医院培训课件：《抗风湿病药物在妊娠与哺乳期的应用》

抗风湿病药物在妊娠与哺乳期的应用

1新闻大视野与风湿科医生面临的艰巨任务2016年1月1日起，全面放开二胎。多种风湿性疾病如：AS、SlE，大多为处于生育期的男、女性；风湿病诊疗进展迅速，患者病情稳定，在恰当治疗（既控制母体病情、对胎儿又无害）的情况下，可以妊娠。

用药安全需考虑因素众多：既要考虑到疾病本身、

又要兼顾到孕前、孕程、母婴安全的双重需要。更多风湿病患者面临生育期风湿科医生面临着艰巨的任务2如何选择2016年EULAR、BSR同时发布了关于妊娠与哺乳期用药专家建议与共识迄今为止未再有新的指南或共识出台。为临床用药提供了一定的指导与参考性意见。3第一部分2016年EULAR抗风湿药在孕前、妊娠期与哺乳期用药建议适用性建议产生的方法系统的文献评价（SLR）几个注册中心的妊娠期用药登记临床实践通过Delphi投票方式产生最终确定专家对抗风湿病药在妊娠与哺乳期临床应用陈述与建议。4涉及的药物非甾体抗炎药：COX-1与COX-2抑制剂糖皮质激素：cDMARDs：MTX、CTX、SSZ、LEF、HCQ

AZP、环孢素、他克莫司、MMF秋水仙碱IVIGt-DMARDs：托法替布b-DMARDs（不包括生物类似物）1）TNF-a拮抗剂：英夫利昔单抗、依那西普、阿达木单抗等

2）IL-6R拮抗剂：托珠单抗3）抗CD20单抗：美罗华4）IL-1R拮抗剂：卡那奴单抗5抗风湿药不良结局的定义主要不良结局：存活婴儿的先天畸形、死胎次要不良结局：孕20周以内的流产其它不良结局：医学终止妊娠，先兆子痫，早产，低体重儿等哺乳期内婴儿发生的任何副作用（临床、实验室）都在专家委员会考虑中6每个药物证据强度分级标准(?)1A类证据：来自随机、对照研究的荟萃分析或至少一项随机、对照研究（1B）2A

类证据：至少来自一项非随机、对照研究或至少一种类型的准实验研究（2B）或基于Ⅰ类证据的推测建议3类证据：来自于描述性研究或基于Ⅰ、Ⅱ类证据的推测4类证据：来自专家委员会报告、权威专家的观点或临床经验，或基于Ⅱ

、Ⅲ类证据的推测。7关于生物制剂生物制剂的研究不包括生物类似物。生物制剂短期使用的随访研究较多，不同生物制剂报道的结果不尽相同。生物制剂结构、半衰期、胎盘穿透率各不相同。半衰期：IgG1型单抗9－23天，Fc受体融合蛋白4－13天胎盘Fc受体介导生物制剂主动转运，在胎儿器官形成时表达很低，孕13周后稳步增多。孕30周后使用生物制剂，IgG1型单抗与胎盘Fc受体有高度亲和力，胎儿/脐带血生物制剂水平等于或高于母体水平TNFi孕期使用的临床经验丰富，15年以上近5年批准的生物制剂（托珠单抗、贝利木）孕期和哺乳期安全性研究报告很少。8妊娠期抗风湿药对流产和畸形的影响

-(SLR)非选择性COX抑制剂：流产率9.4％，先天畸形率3.7％，与未使用组相比差异不显著

证据强度2a选择性COX-2抑制剂：流产率15.5％，(塞来昔布、依托昔布、罗非昔布)先天畸形率7.9％，显著高于对照组证据强度3b糖皮质激素：流产率21.1％（稍高于对照组，与剂量有关），先天畸形率1.1％

