流行病学-第八篇-病因与因果关系

病因及其因果推断

CausesandCausalInference

第10章12021本章要点第一节病因的概念第二节疾病发生的基本条件第三节病因研究的基本方法第四节因果推断的逻辑方法第五节因果关系的推断22021第一节病因的概念*流行病学研究必然涉及病因的推断*病因推断的核心任务是排除各种可能的偏倚，确保其真实性*病因推断的主要逻辑推理方法是假设演绎法、Mill准则、概率性推广的归纳统计推理。32021人们对病因认识的发展过程：上帝、妖怪

人疾病（神罚学说）金木水火土人疾病（朴素唯物主义学说）病原微生物人疾病（生物致病学说）病因宿主环境（生态学模型－－天平模式）或宿主病因环境（生态学模型－－三角模式）生物环境社会环境理化环境机体遗传（生态学模型－轮状模式）420211.病因的定义现代流行病学的病因定义

Lilienfeld：

那些能使人群发病概率升高的因素，就可认为是病因，其中某个或多个因素不存在时，人群疾病频率就会下降。LilienfeldAM.（1920-1984）约翰.霍普金斯大学流行病学教授52021

流行病学一般将病因称为危险因素（riskfactor）或决定因素（determinant）,其含义就是指能使疾病发生概率升高的因素。

62021

2.病因模型生态学模型疾病因素模型病因网络模型72021

1）.生态学模型将机体与环境作为一个整体来考虑分类流行病学三角模型轮状模型82021宿主环境动因生物环境社会环境遗传内核宿主理化环境

图6流行病学三角图7轮状模型920212）.疾病因素模型特点病因分类操作性强较强的实践指导意义没有动因确定的困难层次外围的远因致病机制的近因102021社会经济因素生物学因素环境因素心理、行为因素卫生保健因素医学生物学因素（机制）疾病疾病因素模型疾病因素模型112021

3）.病因网络模型按生态学模型或疾病因素模型提供的框架寻找多方面的病因，这些病因相互存在联系，串起来构成一条病因链，多个病因链交错联接起来就形成一张病因网1220211320211.宿主因素：遗传免疫心理内分泌2.环境因素：

外环境中各种有害因素的总和。生物因素理化因素社会因素3、病因的分类

（一）按来源分类142021（二）按作用分类1.必要病因：结果发生必具有该病因，但具有该病因并不一定都发生该结果。结核杆菌结核2.充分病因：

如果有该病因存在，则一定发病；但发病并不一定都存在该病因。急性阑尾炎腹痛腹痛一定由阑尾炎引起？1520213.充分必需病因：

该病因存在，则一定发病，发病一定有该病因存在。

接触高压电引起电击，电击必因接触高压电。4.复合病因：

既不是必需病因，也不是充分病因，它们的存在只是增加发病概率。霍乱：胃酸被冲淡，饮生水等。1620214.、病因链(因果联接方式)多病因学说把与发病有关的各种事物均看作病因，其中有的与发病直接有关，另一些可能只与发病有间接关系，但都是不可少的。各病因因素之间的关系是是复杂的。1.无因自然无果，有果必然有因，但有因未必全有果。因果无果白喉与白喉杆菌1720212.一因多果因果1果2果3吸烟肺癌冠心病慢支3.多因一果因2因3因1果缺乏运动肥胖高血脂高血压冠心病1820214.多因多果高脂膳食、缺乏体力活动、吸烟、饮酒

高血压、冠心病、大肠癌5.因因协同引起一果因1＋因2果吸烟＋接触石棉肺癌1920216.因因相加引起一果因1＋因2＋因3果未免疫机体遭受深部创伤＋被土壤中破伤风杆菌污染＋破伤风繁殖

破伤风7.因果相联引起一果感染病毒感冒诱发结核运用链霉素超量使用链霉素耳聋202021

第二节疾病发生的基本条件

疾病发生的必备要素：致病因子、宿主、环境一.致病因子能引起疾病的因素统称为致病因子。1.生物致病因子2.物理致病因子3.化学致病因子212021二.宿主能给病原体提供营养和生存场所的生物。1.遗传因素2.免疫状况3.年龄性别4.种族5.性格、气质和精神心理状态6.行为因素222021三.环境自然环境社会环境232021第三节病因研究的基本方法一.描述性研究现况调查和生态学研究等。以描述疾病“三间”分布的特征为基础，提出病因假设。242021二.分析性研究如队列研究和病例对照研究。以便确定危险因素与疾病之间是否存在统计学关联，以及关联强度（OR值或RR值）的大小，从而对可能的病因作出判断。252021三.实验性研究如现场实验、社区实验和临床实验。常用来验证病因假说。262021第四节因果推断的逻辑方法假设演绎法Mill准则因果性实验中的对照法则

