降血糖药物和骨质疏松治疗药物

第十六章降血糖药物和骨质疏松治疗药物HypoglycemicDrugsandDrugsUsedtoTreatOsteoporosis

2023/12/81.

内容

第一节降血糖药物一、胰岛素及其类似物二、胰岛素分泌促进剂三、胰岛素增敏剂

第二节骨质疏松治疗药物一、激素及相关药物二、双膦酸类药物

2023/12/82.第一节降血糖药物（HypoglycemicDrugs）糖尿病（diabetes）是由遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等等各种致病因子作用于机体导致胰岛功能减退、胰岛素抵抗等而引发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征。临床上以高血糖为主要特点，出现多尿、多饮、多食、消瘦等表现，即“三多一少”症状。2023/12/83.胰岛素及其类似物胰岛素分泌促进剂胰岛素增敏剂α-葡萄糖苷酶抑制剂2023/12/84.一、胰岛素及其类似物胰岛素是胰脏β-细胞分泌的一种肽类激素，是治疗Ⅰ型糖尿病的有效药物。人胰岛素的化学结构由51个氨基酸组成。分成两个肽链：A链含21个氨基酸，B链含30个氨基酸。

人胰岛素化学结构：2023/12/85.人胰岛素理化性质:白色或类白色的结晶粉末，直径通常在10μm以下

与氯化锌共存时，形成胰岛素锌结晶有典型的蛋白质性质mp.233℃（分解）。比旋度-64±8º（C＝2，0.03mol／LNaOH）2023/12/86.

药理作用:加速葡萄糖的酵解和氧化，促进糖原的合成和贮存，抑制糖异生和糖原分解而降低血糖。促进脂肪合成并抑制其分解。临床用途:用于胰岛细胞受损的Ⅰ型糖尿病患者皮下注射胰岛素制剂根据其作用时间的长短，可分为短、中、长效三类。2023/12/87.我国自行研制人工合成牛胰岛素

从1958年开始，中国科学院上海生物化学研究所、中国科学院上海有机化学研究所和北京大学生物系三个单位联合，在前人对胰岛素结构和肽链合成方法研究的基础上，开始探索用化学方法合成胰岛素。经过周密研究，他们确立了合成牛胰岛素的程序。

合成研究步骤

第一步，先把天然胰岛素拆成两条链，再把它们重新合成为胰岛素，并于1959年突破了这一难题。第二步，在合成了胰岛素的两条链后，用人工合成的B链同天然的A链相连接。这种牛胰岛素的半合成在1964年获得成功。第三步，把经过考验的半合成的A链与B链相结合。在1965年9月17日完成了结晶牛胰岛素的全合成。经过严格鉴定，它的结构、生物活力、物理化学性质、结晶形状都和天然的牛胰岛素完全一样。这项成果获1982年中国自然科学一等奖。2023/12/88.为什么中国的人工合成牛胰岛素没获得诺贝尔奖?一、从有机合成的角度上来讲，牛胰岛素是一种由58个氨基酸残基组成的多肽。在中国化学家把它人工合成出来之前，美籍化学家已经在世界上第一个合成出了一种由8个残基组成的，具有生物活性的多肽——催产素。这项成果，获得了1955年的诺贝尔化学奖，与之相比，中国科学家在合成牛胰岛素的方法上并没有本质上的突破和创新，所以这也就从根本上决定了我国的工作是不可能被授予诺贝尔奖的！反之，另一美国化学家由于发明了多肽的固相合成方法，这在方法学上是一个重大的突破，所以获得了1984年的诺贝尔化学奖。由此可见：诺奖最看重的是方法本质上的突破和创新。

二、从生理学的角度上来讲，牛胰岛素也不是第一个人工合成的具有生物活性的多肽或者蛋白。在它之前，介于牛胰岛素和催产素分子量大小之间的其它多肽也已被合成出来；在它之后，分子量更大的多肽也陆续被人工合成出来了。最小的多肽催产素已被授予了诺奖，“最大”的纪录还在被不断地刷新，所以居中的牛胰岛素也就不可能得到诺奖了。否则，在物理领域里，每一次人工合成新的元素都可获诺贝尔物理奖。

被授予诺贝尔奖的是那些在方法上有本质性的突破和创新，并且能够在重大领域里产生深远影响的研究成果。

2023/12/89.

二、胰岛素分泌促进剂(PromotertoInsulinSecretion)

胰岛素分泌促进剂可促进胰岛分泌胰岛素。

胰岛素分泌促进剂

磺酰脲类降糖药

非磺酰脲类降糖药：瑞格列奈

第一代：甲苯磺丁脲氯磺丙脲第二代：格列本脲格列吡嗪第三代：格列美脲

2023/12/810.1.磺酰脲类降糖药发现：

磺胺异丙噻哒唑氨磺丁脲磺胺异丙噻哒唑治疗伤寒，引起低血糖。氨磺丁脲有更强的降血糖作用，第一个应用于临床的磺酰脲类降血糖药，副作用多、对骨髓毒性大被停用。自上世纪50年代起，已开发三代口服磺酰脲类降糖药。2023/12/811.①第一代的磺酰脲类降糖药结构特点：磺酰基上R为单取代苯；脲基上R1为脂肪链、脂环或杂环，为脂肪链时碳原子数3～6，降血糖活性显著。R-R１-甲苯磺丁脲氯磺丙脲2023/12/812.