与对照组无差异证据强度2b抗疟药：流产率11.8％，先天畸形率4.7％，均与对照组相比差异不显著证据强度2a9妊娠期抗风湿药对流产和畸形的影响－(SLR)SASP：流产率6.5％，先天畸形率4.7％，均与对照组相比差异不显著证据强度2aLEF：流产率9.8％，先天畸形率3.9％,

均与对照组相比差异不显著

证据强度2bAZA：流产率7.2％，先天畸形率4.9％，

配对对照组差异不显著

证据强度2aMTX：流产率42.6％，先天畸形率10.5％，

显著高于对照组证据强度2b10妊娠期抗风湿药对流产和畸形的影响－(SLR)CTX：流产率缺乏数据，先天畸形率26.7％，显著高于对照组，证据强度2b环孢素：流产率14.4％，先天畸形率3.4％，均与对照组相比差异不显著证据强度2aTAC：流产率26.5％（高于对照），先天畸形率2.8％与对照组相比差异不显著证据强度2bMMF：流产率37.4％，先天畸形率27.6％，

文献中缺乏对照组证据强度2b11妊娠期抗风湿药对流产和畸形的影响－(SLR)秋水仙碱：流产率7.2％，先天畸形率2.4％，与对照组相比差异不显著证据强度2b静注丙球：流产率24/93（25.8％），先天畸形率为0配对研究无显著差异，证据强度3b英夫利昔：流产率9.5％，先天畸形率2.6％，与对照组相比差异不显著证据强度2b阿达木：流产率12％，先天畸形率6.9％，与对照组相比差异不显著

证据强度2b依那昔普（恩利）：流产率16.2％，先天畸形率3.6％，与对照组相比差异不显著证据强度2b12妊娠期抗风湿药对流产和畸形的影响－(SLR)托法替布（2个案例研究，且与MTX联用）流产率高，但未显示增加先天畸形率证据强度4赛妥珠单抗：流产率：15.3%，畸形率：4.5%，与对照组比无差异

证据强度3b利多昔单抗：流产率：22.9%，高于对照组，畸形率：3.5%，与对照组比无差异。证据强度413EULAR关于妊娠期抗风湿药专家共识

（基于SLR、Delphi投票等）

AZA：不增加畸形率，妊娠期可以使用（<2mg/kg/d）一致强度100%MTX：显著增加畸形，妊娠前应停用1-3个月一致强度100%CTX：显著增加畸形，妊娠前必须停用。妊娠中、晚阶段可以用于具有致命性危险的病况一致强度100%选择性COX2抑制剂：当前证据不足，建议妊娠期避免使用一致强度100%非选择性COX抑制剂：不增加先天畸形率，早孕、中孕阶段可以继续使用一致强度92%14妊娠期抗风湿药专家共识

（基于SLR、Delphi投票等）皮质激素（泼尼松与泼尼松龙）：不增加先天畸形率，整个妊娠期都可以使用最低有效剂量一致强度100%静脉、关节腔或肌肉注射激素：不增加先天畸形率，整个妊娠期如有需要都可以使用一致强度100%含氟的激素：不能被胎盘降解，应谨慎使用。一致强度100%HCQ/CQ：不增加畸形率，妊娠期可以使用一致强度100%SASP：不增加畸形率，妊娠期使用时应<2g/d且整个孕期补充叶酸一致强度100%LEF：安全性证据不充分，妊娠前应彻底洗脱，妊娠期不建议使用一致强度100%15妊娠期抗风湿药专家共识

（基于SLR、Delphi投票等）环孢素、TAC：不增加先天畸形，妊娠期可以使用，但应最低有效剂量（一致强度100%）MMF：增加畸形率，妊娠前应停用1.5个月（一致强度100%）秋水仙碱：不增加畸形率，妊娠期可以使用，剂量≤1mg/d（一致强度100%）静注丙球：妊娠期可以使用（一致强度100%）16妊娠期抗风湿药专家共识

