2023年体外循环全身热灌注治疗恶性肿瘤的疗效及安全性评估

体外循环全身热灌注治疗恶性肿瘤的疗效及安全性评估

关键词：体外循环全身热灌注治疗

【摘要】目的评估体外循环全身热灌注(EWBH)治疗复发、转

移性肿瘤的疗效及安全性观察其对全身各主要组织器官的损伤情况。

方法监测60例2002年6月〜2004年6月EWBH联合化疗的各类复发、

转移性肿瘤病人术中各测温点的温度及相应的血液成分、肝、肾等脏器

功能指标的变化，观察EWBH的安全性及对各组织器官的损伤；选择同

期相同肿瘤类型及其化疗方案的病人45例作为对照组比较EWBH组与

对照组的疗效。结果EWBH治疗复发、转移性肿瘤病人的有效率

(CR+PR+SD)为72.6%PD为27.4%血液相关肿瘤指标下降率为72.6%,

肿瘤疼痛缓解率70.2%,体重增加率50.0%,睡眠改善率56.7%,术后

KPS评分提高66.1%°一年生存率51.2%,半年生存率80.4%,明显高于

对照组(PV0.05)。该疗法升控温平稳安全。结论EWBH过程是平稳安

全的，不会造成患者重要组织器官的损害，对治疗肿瘤有其不可忽视的

疗效。

【关键词】体外循环全身热灌注治疗；化疗；恶性肿瘤；疗效；

安全性

Assessmentoftheeffectsandclinicalsafetyofthe

treatmentofadvancedmalignanttumorwithextracorporealwhole

bodyhyperthermia

[Abstract]ObjectiveToassaytheprimaryeffectsand

clinicalsafetyofthetreatmentofadvancedmalignanttumorwith

extracorporealwho1ebodyhyperthermia(EWBH),andtoevaluatethe

impairmentofittothevitalorgansandtissues.Methods60

patientsofadvancedmalignanttumorweretreatedwithEWBHand

chemotherapyfromJune2002toJune2004,whilethecontrolgroup

(n=45)withsamespectrumandsamestageoftumorsweretreated

withsimilarchemotherapyalone.Weassayedtheprimaryeffects

ofEWBHthroughcomparingwithcontrols.Thestabilityandsafety

ofEWBHinmonitoringandcontrollingthebodytemperaturewere

evaluatedbyreal-timetemperaturemeasurementaswellasthe

impairmentsofvitalorgansandtissues,suchasbrain,liver,

kidneyandlung,werebyexaminationfunctionalindexofbody-

peripheralblood.Results(1)Theeffectiverate(CR+PR+SD)of

EWBHandchemotherapywas72.6%ontreatingadvancedmalignant

tumor,PDwas27.4%,thedescentrateofindexconcerningtumor

(asAFP,CER,CA199,CA242,CA125andsoon)was72.6%,the

rateofpainrelievewas70.2%,thepercentageofcases,whole

bodyweighthadincreasedpost-EWBHafterfourweeks,reached

50.0%,andthatofthoseappetiteadvancedwas76.5%,ofthose

sleepimprovedwas56.7%.TheindexesofKarnofskywasincreased.

66.1%.51.2%patientsalivewereoveroneyearand80.4%overhalf

oneyear.Allofthemarebetterthancontrols(P<0.05).

(2)Althoughtherearesomeimpairmentonfunctionandtissuesin

thevitalorgan,thedamageisvenialandreversible.(3)The

methodofEWBHissteadilyandsafeonmonitoringandcontrolling

bodytemperature.ConclusionEWBHcanmakesomereversible

impairtothesomevitalorgansandtissues,thewholeprocedure

issteadyandsafeasoneofhyperthermiatherapytothemalignant

tumor.EWBHcanimprovethepatientslivequalityandprolong

theirlife.