4-甲基-N-((丁氨基羰基))苯磺酰胺N-[(butylamino)carbonyl]-4-methylbenzenesulfonamide甲苯磺丁脲（Tolbutamide）2023/12/813.

甲苯磺丁脲理化性质：含磺酰脲结构，具有酸性，可溶于氢氧化钠溶液。甲苯磺丁脲结构中脲部分不稳定，在酸性溶液中受热易水解，析出对甲苯磺酰胺沉淀。此性质可被用于甲苯磺丁脲的鉴定。2023/12/814.

甲苯磺丁脲临床用途及体内代谢：降糖作用较弱，用于轻中度Ⅱ型糖尿病，但安全，尤其适合老年糖尿病人。体内代谢：2023/12/815.甲苯磺丁脲化学合成：2023/12/816.②第二代的磺酰脲类降糖药结构特点：比第一代磺酰脲类降糖药结构复杂；磺酰基上R为酰胺乙基苯单取代苯；脲基上R1为环己基侧链；吸收迅速，作用强，长效，毒性低。R-R１-格列本脲

格列吡嗪2023/12/817.格列吡嗪(Glipizide)5-甲基-N-[2-[4-[[[[环己氨基]羰基]氨基]磺酰基]苯基]乙基]-吡嗪甲酰胺N-[2-[4-[[[(Cyclohexylamino)carbonyl]amino]sulfonyl]phenyl]ethyl]-5-methylpyrazinecarboxamide理化性质：为白色或类白色的结晶性粉末；无臭，几乎无味；mp.203℃～206℃。不溶于水，略溶于乙醚和氯仿。2023/12/818.格列吡嗪体内代谢：本品的代谢为环己烷上的氧代和吡嗪环的裂解，代谢产物均无活性。2023/12/819.格列吡嗪的化学合成：2023/12/820.2.非磺酰脲类降糖药

用电子等排体取代磺酰胺脲结构，促成非磺酰脲类的类似药物发现。与磺酰脲类药物的作用机理相似。与磺酰脲类有不同之处：药物在胰腺β细胞的结合位点和亲和力不同。2023/12/821.

瑞格列奈（Repaglinide）2-乙氧基-4-[2-[[(1S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁基]氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸2023/12/822.瑞格列奈理化性质：为白色、无臭、粉末状晶体。mp.126-128℃（乙醇/水(2:1)）[α]D20+6.97°(c=0.975inmethanol)。本品含一个手性碳原子，S（+）构型异构体的活性是R（-）构型的100倍，临床上使用S（+）构型体。2023/12/823.瑞格列奈体内代谢：餐时血糖调节剂，餐前15分钟服用，经胃肠道迅速吸收。起效快、血浆半衰期短，起效时间30分钟，可持续时间不到4小时，因而发生的低血糖几率低。本品代谢在肝脏，通过细胞色素

P450氧化，代谢物无活性，主要通过肾脏排泄。2023/12/824.

瑞格列奈化学合成：2023/12/825.三、胰岛素增敏剂(InsulinEnhancers)

胰岛素增敏剂

双胍类噻唑烷二酮类按化学结构分类：2023/12/826.1.双胍类

盐酸二甲双胍(metforminhydrochloride)1,1-二甲双胍盐酸盐N,N-dimethylimidodicarbonimidicdiamidehydrochloride2023/12/827.盐酸二甲双胍理化性质：白色结晶或结晶性粉末；无臭。易溶于水；溶于甲醇；微溶于乙醇；不溶于丙酮、乙醚和氯仿。mp.220～225℃。二甲双胍具有高于一般脂肪胺的强碱性，其pKa值为12.4。其盐酸盐的1%水溶液的pH为6.68，呈近中性。2023/12/828.盐酸二甲双胍体内代谢：吸收快，半衰期短(1.5～2.8h)，几乎全以原形由尿排出，因此肾功能损害者禁用，老年人慎用。盐酸二甲双胍的降糖作用弱于苯乙双胍，但其副作用小，罕有乳酸酸中毒，也不引起低血糖。仅约20%的人有轻度胃肠反应，使用安全。2023/12/829.

