临床药理学 第22章 糖尿病的临床用药

第二十二章糖尿病的临床用药临床药理学学习导引掌握胰岛素治疗的适应症及注意事项。掌握常用口服降糖药的分类及适用症、作用机制。熟悉糖尿病的分型及各型糖尿病治疗原则的不同。思考？DM的主要临床表现、分型、诊断标准？DM的自然病程、治疗五驾马车？DM的血糖控制目标？IR的治疗和DM并发症的药物治疗？OAD的分类及作用？INSULIN的分类和作用？T2DM的治疗路径？一.糖尿病概述常见病：老人、中年人、青少年多发病：20岁以上大于2000万，我国患者多于

3000万，60岁以上占11.34%发病率的改变:上升低龄化全球糖尿病患者3.66亿预计2030年将5.22亿预后：死亡率仅次于肿瘤、心血管疾病糖尿病是：中国已成为糖尿病第2大国

Kingetal,Globalburdenofdiabetes,1995-2025,DiabetesCare,1998,21(9):1414-1430中国住院糖尿病患者慢性并发症患病率高中华医学会糖尿病学分会慢性并发症调查组.1991~2000年全国住院糖尿病患者慢性并发症及相关大血管病变回顾性分析.中国医学科学院学报2002;24:447-51.一.糖尿病概述糖尿病的特点高血糖为特征的内分泌代谢疾病：胰岛素分泌不足靶细胞对胰岛素的敏感性↓特征：血糖↑尿糖↑碳水化合物、蛋白质、脂肪、水、电解质代谢紊乱多尿、多饮、多食、体重下降糖尿病的特点

一.糖尿病概述一.糖尿病概述糖尿病的分型一.糖尿病概述糖尿病的分型1型(免疫介导和特发1型糖尿病)针对胰岛B细胞的抗体，青少年发病急、症状明显、有DKA倾向、胰岛素绝对缺乏2型糖尿病占95%

胰岛素抵抗为主伴胰岛素分泌不足胰岛素分泌不足为主伴胰岛素抵抗一.糖尿病概述糖尿病的分型妊娠期糖尿病妊娠过程中初次发现的任何程度的糖耐量异常，不论其是否需要胰岛素治疗。其他特殊类型的糖尿病

B细胞遗传性缺陷

胰腺外疾病、内分泌病、药物化学品致糖尿病、感染、不常见的免疫介导的、其他1型与2型糖尿病的区别特点1型糖尿病2型糖尿病病因遗传因素、环境因素、病毒感染、自身免疫损伤遗传因素（较1型强）环境因素多食、少动、肥胖、增龄患病率(占DM%)约0.5%(＜10）2-10%(＞90)发病年龄多＜30岁,高峰12-14岁多＞40岁,高峰60-65岁起病体重正常或消瘦60%－80%超重或肥胖起病情况多数起病急，症状典型起病缓，可长时间无自觉症状急性代谢紊乱并发症酮症倾向大，易发生酮症酸中毒酮症倾向小，50岁以上易发生高糖高渗综合征胰岛素/C肽低下或缺乏正常或升高，释放峰值延迟治疗依赖胰岛素治疗饮食+运动+OAD胰岛素糖尿病的自然病程环境因素病毒感染自身免疫遗传因素环境因素肥胖营养卫生体力活动糖尿病前期高血糖及相关临床表现并发症及相关表现视网膜病变肾病变动脉粥样硬化神经病变失明肾功能衰竭心肌梗死卒中截肢死亡致残糖尿病期糖尿病并发症期糖尿病晚期糖尿病的治疗——五驾马车运动饮食药物监测教育

驾驭好这五套马车，就能获得良好的糖尿病控制，避免急性或慢性并发症的发生。

综合治疗

综合治疗-五驾马车，持之以恒手段：1糖尿病教育是前提

2合理的饮食计划

3适当的运动

4药物治疗是重要的辅助手段

5血糖监测是理想控制的重要保证一.糖尿病概述糖尿病的病因复杂，是多因素的结果病毒感染因素遗传因素其它：年龄、饮食习惯、肥胖、生活环境最近英国学者发现：过量胰岛淀粉多肽（1APP）使胰岛B细胞结构破坏Fastingplasmaglucoselevel≥7.0mmol/l(126mg/dl)Plasmaglucose≥11.1mmol/l(200mg/dl)twohoursaftera75goralglucoseloadasinaglucosetolerancetestSymptomsofhighbloodsugarandcasualplasmaglucose≥11.1mmol/l(200mg/dl)Glycatedhemoglobin(HbA1C)≥48mmol/mol(≥6.5DCCT%).diabetesdiagnosticcriteriaDiabetesmellitus(DM),commonlyreferredtoasdiabetes,isagroupofmetabolicdiseasesinwhichtherearehighbloodsugarlevelsoveraprolongedperiod.Symptomsofhighbloodsugarincludefrequenturination,increasedthirst,andincreasedhunger.Ifleftuntreated,diabetescancausemanycomplications.Acutecomplicationscanincludediabeticketoacidosis,nonketotichyperosmolarcoma,ordeath.Seriouslong-termcomplicationsincludeheartdisease,stroke,chronickidneyfailure,footulcers,anddamagetotheeyes.