[Keywords]extracorporeal；wholebodyhyperthermia；

chemotherapy；malignanttumor；effect；safety

体外循环全身热灌注治疗(extracorporealwholebody

hyperthermia,EWBH)是肿瘤全身热疗的一种方法，近年来在国内外越

来越受到重视，并在临床上取得了良好的治疗效果［1,2］。我院采用

美国FCM的TEMETTM1000型体外循环全身热灌注治疗系统对各类复发^

转移性肿瘤病人进行全身热疗联合化疗，并分析其疗效和安全性。

1资料与方法

1.1一般资料自2002年6月〜2004年6月，笔者对60例各类

复发、转移性肿瘤患者进行EWBH共62例次，其中2例病人进行EWBH2

次，余均为1次。所有病人行EWBH的同时加用相应化疗药物。男39

例，女21例；平均年龄43.6±1.4岁，其中年龄最大76岁，最小26

岁。其中结直肠癌11例，肝癌10例，肺癌8例，胃癌5例，胰腺癌4

例，上颌窦癌4例,乳腺癌3例，肾癌3例,骨肉瘤2例，恶性神经鞘

膜瘤2例，胸腔恶性间皮瘤2例，卵巢癌1例，腹腔恶性间皮瘤1例，

鼻咽癌1例，舌癌1例，左颗腺样囊性癌1例，纵隔神经母细胞瘤1

例。选择同期相同肿瘤类型及其化疗方案的患者45例作为对照组。

1.2病例选择EWBH治疗前对病人进行选择的标准如下：(1)有

病理或细胞学证实的各类型恶性肿瘤，或已无手术机会、或术后复发、

转移，或经过放疗、化疗无效者。（2）KPS评分260分。（3）能耐受全身

麻醉。

1.3治疗方法全身麻醉下，采用美国FCM的TEMET1000型体外

循环全身热灌注治疗系统。经双侧股静脉穿刺置管，连接替外循环治疗

系统，通过由静脉至静脉，低流量，低压力的体外转流方式，治疗系统

缓慢升高患者的血温，通过血液循环，血液灌注的作用，缓慢、均匀地

升高全身体温，此为升温期，需60min左右；当患者体温达到42.5℃

时，即进入治疗的高温平台期，维持60〜120min；然后逐渐缓慢降温

（降温期），至体温降至38℃时停机，结束治疗，进行麻醉复苏。监测

食道、直肠、后鼻道温度（颅底参考温度）作为体温调控点。术中严密

观测生命体征、尿量、定时检测血气分析和肝肾功能，调整酸碱电解质

平衡。治疗组病人术中依据肿瘤类型加用相应的化疗药物。

1.4临床观察指标治疗后评估以下指标：（1）近期疗效评估：①

KPS评分。②疼痛缓解情况：据主诉疼痛程度分级法（VRS）,观察VRS

评分提高程度。③肿瘤病灶的变化：分完全缓解（CR）一肿瘤消失并持

续1个月以上；部分缓解（PR）一肿瘤两个最大的相互垂直的直径乘积

缩小50%以上，并持续1个月以上；稳定（SD）一肿瘤两个最大的相互

垂直的直径乘积缩小不足50%以上，增大不超过25%,并持续1个月以

上；恶化(PD)一肿瘤两个最大的相互垂直的直径乘积增大超过25%。

④血液肿瘤标志物。(2)EWBH过程中各时间点不同部位温度的变化情况。

(3)EWBH术前术后血液成分变化，肝功能变化，肾功能变化等。(4)术

后临床精神神经症状改变。

1.5统计学处理用t检验分析EWBH过程中病人相应数据变化，

资料用均数土标准差；用卡方检验列表分析比较EWBH组和对照组的近

期疗效，PVO.05为差异有显著性。

2结果

本组全身热疗的病人多为各类型复发、转移性肿瘤病人，预后较差

且参差不齐，治疗组60例病人进行62例次的EWBH,术中无1例发生

死亡。近期疗效初步评估见表1。