（基于SLR、Delphi投票等）英夫利昔、阿达木单抗：不增加先天畸形，妊娠期可以用至孕20周，如有必要可考虑妊娠期全程使用一致强度100%依那昔普（恩利）：不增加先天畸形，妊娠期可以持续用至孕30-32周，如有必要可考虑妊娠期全程使用一致强度100%托法替布：当前（2015年）缺乏妊娠安全性资料，妊娠前应停用2个月一致强度100%赛妥珠单抗：整个孕期可以使用一致强度100%17哺乳期用药关于药物进入母乳的研究报告很少，且多为单一剂量或短期治疗，所以推荐证据等级比较低（+）即使把药物直接溶入母乳中进行研究，由于婴儿哺育无常，所以药物对育婴的直接影响仍然知之甚少18EULAR哺乳期安全用药专家共识哺乳期可以考虑使用的药物非选择性COX抑制剂：乳汁中极少检测到一致强度88%选择性COX-2抑制剂：仅限于塞来昔布，一致强度94%糖皮质激素醋酸泼尼松剂量＞50mg，4小时以后哺乳一致强度100%19EULAR哺乳期安全用药专家共识哺乳期可以考虑使用的药物HCQ/CQ，一致强度100%SASP（用于健康的足月儿），一致强度94%AZA，TAC，一致强度94%环孢素，一致强度100%秋水仙碱，一致强度100%静注丙球，一致强度100%20EULAR哺乳期安全用药专家共识哺乳期可以考虑使用的药物依那昔普（恩利）一致强度100%英夫利昔单抗一致强度100%阿达木单抗（88-100%）一致强度100%赛妥珠单抗一致强度94%21EULAR哺乳期安全用药专家共识

哺乳期应避免使用LEF：一致强度100%MTX：虽然在乳汁中少，但数据有限，避免使用一致强度100%CTX：哺乳期使用的证据有限一致强度94%。妊娠中后期在危及生命的情况下使用一致强度100%MMF：一致强度100%托法替布（2015年资料）一致强度100%利多昔单抗一致强度80%224个首要原则1.每个育龄期患者，计试妊娠前均应制定家庭计划，在备孕妇前调整治疗方案。2.风湿免疫病患者妊娠前、妊娠期与哺乳期的治疗应用在预防与控制母体病情活动的同时不对胎儿/婴儿造成伤害（零危害暴露）。3.在考虑抗风湿病药物对胎/婴儿可能带来的风险的同时，应综合权衡不治疗母亲疾病对患者和胎/婴儿所带来的风险4.孕期与哺乳期用药，必要时应与内科医师、风湿免疫专科医师、产科医师、儿科医师、患者、健康师（healthcareproviders）沟通协商23EULAR关于妊娠期用药7个建议建议一、在孕期复发和维持缓解时可以使用的传统DMARDs可以考虑安全使用的有：HCQ/CQ、SASP、AZA、CsA、TAC、秋水仙碱。推荐等级B建议二、传统DMARDs包括MTX、MMF、CTX具有致畸作用，孕前就应停止使用推荐等级B建议三、如控制疾病活动所必须时，可以考虑使用糖皮质激素和非选择性COX抑制剂，NSAIDs仅限于妊娠、早中期使用推荐等级B24EULAR关于妊娠期用药7个建议建议四、如妊娠期出现严重的，难以控制的母体疾病，应考虑使用甲泼尼龙冲击、静注丙球都可以考虑，甚至妊娠中晚期可以考虑使用CTX推荐等级D建议五、缺乏安全证据的c-DMARDs、tsDMARDs以及抗炎药在妊娠期应避免使用，目前还没有足够的证据证明其安全性：如LEF、托法替布、选择性COX-2抑制剂推荐等级B-D25EULAR关于妊娠期用药7个建议建议六、在生物制剂中，TNFa-i早孕阶段可以考虑使用，依那昔普（恩利）和赛妥珠由于胎盘穿透率低，在妊娠全程都可以使用。