DiabetesmellitusType1DMresultsfromthepancreas'sfailuretoproduceenoughinsulin.Thisformwaspreviouslyreferredtoas"insulin-dependentdiabetesmellitus"(IDDM)or"juvenilediabetes".Thecauseisunknown.Type2DMbeginswithinsulinresistance,aconditioninwhichcellsfailtorespondtoinsulinproperly.Asthediseaseprogressesalackofinsulinmayalsodevelop.Thisformwaspreviouslyreferredtoas"noninsulin-dependentdiabetesmellitus"(NIDDM)or"adult-onsetdiabetes".Theprimarycauseisexcessivebodyweightandnotenoughexercise.Gestationaldiabetesisthethirdmainformandoccurswhenpregnantwomenwithoutaprevioushistoryofdiabetesdevelophighblood-sugarlevels.TherearethreemaintypesofDM:一.糖尿病概述糖尿病的诊断我国糖尿病协会采纳的新标准1.糖尿病症状+一天中任何时候血糖≥11.1mmol/L（200mg/dl）或2.空腹血糖≥7.0mmol/L（126mg/dl）3.过夜空腹后口服G.S75克2h后血糖≥11.1mmol/L（200mg/dl）注：需再测一次，予以证实，诊断才能成立。

一.糖尿病概述糖尿病的诊断糖尿病及其他类型高血糖的诊断标准1.糖尿病空腹血糖≥7.0mmol/L和或服糖后2h血糖≥11.1mmol/L2.糖耐量减低空腹血糖<7.0mmol/L和服糖后2h血糖7.8-11.1mmol/L3.血糖调节受损空腹血糖6.1-6.9mmol/L

服糖后2h血糖<7.8mmol/L糖代谢分类及糖尿病诊断糖代谢分类

WHO1999(mmol/L)空腹血糖（FBG）餐后两小时血糖（2hPBG）正常血糖（NGR）＜6.1＜7.8空腹血糖受损（IFG）6.1-＜7.0＜7.8糖耐量减低（IGT）＜7.0≥7.8-＜11.1糖尿病（DM）≥7.0≥11.1糖尿病的诊断空腹血糖(mmol/L)7.07.8

6.1糖尿病空腹血糖受损IFG糖耐量低减IGTIGT+IFG血糖正常11.1餐后2小时血糖(mmol/L)糖调节受损（ImpairedGlucoseRegulation，IGR)，包括IFG

（impairedfastingglucose）与IGT（impairedglucosetolerance），为糖尿病（DM）的前期状态全面控制1）控制血糖

FBG≤6.1mmol/L,P2hBG≤8.1mmol/LHbA1c≤6.5%2）控制血压

BP≤130/80mmHg；有蛋白尿，BP≤125/75mmHg3）调脂治疗

总胆固醇（mmol/L）<5.2LDL-胆固醇<2.6

HDL-胆固醇>1.1甘油三脂<1.54）抗凝、抗血小板、并发症处理等二.糖尿病药物治疗（一）控制血糖糖尿病患者血糖控制目标空腹血糖：3.9mmol/L～7.2mmol/L，非空腹血糖:≤10mmol/L。糖化血红蛋白：小于7%；危重患者血糖控制标准：7.8～10mmol/L。

《中国2型糖尿病防治指南（2010年版）》二.糖尿病药物治疗（一）控制血糖1.1型糖尿病胰岛素+饮食疗法+OAD辅助2.2型糖尿病饮食治疗，运动1个月检查血糖未达标，考虑OAD+胰岛素（必要）二.糖尿病药物治疗（二）胰岛素抵抗的药物防治胰岛素抵抗（insulinresistance,IR）是指靶组织对Insulin的敏感性下降，导致超常量的insulin才能引起正常量反应的一种状态，常伴高胰岛素血症。二.糖尿病药物治疗（二）胰岛素抵抗的药物防治1.基础治疗：饮食控制和运动控制体重２.药物治疗：（１）胰岛素增敏剂

①噻唑烷二酮类

②二甲双胍二.糖尿病药物治疗（二）胰岛素抵抗的药物防治２.药物治疗：（２）调脂药

①烟酸及其衍生物

②苯氧酸类调脂药③抗高血压药④减肥药⑤其他药物二.糖尿病药物治疗（三）糖尿病并发症的药物防治1.糖尿病酮症酸中毒（diabeticketoacidosisDKA）补液：补充所失水份（5-6L）外，还需补充电解质，24h内补入氯化钾3-6g胰岛素治疗：速效胰岛素小剂量5U/d静滴纠正酸中毒：若血pH<7.1或7.0时，应输入

5%NaHCO384ml二.糖尿病药物治疗（三）糖尿病并发症的药物防治2.高渗性非酮症性糖尿病昏迷（hyperosmolarnonketoticdiabeticcoma,HNDC）补液：应双通道生理盐水输液或鼻饲温水小剂量胰岛素：普通胰岛素4-6U/d静滴补钾：根据尿量补钾其他对症治疗二.糖尿病药物治疗（三）糖尿病并发症的药物防治3.糖尿病乳酸酸中毒（lacticacidosis,LA）常发生于老年2型糖尿病，且伴有心血管、脑、肾病变的患者。消除病因：停用双胍类药物，应用小剂量胰岛素使酮体和血糖降低。纠正酸中毒：输入生理盐水和等渗碳酸氢钠。二.糖尿病药物治疗（四）口服降糖药失效的对策1.原发性失效见于肥胖型的2型糖尿病患者，严格控制饮食及体育疗法，最大剂量的磺脲类降糖药1个月仍未能控制病情。第一代磺脲改为二代磺脲类药物加用双胍类降糖药、糖苷酶抑制剂或噻唑烷二酮类药物仍无效，改用胰岛素治疗二.糖尿病药物治疗（四）口服降糖药失效的对策2.继发性失效见于口服足量的磺脲类降糖药，疗效渐降，最后失效，并持续3个月以上。加用双胍类降糖药或加用芬氟拉明严重者可联合或改用胰岛素治疗不宜采取两种磺脲类或两种双胍类药合用的重叠治疗各类降糖药物的特点药物分类主要机制、特点及不良反应磺脲类（SU）指南推荐：T2DM主要用药主要机制：促进胰岛B细胞分泌胰岛素。主要特点：适用于β细胞功能尚存、饮食控制失效的患者。同时降低餐后及空腹血糖对正常人及高血糖病人均有降糖作用。主要不良反应：低血糖反应、体重增加、继发性失效（5%-10%）、胃肠道反应、磺胺过敏禁用。双胍类指南推荐：T2DM基础用药主要机制：减少G来源，增加G去路。主要特点：与胰岛β细胞功能无关；单用不导致低血糖，联用INS可增加低血糖发生风险同时降餐后及空腹血糖；可减少心血管事件和死亡不增加体重，改善血脂。主要不良反应：胃肠道反应（二甲双胍20%）。各类降糖药物的特点药物分类主要机制、特点及不良反应α-糖苷酶抑制剂