2.1EWBH术前有血液相关肿瘤指标如AFP、CEA、CA199、CA242

和CA135升高的有61例次，术后明显下降有44例次，占54.9%；术前

疼痛47例，术后缓解33例，疼痛缓解率为70.2%,与单纯化疗组相比

有明显的疗效；术前有癌性胸腹水21例，术后明显缓解有15例，占

71.4%,术后体重增加30例，占50.0%,术后睡眠明显改善有34例,

占56.7%。随访生存超过一年的有31例，占51.2%,超过半年的有50

例，占80.4%。

2.2各时间点不同部位温度的变化比较(见表2)。直肠温度、食

道温度、后鼻道温度在各时间点相互比较(t检验)差异无显著性(P

>0.05)o

2.3术前术后血常规相关指标的变化。EWBH术后，血红蛋白、血

红细胞值略有下降，但差异无显著性(P>0.05)；血白细胞在在术中及

术后1天有明显增加(P<0.05),术后3天逐渐恢复正常(P>0.05)；

血小板计数术后明显减少(术中、术后第1天、第3天与术前比较PV

0.05),术后第7天逐步恢复正常(见图1、2),在血小板减少期间，

病人没有明显的临床症状。目前，随着EWBH技术的完善，患者血小板

减少的程度已较初期明显好转。

2.4肝功能ALT术后1天较术前显著升高(P<0.05),术后3天较

术后1天仍有显著增高(P<0.05),术后7天恢复到术前水平；AST术

后1天较术前显著升高(P<0.05),术后3天恢复到术前水平；TBIL术

前后无明显改变ALB术前术后无明显改变GGT术后第1天略有下降，

以后呈进行性增高，至术后第7天增高显著(P<0.05)(见图3)。EWBH

术前后血尿素氮肌酎无明显改变(P>0.05)磷在术中术后均有降低，

在术中动态观察，不断根据实际情况进行补充和调整。图1术前术后

各阶段PLT(X109/L)、Hb(g/L)的变化趋势图2术前术后各阶段

WBC(X109/L),RBC(X1012/L)的变化趋势图3术前术后ALT、AST和

GGT的变化曲线2.5术后精神神经症状发生的情况进行EWBH术后，

出现短暂的烦躁不安、躁动等的相关中枢神经系统异常临床表现有16

例次，占25.8%,在术后经对症治疗后症状恢复正常。术中极少数人曾

出现过低血压、酸中毒等情况，经治疗后均恢复正常。

3讨论

肿瘤全身热疗是指通过人为的方法提高肌体的体温(41.5〜42.6

℃),利用热作用及继发效应来治疗恶性肿瘤。1891年，美国医生

M.Coley率先成功地将热疗应用于恶性肿瘤治疗领域。近年来，肿瘤热

疗发展迅速，成为继手术、放疗、化疗和生物治疗之后又一重要的肿瘤

治疗手段。

3.1EWBH治疗晚期恶性肿瘤的理论基础随着对热疗与细胞凋

亡、热疗与免疫、热疗与热休克蛋白等细胞介质的产生、热疗与肿瘤新

生血管的关系以及热疗与肿瘤特异性抗原之间关系的研究越来越深入,

从分子生物学和基因水平了解热作用对癌细胞结构、功能和生长代谢所

造成的影响。全身热疗时机体产生热休克蛋白，在细胞坏死时可释放入

血，全面激活机体免疫系统，使自然杀伤细胞(NK细胞)、CD4、CD8

细胞激活，IL-2等因子的释放等，从而对肿瘤细胞起到强烈的杀伤作

用［3,4］o热疗本身还能增强T淋巴细胞、B淋巴细胞以及NK细胞的

抗肿瘤活性，增强机体免疫监视功能［5,6］o实验还证实，发热样的

全身热疗(Fever-likeWBH,39.8±0.2℃)能使肿瘤组织内源性或

外源性NK细胞的数量增加，诱发细胞凋亡［7］。全身热疗能抑制癌细

胞分泌的血管内皮生长因子(VEGF)的基因表达和VEGF的合成，有研究

