（缺陷病毒）

杯状病毒核酸病毒核酸病毒基因ssRNAdsDNA

ssRNAssRNAssRNA抗原HAVAgHBsAg、HCVAgHDVAgHEVAg HBeAg、HBcAg

慢性化 无 有有有 无传播途径肠道肠道外及性传播肠道外肠道外肠道与肝癌相关性无有

有

？无