主要机制：减少葡萄糖的来源（适用主食为糖类的患者）主要特点：与胰岛β细胞功能无关降餐后血糖，不增加体重不吸收，无全身副作用主要不良反应：胃肠道反应胰岛素增敏剂安全性尚存争议，仅在其它降糖药无效时，才考虑使用。主要机制：增加胰岛素敏感性主要特点：必须在有胰岛素的情况下使用主要不良反应：水肿、体重增加，联合胰岛素时更明显，骨折、心衰风险增加。餐时血糖调节剂主要机制：促进胰岛β细胞分泌胰岛素（类似磺脲类药物，但作用于胰岛细胞膜上不同受体）主要特点：吸收快，起效快（0.5-1.5h),作用时间短(1-1.5h)餐前即刻服。主要不良反应：低血糖（16%），体重增加。（一）抗高血糖药物

（anti-hyperglycemicagents)包括：TZD、双胍类和α糖苷酶抑制剂特点：降低高BG，单独使用一般不导致低BG，

对血糖正常者无明显作用。适应证：单用于肥胖或超重的2型糖尿病可与降BG药物联合治疗2型或1型糖尿病

IGT的干预治疗

TZD和双胍类药物：PCOS、脂肪肝等（二）降血糖药物

（hypoglycemicagents)包括：胰岛素促分泌剂（磺酰脲类、苯甲酸衍生物和氨基酸衍生物）和胰岛素。特点：降低高BG，可导致低BG，对血糖正常者也有降低作用。适应证：首选用于非肥胖2型糖尿病与抗高血糖药物联合应用2型糖尿病1型糖尿病(胰岛素)口服抗糖尿病药物

胰岛素促泌剂：促使胰岛素分泌磺酰脲类（SU）

非磺酰脲类（苯甲酸衍生物）类胰高糖素肽-1（GLP-1）

噻唑烷二酮类（TZDs）：改善胰岛素抵抗罗格列酮吡格列酮

a-糖苷酶抑制剂(Acar)：抑制a-糖苷酶阿卡波糖伏格列波糖

双胍类：改善胰岛素抵抗，抑制肝糖输出苯乙双胍二甲双胍

胰岛素

●动物胰岛素

正规胰岛素（RI）长效胰岛素（PZI）●人胰岛素

短效胰岛素中效胰岛素（NPH）诺和灵NPH

甘舒霖NPH

预混胰岛素：诺和灵30R诺和灵50R

优泌林30R优泌林50R

甘舒霖30R胰岛素类似物：

超速效Lispro或Aspart

超长效人胰岛素类似物

Detemir（NN304）；Gargine（HOE901）HOE901

胰岛素类似物预混制剂

BIAsp30（Aspart30%+NPH70%）NOVOMix30(诺和锐30)：Aspart30%+鱼精蛋白Aspart70%；NOVOMix50Aspart50%+鱼精蛋白Aspart50%；

NOVOMix70Aspart70%+鱼精蛋白Aspart30%

HumalogMix25；Lispro25%+NPL75%-鱼精蛋白LisproHumalogMix50：Lispro50

三.常用治疗药物（一）口服降糖药I.促进胰岛素分泌剂1.磺脲类（Sulfonylureas,SUs）适应证：适用于无急性并发症的T2DM，不适用T1DM，有严重并发症的T2DM，孕妇、哺乳期妇女、大手术围手术期、儿童DM和全胰腺切除术后等。药理作用及作用机制：①SU与其SUR结合后，关闭KATP，阻止K外流、使胰岛B细胞膜去极化，电压依赖性钙通道开放，胞外钙内流，促发B细胞分泌胰岛素。②增加胰岛素与靶组织及受体的结合力。③促进糖原和脂肪的合成，促进葡萄糖的利用。三.常用治疗药物（一）口服降糖药I.促进胰岛素分泌剂1.磺脲类（Sulfonylureas,SUs）常见不良反应：低血糖反应可诱发冠心病患者的心绞痛和心肌梗死，格列本脲药效长，易致低血糖；格列齐特也可致低血糖；格列吡嗪和格列喹酮时效短，较安全。消化系统反应：恶心、腹泻、肝功能损害等过敏反应：偶见皮疹、荨麻疹等血液系统：一代可见白细胞减少、粒细胞减少，二代罕见降糖药的药理机制促胰岛素分泌剂比喻：磺脲类药和格列奈类药都是刺激胰岛β细胞分泌胰岛素的药物，好比是“马鞭子”，马累了，跑得慢了，打它一鞭子马会跑得快一点儿，拉车的仍然是马（胰岛素），不是马鞭子。药物：磺脲类药：格列笨脲（优降糖、消渴丸）格列奇特（达美康、舒降糖）格列吡嗪（美吡达、瑞易宁、迪沙片）格列喹酮（糖适平）格列美脲（亚莫利、伊瑞、迪北）格列奈类药：瑞格列奈（诺和龙、孚来迪）那格列奈（唐力、万苏欣）

三.常用治疗药物（一）口服降糖药I.促进胰岛素分泌剂1.磺脲类（Sulfonylureas,SUs）药物相互作用：拮抗作用糖皮质激素、口服避孕药（-）Insulinreceptor

敏感性；噻嗪类利尿药、呋塞米、苯妥英钠（-）胰岛释放

Insulin，甲状腺素、肾上腺素、胰升糖素、烟酸等对抗Insulin的低血糖作用。协同作用：氯霉素、双香豆素、保泰松和某些磺胺药是肝药酶抑制剂，可致SUs游离浓度增高。保泰松、水杨酸类、吲哚美辛、青霉素、磺胺药竞争与血浆蛋白结合，致SUs游离浓度增高。普萘洛尔和胍乙啶抑制CA和胰升糖素的肝糖原分解和糖异生作用。三.常用治疗药物（一）口服降糖药I.促进胰岛素分泌剂1.磺脲类（Sulfonylureas,SUs）临床应用与评价：降糖效果强度顺序：格列本脲>格列吡嗪>格列波脲、格列喹酮、格列齐特>甲苯磺丁脲.三.常用治疗药物（一）口服降糖药表1：磺脲类品种作用比较表药物名称作用开始时间（h）作用持续时间（h）半衰期(h）剂量范围(mg/日)服药次数其他作用甲苯磺丁脲（甲磺丁脲）0.5~1.06~124~8500~3000每片0.5g2~3