证实病人全身热疗后血清VEGF浓度会明显下降并接近正常水平［8,

91另外，全身热疗合并化疗时，高温可使肿瘤的血管扩张循环加速，

从而增加肿瘤组织内部化疗药物的浓度催化药物与癌细胞DNA的反应,

增敏化疗效果；同时还抑制DNA修复和耐药性P-糖蛋白的表达，增加

癌细胞对化疗药的敏感性、减少或逆转肿瘤耐药性的发生［10.11］。而

且，热疗还可以通过刺激外周血粒细胞集落因子(G-CSF)和IL-18、

IL-6、IL-8、TNF-a的升高，刺激骨髓内粒细胞-单核细胞集落因子

(GM-CSF)、IL-3等的增加，促进骨髓造血干细胞的分化成熟，从而对

化疗或放疗引起的骨髓抑制具有保护作用［12］。

3.2EWBH对人体生理和组织器官的影响本中心采用的是美国

FGM的TEMET1000TM热疗系统即体外循环全身热灌注治疗，是一种侵入

性的治疗手段，通过对心血管系统及其软组织的热灌流作用，均匀地将

热量分布于全身，达到一种由内而外均匀升温效果，能对血温，体温和

循环状态进行监控，安全有效的进行全身热疗。临床应用表明，该方法

升温平稳、有效、安全。全身热疗的关键是要严格检测和控制体温，使

升温过程平稳，保证加热后的体温控制在41.5〜42.5℃这个安全、有

效的范围内，否则会导致严重的并发症。本组病人在EWBH过程中检测

直肠、食道及后鼻道各点的温度，结果证实在各个时点基本一致，说明

整个热疗过程中升控温平稳，没有发生体温过高所致严重的并发症。

临床资料分析，42.5℃高温2h确实会对各个重要脏器组织功能造

成一定损伤，影响较大的脏器组织主要有血液成分、肝脏和颅脑，但这

种损伤是轻微可逆的。本组病例检测结果显示EWBH术后血红蛋白及血

红细胞数值略有下降，但无统计学意义；白细胞明显升高，血小板明显

减少，1〜2周后恢复正常。在血小板减少期间，无明显的临床症状。

笔者认为，EWBH对血液成分有一定的影响，能自行恢复，为了预防出

血倾向，术中血小板不低于100X109/L。另外，EWBH可导致肝组织的

损伤，但损伤是可逆的，肝功能在术后1周左右恢复。因此，应加强护

肝治疗，尤其对术前肝功能异常的病人避免使用对肝脏有损害的药物。

Sminia等［13］认为机体在受到42.5℃高热时脑组织没有受到明显损

害，中枢神经系统不是全身热疗的高危器官。本组病人术后出现中枢神

经系统异常临床表现的发生率为20%左右，关键要控制好病人术中的血

压，随时调整酸碱平衡，减少或避免神经系统异常症状的发生。

3.3EWBH的疗效经EWBH热疗后本组有效率(CR+PR+SD)75.3%

无效恶化(PD)24.7%,疼痛缓解率为70.0%,KPS评分明显提高66.3%,

显示疗效明显优于对照组。并且血液相关肿瘤指标升高的病人术后有

72.6%明显下降，术后体重增加，食欲、睡眠改善，生存期得到延长。

在临床实践中，笔者观察到无论病人体表能摸到的肿瘤或肿大的淋巴结,

还是摸不到的内脏肿瘤本身，经过EWBH后，体积均明显缩小。病人的

临床症状改善，生存期延长。热疗改善了病人的免疫状态，改变了肿瘤

细胞的生物学特性其对肿瘤的疗效是热疗作用本身及其继发效应协同

作用的结果。

EWBH是肿瘤治疗的一种手段，它虽然是一种侵入性的治疗方法。

会造成病人各组织器官一定的可逆性损伤，但它对治疗恶性肿瘤确有不

可忽视的疗效，是一种安全和有效的肿瘤治疗手段。尤其是全身热疗与

化疗和（或）放疗联合应用在治疗恶性肿瘤方面有着广阔的前景。

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9S