推荐等级B建议七、其它bDMARDs如利妥昔单抗、托珠单抗、阿巴西普、贝里木单抗、优特克单抗等，缺乏妊娠期安全性研究资料，妊娠前应停止使用并更换至其他安全药物，只有当没有其他安全药物可替代时才可以考虑。推荐等级D26EULAR关于哺乳期用药推荐要点推荐一、哺乳期是否使用传统DMARDs或抗炎药应认真考虑，对婴儿可能没有显著影响的有：HCQ/CQ、AZA、SASP、CSA、TAC、秋水仙碱、泼尼松、丙种球蛋白、非选择性COX抑制剂、塞来昔布

推荐等级D推荐二、目前无安全性数据或安全性数据证据不足的DMARDs在哺乳期应禁用，包括：MTX、MMF、CTX、LEF、托法替布、COX2抑制剂

（塞来昔布除外）

推荐等级D27EULAR关于哺乳期用药推荐要点推荐三、英夫利昔单抗、阿达木单抗、依那西普、赛妥珠单抗乳汁转移率低，TNF-a抑制剂在哺乳期可考虑使用推荐等级D推荐四、其它bDMARDs如利妥昔单抗、阿那白滞素、贝里木单抗、托珠单抗、阿巴西普、阿那白滞素、优克特单应避免使用。但如无其它替代方案，基于bDMARDs的药理特征，不应阻止上述药物的使用推荐等级D28小结皮质激素、SASP、HCQ/CQ、AZA、秋水仙碱、环孢素、TAC、IVIG在妊娠期和哺乳期使用相对安全。MTX、CTX、MMF致畸。如意外妊娠而患者执意妊娠，则应检查羊水染色体、定期超声，必要时绒毛活检，并且并不建议哺乳期使用。LEF：虽然SLR显示流产率与先天畸形率与对照组无差异，但安全性证据不充分，妊娠前应彻底洗脱，妊娠期与哺乳期均不建议使用29

小结英夫利昔、阿达木单抗：不增加先天畸形，妊娠期可以用至孕20周，依那昔普（恩利）：妊娠至孕30-32周，如有必要可考虑妊娠期全程使用赛妥珠单抗：整个孕期可以使用30小结虽然可以用于哺乳期，但大多数药物并未阐明服药后应多久哺乳？临床实践中应充分考虑“可能安全的药物”的药代动力学等。应与患者充分沟通。妊娠期、哺乳期安全用药仍然是巨大挑战。31第二部分2016年英国风湿病学会和英国风湿病卫生专业人员协会妊娠和哺乳期处方用药指南解读32肾上腺糖皮质激素常用的激素：泼尼松、甲泼尼龙、泼尼松龙、这些激素可在胎盘代谢指南推荐：泼尼松龙可用于妊娠各个时期与哺乳期，父亲可以使用甲泼尼龙的胎盘运转率与泼尼松龙相似。妊娠各个时期与哺乳期，父亲可以使用该指南未对激素的量进行推荐。33羟氯喹整个妊娠期，可用于哺乳期、男性备孕期间不应阻止使用。SLE的背景用药，可阻止抗SSA抗体引起的先天性胎儿心脏传导阻滞。可减少抗磷酯抗体阳性的患者妊娠后的血栓形成13例父亲暴露于HCQ的患者未增加胎儿不良事件。34甲氨喋呤（MTX）受孕前停3月孕前3个月内如果接受MTX治疗的女性应在妊娠前及整个孕妇期持续口服补充叶酸，5mg/d妊娠期、哺乳期不使用有限的证据，父亲可能可以小剂量使用。妊娠风险与剂量有关。35柳氮磺吡啶（SSZ）整个妊娠期可使用，并补充叶酸5mg/d健康足月婴儿，母亲在哺乳期使用男性，受孕妇前3个月停用可能会提高受孕能力，但极少有证据表明必须这样做，除非排除了其它不孕不育的原因之外，受孕妇延迟超过12月推荐剂量不超过2g/d.36来氟米特（LEF）不推荐计划妊娠的女性及哺乳期使用。服用LEF考虑妊娠的女性应用停用并在消胆胺（考来烯胺）