口服常用量一次0.5g，一日1～2g。一日3次，于餐前半小时前服

.格列本脲（优降糖、苯磺吡脲、达安宁、达安疗）易引起低血糖反应0.5~1.010~2410~162.5~20每片2.5mg1~2格列本脲比甲苯磺丁脲降糖作用强200倍口服开始2.5mg，早餐前或早餐及午餐前各1次，轻症者1.25mg，一日3次，格列吡嗪（美吡达，吡磺环己脲、格列甲嗪，瑞易宁）对老年DM降糖效果好,老年每日剂量不超过20mg.0.5~1.012~183~62.5~30每片5mg1~3剂量视病情而定。一般一日2.5-30mg，从小量开始，饭前30分

中服用三.常用治疗药物（一）口服降糖药药物名称作用开始时间（h）作用持续时间（h）半衰期（h）剂量范围(mg/日)服药次数其他作用格列齐特（甲磺吡脲，达美康，甲磺双环脲）可致低血糖，老年用药应减量0.5~1.012~241280~240每片80mg2~3降糖作用为D-860的20倍，抗血小板聚集和粘附，减轻胰岛素抵抗，降血脂，减肥格列喹酮（糖适平，喹磺环己脲，磺甲苯脲，克罗龙）经胆道排泄，肾功不全者也可应用0.5~1.082~330~180每片30mg1~3降糖作用为D-860的50倍，避免高胰岛素血症，增加胰岛素受体，强化胰岛素受体后作用表1：磺脲类品种作用比较表格列齐特：口服开始80mg，早餐前或早餐前及午餐前各一次，也可40mg，一日3次，三餐前服，必要时7日后每日量增加80mg。一般每日剂量80～240mg，最大剂量每日不超过320mg。

格列喹酮：餐前服用。根据患者个体情况，可适当调节剂量，一般日剂量为15～180mg。日剂量30mg以内者可于早餐前一次服用。大于此剂量者可酌情分为早、晚或早、中、晚分次服用。开始治疗量应从15～30mg开始，根据血糖情况逐步加量，每次加量15～30mg。

三.常用治疗药物（一）口服降糖药药物名称作用开始时间（h）作用持续时间（h）半衰期（h）剂量范围(mg/日)服药次数其他作用格列波脲（克糖利，甲磺冰脲）可致体重增加，应严格控制饮食0.5~1.012~246~1212.5~100每片15mg1~2降糖作用为D-860的40倍，副作用较少。格列美脲（亚莫利）1~2

1~4，每片1mg1

表1：磺脲类品种作用比较表格列美脲：初始剂量及剂量调整：初始剂量为1mg，一天一次。若需要，可以增加每天的剂量。建议根据血糖监测结果，逐渐增加剂量，如：每1－2个星期按以下步骤增加剂量：1mg－2mg－3mg－4mg－6mg，仅个别病人需用至8mg。糖尿病得到良好控制的病人，一般每天剂量为1－4mg，仅少数病人每天剂量大于6mg。三.常用治疗药物（一）口服降糖药I.促进胰岛素分泌剂2.非磺脲类药理作用机制：阻断KATP，使胰岛B细胞在第一时相就分泌胰岛素。瑞格列奈(Repaglinide，诺和龙)，那格列奈（Nateglinide，唐力）。本类为新型短效口服促胰岛素分泌降血糖药，其特点是起效快，作用时间短，可控制餐后高血糖三.常用治疗药物（一）口服降糖药II.双胍类降糖药药理作用及作用机制：①抑制肝糖异生，减少肝葡萄糖的输出。②抑制肠道葡萄糖的吸收；③增加外周胰岛素靶组织对葡萄糖的摄取和利用。④对血脂和血脂蛋白有良好的调理作用。适用症及临床作用评价：①中年以上T2DM，控制饮食和运动治疗不满意时；②磺脲类药物原发性、继发性失效或与胰岛素合用磺脲类药物失效；③糖耐量异常预防发展为临床DM者；④对胰岛素有抗药性的DM，用双胍类可减少胰岛素的用量。二甲双胍药理：

降低肝糖从细胞内输出，以致肝糖原异生（脂肪和蛋白质转化成葡萄糖）增加组织对葡萄糖的利用。比喻：该药好比“仓库保管员”，当基础血糖低时，将仓库大门打开一个小缝，使糖释放到血里少一点，使基础血糖升高的幅度小，使有限的基础胰岛素能发挥降低基础血糖的作用，真正起降糖作用的还是胰岛素,二甲双胍只起到“帮帮胰岛素的忙而以”。三.常用治疗药物（一）口服降糖药II.双胍类降糖药常见不良反应与处理：乳酸性酸血症：

可危及生命，苯乙双胍的发生率高。消化道反应恶心、呕吐、食欲不振、腹痛、腹泻等T1DM或中、重度T2DM、酮症酸中毒、高渗性昏迷者必须用胰岛素有肝肾功能损害者不宜使用三.常用治疗药物（一）口服降糖药II.双胍类降糖药常用品种有苯乙双胍（降糖灵）、二甲双胍（格华止）、丁福明等。为了增加疗效，减少毒副作用，近年来有的药厂将二甲双胍分别与格列本脲、格列齐特做成复方制剂。苯乙双胍：剂量大时125-150mg/d易诱发LA。二甲双胍：每日500-1500mg,每日2-3次，餐时或餐后服用。三.常用治疗药物（一）口服降糖药III.