盐酸二甲双胍作用机制与临床用途：增加葡萄糖的无氧酵解和利用；改善外周组织胰岛素与其受体的结合和受体后作用，改善胰岛素抵抗。抗高血糖药，对正常人无降糖作用；盐酸二甲双胍还具有降低血脂、血压，控制体重的作用，成为肥胖伴胰岛素抵抗的II型糖尿病患者的首选药。2023/12/830.盐酸二甲双胍化学合成：由氯化二甲基铵和双氰胺在130～150℃加热0.5～2小时缩合来制备：反应中生成的二甲双胍可能经历分子内重排，分解产生二甲基胍和氰胺。2023/12/831.

2.噻唑烷二酮类降糖药

是胰岛素增敏剂的主要类型；药物结构上均具有噻唑烷二酮的部分;作用靶点为细胞核的过氧化物酶体-增殖体活化受体γ

(PPARγ)。

药物可使胰岛素对受体靶组织的敏感性增加，减少肝糖的产生。增强外周组织对葡萄糖的摄取。

2023/12/832.马来酸罗格列酮（Rosiglitazonemaleate）5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2,4-噻唑烷二酮马来酸盐5-[[4-[2-(methyl-2-pyridinylamino)ethoxy]phenyl]methyl]-2,4-thiazolidinedionemaleate

理化性质：为白色或类白色粉末，可溶于乙醇和pH2.3的水性缓冲液，在生理pH范围内溶解性随pH升高而降低。mp.122～123℃。pKa6.1～6.8。2023/12/833.体内代谢：罗格列酮在体内经肝脏代谢失活，几乎无原型药物排出。主要代谢产物为N-脱甲基和吡啶环3-或5-羟基化产物，以及它们的硫酸、葡萄糖醛酸结合物。2023/12/834.

体内代谢过程：2023/12/835.

临床用途：罗格列酮是过氧化物酶体-增殖体活化受体γ(PPARγ)激动剂适用于饮食管理和运动治疗未能满意控制血糖水平或对其他口服抗糖尿病药物或胰岛素疗效欠佳的II型糖尿病患者。不良反应是引起肝脏转氨酶水平升高、轻度水肿及贫血。2023/12/836.罗格列酮的化学合成（掌握）2023/12/837.

四、α-葡萄糖苷酶抑制剂(α-GlucosidaseInhibitors)α-葡萄糖苷酶是位于小肠粘膜细胞刷状缘内的一组水解酶（如麦芽糖酶、蔗糖酶、淀粉酶）；食物中的碳水化合物必须被水解成单糖才能被吸收利用，水解依赖于α-葡萄糖苷酶的作用；α-葡萄糖苷酶能促进肠道食物中碳水化合物分解成单糖，经小肠上段上皮细胞吸收后进入血循环，引起餐后血糖升高。2023/12/838.

α-葡萄糖苷酶抑制剂作用部位：2023/12/839.常用的α-葡萄糖苷酶抑制剂：阿卡波糖

伏格列波糖米格列醇2023/12/840.

第二节骨质疏松治疗药物

（DrugTherapiesUsedtoTreatOsteoporosis）抑制骨吸收药物刺激骨形成药物按作用机制分：骨质疏松症是以骨组织显微结构受损，骨矿成分和骨基质等比例不断减少，骨质变薄，骨脆性增加和骨折危险度升高的一种全身骨代谢障碍疾病。导致骨质疏松的原因很多，钙的缺乏是被大家公认的因素，降钙素以及维生素D的不足也很重要。骨质疏松的产生与体内钙磷代谢的骨吸收和骨形成两个方面相关。骨质疏松治疗药物2023/12/841.

一、激素及相关药物

(HormonesandRelatedAgents)降钙素（Calcitonin）降钙素是哺乳动物甲状腺中的甲状腺滤泡旁细胞（C-细胞）中分泌的多肽激素。商品的降钙素有三种，即鲑鱼降钙素、鳗鱼降钙素及Asu17-鳗鱼降钙素，均用合成法制得，主要用于治疗骨质疏松症。2023/12/842.依普黄酮（Ipriflavone）7-(1-甲基乙基)-3-苯基-4H-1-苯并吡喃-4-酮[7-(1-Methylethoxy)-3-phenyl-4H-1-benzopyran-4–one2023/12/843.

作用机制：依普黄酮的化学结构属于异黄酮；结构与雌激素相似并能产生类似雌激素的效应不具有雌激素对生殖系统的影响有雌激素样的抗骨质疏松特性，能通过雌激素样作用，增加降钙素的分泌，间接产生抗骨质疏松的作用。2023/12/844.

依普黄酮化学合成：2023/12/845.二、双膦酸类药物(Bisphosphonates)上世纪的60年代，Fleisch发现肌体内存在的焦磷酸化合物对异位钙化有抑制作用；将P-O-P键换成了P-C-P键，衍生为体内较稳定的双膦酸化合物。双膦酸类药物在抑制破骨细胞的重吸收、增加骨质量和减少骨折发生具有显著的疗效。2023/12/846.常见的双膦酸类药物的化学结构：R1R2-OH-CH3-Cl-Cl-H