葡萄糖苷酶抑制剂药理作用及作用机制：竞争性抑制小肠内

葡萄糖苷酶活性，抑制葡萄糖、蔗糖、麦芽糖的分解，使葡萄糖的吸收减慢，有效降低餐后高血糖，且不升高胰岛素的水平。阿卡波糖：空腹葡萄糖<=11.1mmol/L的T2DM 饮食控制和运动治疗的同时可单有阿卡波糖。空腹血糖明显高者，可与磺脲类或双胍类合用。

T1DM阿卡波糖联合胰岛素治疗，可减少胰岛素的用量。小剂量，开始剂量为25-50mg,每日3次，进餐时服用。若无胃肠反应可增加用量，150mg/d满意疗效，最大剂量300mg/d。

妊娠、哺乳、肝肾病、恶性肿瘤等禁用。α－葡萄糖苷酶抑制剂比喻：小肠前1/3段就能把食物消化吸收完，血糖很快就高上去，好比“超载”，糖尿病病人胰岛素少，好比车拉不动，α—葡萄糖苷酶抑制剂比作“禁止超载”，每辆车少装点儿（餐后血糖高峰降低），多装几辆车（延长消化吸收的时间），车就拉得动了，但是，没有车（没有胰岛素）货物（餐后的血糖矮峰）仍然拉不走（不能下降）。药物：阿卡波糖（拜唐苹、卡博平）伏格列波糖（倍欣）米格列醇（奥恬苹）α-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理双糖酶葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双糖阿卡波糖---伏格列波糖---三.常用治疗药物（一）口服降糖药III.

葡萄糖苷酶抑制剂米格列醇：阿卡波糖相似，便在小肠中几乎完全吸收治疗剂量为50-100mg,每日3次，餐中服用。不良反应为腹胀或腹泻IV.噻唑烷二酮类药物格列酮类：包括罗列格酮、吡格列酮、曲格列酮、噻格列酮、恩格列酮等

药理作用机制：增加胰岛素外周组织的作用。

临床适用症：T2DM，特别是胰岛素抵抗者可单用，或与其他口服降糖药及胰岛素合用。

常见不良反应：过敏反应、肝损伤、水钠潴留，不宜用于

T1DM，酮症酸中毒者禁用。噻唑烷二酮类药物AdaptedfromBuseJBetal.InWilliamsTextbookofEndocrinology.10thed.Philadelphia,Saunders,2003:1427–1483;T2DM的病理生理包括三方面主要缺陷肝脏

胰岛素不足葡萄糖输出过多胰岛素抵抗

(葡萄糖摄取减少)胰腺肌肉和脂肪胰岛α细胞产生过多胰高糖素β细胞产生胰岛素减少高血糖噻唑烷二酮类药药理：增加组织细胞对胰岛素的敏感性，使细胞在胰岛素的作用下启动PPARγ蛋白，使葡萄糖转运蛋白4增多，打开葡萄糖通道，使血中的葡萄糖进入细胞内，从而减少胰岛素的需要量（好比往生锈的车轴里上润滑油）。比喻：该药使细胞对胰岛素再敏感，如果没有胰岛素也不会发挥降糖作用（车轴里上的润滑油再多没有马拉车也不会走）。药物：

罗格列酮类：马来酸罗格列酮（文迪雅）罗格列酮钠（太罗）吡格列酮类：盐酸吡格列酮（艾可拓、艾汀、卡斯平、瑞彤、安可妥）噻唑烷二酮注意事项●注意事项

1）不宜单用于<18岁的1型糖尿病，>18

岁与胰岛素可合用

2）活动性肝病，ALT高于上限2.5倍不用

3）水肿患者慎用

4）心功能不全3—4级患者不用；

5）联合用药时，有低血糖风险，注意减量；

6）肾功能不全者，老年，无需调整剂量，

7）可能导致绝经期前伴胰岛素抵抗患者排卵，注意避孕

8）过敏者不用。促进胰岛素分泌磺脲类，格列奈类双胍类，胰岛素噻唑烷二酮类增加肌肉的葡萄糖摄取和代谢双胍类延缓碳水化合物的吸收α糖苷酶抑制剂双胍类，胰岛素噻唑烷二酮类抑制肝糖的产生和输出增加脂肪的合成和葡萄糖的代谢现有治疗药物未能解决糖尿病治疗的核心缺陷β细胞功能减退降糖GLP-1对胰岛细胞作用葡萄糖依赖性胰岛素分泌胰高糖素分泌生长抑素分泌肝糖输出胰岛素合成Ørskovetal.Endocrinology1988;123:2009–13.Druckeretal.ProcNatlAcadSciUSA1987;84:3434–8胰岛细胞:β-细胞

-细胞

-细胞GLP-1相关药物的两种治疗机制Drucker.ExpertOpinInvestDrugs2003;12:87–100;Ahrén.CurrDiabRep2003;3:365–72GLP-1释放食物摄入活性的GLP-1(7-36)DPP-4

抑制剂DPP-4GLP-1受体激动剂无活性的GLP-1(9-36)

肥胖或超重以胰岛素抵抗为主者

首选抗高血糖药物如TZD如罗格列酮、双胍类-二甲双胍或α糖苷酶抑制剂-拜糖苹等。消瘦或以β细胞功能缺陷为主者

首选胰岛素促分泌剂（如SU-达美康;苯甲酸衍生物-瑞格列奈;氨基酸衍生物-那格列奈)。服药时应注意的问题（1）何时开始口服降血糖药糖尿病患者一旦被确诊后，如果血糖只有轻度增高，且无临床症状，则不一定要立即开始服药，可以单纯采取饮食疗法和运动疗法，待观察1~3个月再根据血糖变化考虑口服降血糖药，只有当饮食治疗、运动治疗使血糖达不到满意控制时才考虑口服降血糖药物治疗。对症状明显、血糖很高的患者，口服降糖药应及早施行。

（2）服药的次数和时间

服药的次数要根据各种药物的药代动力学参数如药物血浆半衰期、作用持续时间、代谢产物有无活性等来决定如每天一次，二次或三次不等。要根据药物性质确定服药时间，服药时间是根据剂量大小、药物对胃肠道的刺激程度和对食物的相互作用及对血糖控制目标来决定。服药时应注意的问题服药时应注意的问题①餐前0.5小时：适于餐前口服的药物有甲磺丁脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列吡嗪、格列喹酮、瑞格列奈。瑞格列奈一般剂量（0.5mg）为主餐前15分钟服，最大推荐剂量（4mg）则在餐中服。②餐中：适于餐中口服的药物有二甲双胍、阿卡波糖和格列美脲。阿卡波糖、伏格列波糖应在就餐时随第1~2口饭吞服，可减少对胃肠道的刺激，减少不良反应，且增加餐后降糖效果。格列美脲在早餐或第1次就餐时服用。曲格列酮与食物同时摄取时吸收较好（可使吸收增加30~35%），在消化后约3小时血浆浓度达峰值。④餐后0.5~1小时：食物对药物影响不大的药物可在饭后口服。

服药的时间服药时应注意的问题(3)降血糖药物类型的选择

①一般原则：正常体重和偏瘦病人先选用磺脲类、超重和肥胖病人首选二甲双胍、阿卡波糖、曲格列酮。②餐前血糖高的患者可在晚饭前服用长效降糖药[格列齐特（达美康）、格列波脲（克糖利）]。③餐后2h血糖不易控制的最好选用短效降血糖药[格列吡嗪（美吡达）、格列喹酮（糖适平）]。④老年人对磺脲类和双胍类所致的不良反应发生率较高。故应选用阿卡波糖。如要用磺脲类药物时则应选用作用温和，作用时间较短如甲磺丁脲、格列喹酮等，格列喹酮极少引起低血糖，而且是唯一不经肾脏排泄的降糖药。服药时应注意的问题

(4)要严格掌握降血糖药物剂量

糖尿病的特点是血糖高，而血糖的高低又受到饮食、运动及药物因素的影响，一般来说，药物类型应从降血糖作用轻的药物开始，从小剂量开始，定期复查血糖及时调整剂量，要防止两个极端，一是长期服用小剂量且不定期复查血糖，致使血糖控制不好；二是一开始就服用降糖作用强的药物且剂量又较大，致使发生了严重低血糖昏迷。因此一定要按医嘱服药，血糖浓度差不多的糖尿病人服药剂量可能有很大差别，经常一天三次的服药量也不一定相同服药时应注意的问题(5)2型糖尿病人遇严重的应激疾病

如酮症酸中毒、非酮症性高渗性糖尿病昏迷、严重急性感染时应停用磺脲类降血糖药，因为此时体内对抗胰岛素因素太多，胰岛素严重不足，应改用胰岛素治疗。当发生严重呕吐、腹泻不止、急性胃肠炎且不能进食时应停用口服降血糖药，要补充液体、葡萄糖、电解质时应加适量胰岛素；如病情不严重则不必停服，但可酌情减量，并按时进食。服药时应注意的问题

(6)口服降血糖药失效的治疗

有些2型糖尿病患者，当病程达5~10年，长期单用一种磺脲类治疗可发生继发性失效，有的是暂时性失效者，多为有夹杂病，夹杂病治疗后又可恢复疗效；有的是永久性失效者，可能是患者胰岛β细胞功能减退，此时可继用口服降血糖药，将剂量减半，同时加用胰岛素治疗，如单独使用胰岛素，则需要更大剂量，2型糖尿病患者接受胰岛素治疗的主要问题是体重增加，有时合用二甲双胍可获改善服药时应注意的问题

(7)低血糖反应

患者在口服降血糖药物治疗时，常因服药量、饮食和运动之间的关系失去平衡而发生低血糖反应，表现为难忍的饥饿、心慌、出汗、手抖、浑身疲乏无力、面色苍白，直至恶心、抽搐而发生低血糖昏迷。也有无症状性低血糖，其危害性更大。发生低血糖后，不论其原因为何，都应立刻纠正低血糖，一般可补充碳水化合物的食物，症状较重时可吃些含糖食物，严重伴昏迷时应送医院救治，迅速静脉推注葡萄糖溶液。当患者空腹去医院检查血糖时，千万不能先服完降糖药再去检查，由于检查时间难以预料，过长的拖延进餐时间，可能诱发严重低血糖，空腹参加运动也应避免三.常用治疗药物（二）胰岛素药理作用及作用机制：

糖代谢：①促进葡萄糖的转运和摄取。②促进葡萄糖的酵解和氧化。③促进糖原的合成和贮存。④抑制糖原分解和异生。血糖利用增加、来源减少，降低血糖

脂肪代谢：

①抑制脂肪酶，脂肪分解减慢；②促进脂肪酸入胞内，增加脂肪合成酶活性；③促进脂肪的合成和贮存。

蛋白代谢：促进氨基酸的转运，促进蛋白质的合成、抑制蛋白质的分解，与生长激互产生协同作用。制剂分类：短效、中效、长效、混合胰岛素

（一）概述1型糖尿病需终身胰岛素替代治疗，不可中断胰岛素也是2型糖尿病的重要治疗手段，目前的观点是建议早期使用。国外报道胰岛素使用比例占30%～40%。在所有使用胰岛素治疗的患者中，2型糖尿病占70%～80%。应用胰岛素,不应太迟,该用时早用，切忽用时方恨晚！！

胰岛素分泌和代谢基础状态:血糖70--110mg/dl,分泌1u/1h；三餐后胰岛素分泌量相当与基础分泌量。正常情况下：40～50u/d，一般不超过1U/(Kg.d)高血糖时:分泌5u/1h

低血糖时(＜30mg/dl):停止分泌内源胰岛素先进入肝脏,50%--60%在肝脏代谢;

门脉血胰岛素是外周动脉的2--3倍,静脉的3--4倍半寿期:内源胰岛素5min,

静脉注射外源胰岛素20minC-P:5%在肝脏代谢;C-P半寿期:11.1min;C-P外周血浓度是胰岛素的5倍三.常用治疗药物（二）胰岛素胰岛素按作用时间分类具体药物超短效胰岛素类似物门冬胰岛素（诺和锐）赖脯胰岛素（优泌乐）短效胰岛素

（可溶性人胰岛素）诺和灵R、优泌林R、甘舒霖R、重和林R中效胰岛素

（低精蛋白锌胰岛素）诺和灵NPH、优泌林NPH、甘舒霖NPH、重和林NPH长效胰岛素

(鱼精蛋白锌悬浊液)预混胰岛素诺和灵30R、50R优泌林30R、50R甘舒霖30R、50R重和林30R、50R长效胰岛素类似物诺和平（地特胰岛素）来得时（甘精胰岛素）正常胰岛素分泌模式早餐午餐晚餐10860789101112123456789A.M.P.M.7550250基础胰岛素基础血糖胰岛素(mu/L)血糖(mmol/L)时间餐后血糖餐时胰岛素分泌持续的基础胰岛素分泌，抑制肝糖原的输出，抑制两餐间和夜间血糖的产生；

水平几乎保持不变；全天约占总量的50%餐时胰岛素分泌，促进葡萄糖的利用和储存，并抑制肝糖原输出，控制餐后高血糖；

1小时出现胰岛素尖锐峰值；每餐剂量占全天总量的10%～20%符合生理的胰岛素治疗方案

胰岛素的治疗目的在于模拟生理性胰岛素释放基础加餐时胰岛素胰岛素水平(mU/L)时间(h)餐时餐时餐时基础胰岛素需求餐时胰岛素需求McCallAL.In:LeahyJL,CefaluWT,eds.InsulinTherapy.NewYork,NY:MarcelDekker,Inc;2002:193-222.BolliGBetal.Diabetologia.1999;42:1151-1167.CoatesPAetal.DiabetesResClinPract1994;26:177FPG8-12mmol/LFPG12–15mmol/LFPG<8mmol/LFPG>18mmol/L正常人2型糖尿病人0.401.000.800.60胰岛素平均浓度0.200–300306090120150180210240时间(分钟)正常人和2型糖尿病的病理生理学:

一相消失、餐时胰岛素分泌不足

随空腹血糖升高而加重nmol/L早期联合治疗方案如果3个月后

HbA1Ｃ

>6.5%*

饮食锻炼的同时应用联合治疗/胰岛素如果诊断时HbA1Ｃ≥

9%

饮食锻炼的同时应用联合治疗/胰岛素0123456如果诊断时HbA1Ｃ<9%饮食锻炼的同时应用单一药物治疗诊断后的月数6个月内达到

HbA1Ｃ<6.5%的标准*

*

空腹/餐前血浆葡萄糖

<110mg/dL(6.0

mmol/L)（如果没有条件检测HbA1c）

†联合治疗应选用作用机制互补的药物DelPratoS,etal.IntJClinPract2005;59:1345–1355.胰岛素应用方案（皮下）皮下胰岛素常用方案和适应证方案早餐前中餐前晚餐前睡前适应证方案1RIRIRINPH

强化治疗、手术前血糖控制

超短效超短效超短效NPH或超长效或PZI方案2RI+PZIRI+PZI维持治疗预混胰岛素预混胰岛素维持治疗预混胰岛素类似物预混胰岛素类似物维持治疗

NPHNPH维持治疗方案3RI+PZIRINPH维持治疗预混胰岛素诺和灵RNPHRIRIRI少用或不建议（1－DM)

胰岛素与OAD联合治疗

方案

适应证方案1OAD＋睡前NPHOAD原发性或继发性失效方案2胰岛素＋糖苷酶抑制剂伴餐后高血糖方案3胰岛素＋Met和/或TZD伴空腹高血糖或胰岛素剂量较大或肥胖型糖尿病OAD：oralanti-diabeticdrugs-口服抗糖尿病药物。

胰岛素替代治疗使用程序1型糖尿病确定起始量（0.5-0.8U/Kg.d）强化分次（三短+NPH或PZI或超长效）（早RI25-30%中RI15-20%晚RI20-25%睡前NPH20%）根据血糖调整剂量血糖控制稳定，转为一日两次（预混胰岛素或RI+PZI：早2/3，晚1/3左右）胰岛素替代治疗使用程序2型糖尿病确定起始量（0.3-0.8U/Kg.d）强化分次（三短+NPH或PZI或超长效）（早RI25-30%中RI15-20%晚RI20-25%睡前NPH20%）（三次：总量除3得均数，早均数+2，中均数-2；晚均数）根据血糖调整剂量血糖控制稳定，转为一日两次或改饮食+口服药物）三.常用治疗药物（二）胰岛素T1DMT2DM饮食和口服降糖药后血糖未达标者

口服降糖药失效者

难以分型的消瘦者

并发酮症酸中毒、高渗性昏迷、LA者

合并严重感染、严重肝肾病者

妊娠、分娩、严重外伤和大手术的围手术期各种特异型DM和妊娠DM

1.胰岛素的适应症2型糖尿病胰岛素联合治疗

口服药失效(2种或3种联合)维持口服药剂量不变+睡前NPH或PZI或超长效起始量:0.1-0.2U/kg.d

根据空腹血糖调整剂量,调整睡前胰岛素剂量血糖控制理想,减少口服药物;若NPH用量大于30U/d,停口服药物改胰岛素替代治疗三.常用治疗药物（二）胰岛素2.治疗方案1）胰岛素强化治疗：每日3次或4次胰岛素注射或胰岛素泵治疗，维持全天血糖水平接近正常。2岁以下小儿或老年、晚期有并发症者不宜采取强化治疗。胰岛素强化治疗严格控制的指标：

①空腹血糖4.0-6.5mmol/L餐后1h、2h、3h分别不超过9、8、7mmol/L.②固定饮食和稳定的运动量。③定期血、尿糖的自我监测。④消除其他疾病及应激的干扰。（1）T1DM的胰岛素治疗方案三.常用治疗药物（二）胰岛素2.治疗方案（1）T1DM的胰岛素治疗方案1）胰岛素强化治疗方案：

①三餐前注射速效胰岛素，睡前注射中效胰岛素。

②三餐前注射速效胰岛素，早餐前同时注射长效胰岛素。

③早餐前注射中效和速效胰岛素，晚餐前注射速效胰岛素，睡前注射中效胰岛素。

④胰岛素泵持续皮下注射胰岛素。三.常用治疗药物（二）胰岛素2.治疗方案（1）T1DM的胰岛素治疗方案2）胰岛素常规治疗方案：

每日2次（早、晚餐前），餐前注射速效胰岛素加中效胰岛素，或速效加长效胰岛素。三.常用治疗药物（二）胰岛素2.治疗方案（2）T2DM的胰岛素治疗方案1）补充疗法：

原口服降糖药剂量不变，加用长效胰岛素于早、晚餐前或睡前一次注射。若用中效胰岛素，每日注射2次，则全天量的2/3于早餐前，1/3于晚餐前。2）替代疗法：

停用口服降糖药，初始剂量逐步增加至理想剂量即治疗量。全日量分配：早餐前>晚餐前>午餐前，餐前15至30分钟服用。三.常用治疗药物（二）胰岛素2.治疗方案（2）T2DM的胰岛素治疗方案3）半替代疗法：

在原用口服二甲双胍、阿卡波糖的基础上，加用短效胰岛素，或在替代疗法基础上，加用上述口服降糖药，减少胰岛素的用量。三.常用治疗药物（二）胰岛素2.治疗方案（3）胰岛素治疗的剂量调整剂量调整过程：

初始剂量的选择；餐前剂量分配；剂量缓慢调整过程；最终方案确定。三.常用治疗药物（二）胰岛素空腹血糖

（mmol/L）尿糖定性胰岛素用量（U）每日总量早中晚8.311.1++1618844611.113.9+++2024810668>13.8++++283010128810胰岛素用量参照表：

三.常用治疗药物（二）胰岛素常见不良反应：低血糖反应是胰岛素治疗最为常见、最重要的不良反应。早期以交感神经兴奋为特点，饥饿、头晕、乏力、出汗等轻者进食或食糖可缓解，较重才静推50%葡萄糖溶液，继而10%葡萄糖静脉滴注；出现惊厥、昏迷者可用氢化可的松100-300mg加入5%-10%葡萄糖溶液中静脉滴注。过敏反应：偶见皮疹、荨麻疹等胰岛素样水肿：一水钠潴留所致屈光不正胰岛素抗药性产生：产生抗体、受体不敏感、局部反应三.常用治疗药物（二）胰岛素药物相互作用：拮抗作用糖皮质激素、口服避孕药（-）Insulinreceptor

敏感性；噻嗪类利尿药、呋塞米、苯妥英钠（-）胰岛释放

Insulin，甲状腺素、肾上腺素、胰升糖素、烟酸等对抗Insulin的低血糖作用。协同作用：氯霉素、双香豆素、保泰松和某些磺胺药是肝药酶抑制剂，可致SUs游离浓度增高。保泰松、水杨酸类、吲哚美辛、青霉素、磺胺药竞争与血浆蛋白结合，致SUs游离浓度增高。普萘洛尔和胍乙啶抑制CA和胰升糖素的肝糖原分解和糖异生作用。2型糖尿病治疗路径生活方式干预作为基础治疗措施，应贯穿始终。一线治疗：二甲双胍是2型糖尿病首选药物，如无禁忌症，应一致保留在治疗方案中。二线治疗：如单独使用二甲双胍血糖仍未达标，可加用胰岛素促分泌剂或α-糖苷酶抑制剂。三线治疗：如两种口服药联合治疗血糖仍不达标，则可加用基础胰岛素或每日1次～2次预混胰岛素治疗，或采用3种口服药联合治疗。四线治疗：如采用上述方法血糖仍未达标，则应采用基础胰岛素加餐时胰岛素或每日3次预混胰岛素类似物治疗生活方式干预生活方式干预防一线药物治疗二线药物治疗三线药物治疗四线药物治疗二甲双胍基础胰岛素或餐时胰岛素或每日3次预混胰岛素基础胰岛素或预混胰岛素胰岛素促泌剂或α糖甘酶抑制剂胰岛素促泌剂或α糖甘酶抑制剂基础胰岛素或预混胰岛素胰岛素促泌剂或α糖甘酶抑制剂或噻唑烷酮类或DPP-Ⅳ抑制剂噻唑烷酮类或DPP-Ⅳ抑制剂GLP-1受体激动剂或或如HBA1C〉7.0%，进入下一步治疗主要治疗徐径次要治疗徐径2型糖尿病治疗路径图糖尿病是以高血糖为特征的内分泌代谢性疾病，其特点为临床典型症状为三多一少（多尿、多饮、多食、体重下降）伴胰岛素绝对或相对不足、或靶细胞对胰岛素的敏感性降低。糖尿病的分型

T1DM：胰岛素B细胞抗体、胰岛素绝对不足

T2DM：胰岛素抵抗伴胰岛素分泌不足

妊娠DM：妊娠期间血糖升高其他类型DM本章小结本章小结糖尿病及其他类型高血糖的诊断标准1.糖尿病空腹血糖≥7.0mmol/L和或服糖后2h血糖≥11.1mmol/L2.糖耐量减低空腹血糖<7.0mmol/L和服糖后2h血糖7.8-11.1mmol/L3.血糖调节受损空腹血糖6.1-6.9mmol/L

服糖后2h血糖<7.8mmol/L本章小结糖尿病的药物治疗原则（控制血糖）

1.T1DM：确诊后立即应用胰岛素2.T2DM：确诊后先行饮食治疗和运动治疗，观察和检查

（1）早期伴肥胖的轻度患者首选胰岛素增敏剂如双胍类、阿卡波糖或格列酮类降糖药（2）中度患者空腹血糖高于10mmol/L上述降糖药足量不能控制血糖时，联合应用磺脲类药（3）重度患者