272021

假设演绎法的推理过程因为假设H,所以推出证据E(演绎推理)因为获得证据E,所以反推假设H(归纳推理）第二节因果推断的逻辑方法

一、假设演绎法

282021

假设演绎法的应用假设H:乙型肝炎病毒（HBV）持续感染导致原发性肝癌（PHC）根据该假设H，加上相关背景知识为前提，演绎地推出若干具体经验证据

E1（肝癌病例的HBV感染率高于对照）

E2（HBV感染队列肝癌发生率高于对照）

E3（控制HBV感染后，肝癌的发生率下降）如果证据E1，E2，E3成立，则假设H亦获得相应强度的归纳支持。

第二节因果推断的逻辑方法

292021二、Mill准则

分类求同法差异法同异并用法共变法剩余法第二节因果推断的逻辑方法

302021求同法（methodofagreement）

是辨别某类事件或属性的必要条件的方法推理形式为： 事件（病例,A） 有关（暴露）因素

A,B,C

--------a,b,c

A,D,E

--------a,d,e

A,F,G

--------a,f,g

……--------……

所以，a是A的必要条件第二节因果推断的逻辑方法

312021求异法（methodofdifference）

是辨别某类事件或属性的充分条件的方法推理形式为： 事件（对照,非A） 有关（暴露）因素

B,C

--------(a不出现),b,c

D,E

--------(a不出现),d,e

F,G

--------(a不出现),f,g

…---------……

所以，a是A的充分条件第二节因果推断的逻辑方法

322021同异并用法（jointmethodofagreementanddifference）是辨别某类事件或属性的必要且充分条件的方法推理形式为： (1)求同部分 并且

(2)求异部分 所以，a是A的必要且充分条件第二节因果推断的逻辑方法

332021共变法（methodconcomitantvariation）当有关（暴露）因素是等级或定量的，并与事件（结局）效应成量变关系（剂量－反应关系），才可以应用共变法。推理形式为： 事件（效应,A） 有关（暴露）因素

A1,B,C

--------a1,b,c

A2,D,E

--------a2,d,e

A3,F,G

--------a3,f,g

……--------……

所以，a是A的必要条件第二节因果推断的逻辑方法

342021剩余法（methodofresidues）

对某复合结局事件（A,B,C），已知它的有关（暴露）因素在特定的范围内（a,b,c），通过先前的归纳又知道b说明B，c说明C，那么剩余的a必定说明A。 结局事件 有关（暴露）因素

A,B,C

--------a,b,c

B

--------b

C--------c

所以，剩余a是A的必要条件第二节因果推断的逻辑方法

352021归纳统计推理S类的部分（S1,S2,S3…Sn）具有属性P，并且尚未观察到反例，所以S类全部都具有属性P。对于概率论因果观而言，需要作概率性推广，这就是归纳统计推理：

S1--------P

S2--------P

S3--------非P ……--------……

Sn--------P

(其中m/n部分具有P属性)

所以，S类的m/n部分具有P属性第二节因果推断的逻辑方法

362021三、因果性实验中的对照法则

设立对照的必要性生物学或医学的研究对象过于复杂，很难仅仅通过实验室或其他外在条件来控制干扰干扰作用（背景或基线）或自发变化体现在对照组上，通过与实验组比较，这些非处理因素的作用就可加以排除。第二节因果推断的逻辑方法

372021如设实验（处理因素）的效应为T，干扰（非处理因素）的效应为C，则： 实验（处理）组表现出来的混合效应=T+C

对照组表现出来的效应=C

实验（处理）的净效应=（T+C）-C=T需要注意的是实验（处理）组表现出来的混合效应（T+C）是通过处理前后两轮测量值之差确定的第二节因果推断的逻辑方法

382021保证对照的有效性各组除了处理因素不同，所有其他因素应尽可能相同。有可比性的对照，才是有效的对照。各组干扰（非处理因素）的可比性各组效应测量的可比性第二节因果推断的逻辑方法

392021第三节统计关联到因果关联

统计学关联因果关联402021一、统计学关联

狭义的统计学关联（association）指分类资料的相关

广义的关联等同于相关，包括分类、等级和计量资料，即是有关联第三节统计关联到因果关联412021二、因果关联有时间先后的相关关系病因（暴露条件E）与疾病（D）呈相关防治措施与特定效应呈相关第三节统计关联到因果关联422021E与D有统计关联否有偏倚否有时间先后否图10-4因果关系判断进程提出假设排除偶然排除虚假前因后果第三节统计关联到因果关联432021

图10-5关联分类图偶然关联有统计学意义关联非因果关联（选择、测量或混杂偏倚）因果关联（有时间先后）间接因果关联（间接病因）直接因果关联（直接病因）关联第三节统计关联到因果关联442021因果推断标准的发展常用的因果推断标准病因推断标准应用举例第四节因果关联的推断标准

452021一、因果推断标准的发展

Henle-Koch原理（1882）

Henle（1809-1885）Koch(1843-1910）FriedrichGustavJacobHenle，犹太人，德国解剖学家和病理学者，首先提出感染的寄生病原论RobertKoch，德国19世纪著名细菌学家1905年获得医学诺贝尔奖，Henle的学生,证实了Henle微生物学上的假设第四节因果关联的推断标准462021疾病患者中总是能检出该病原体其他疾病的患者中不能检出该病原体疾病患者中分离该病原体，传代培养物能引起实验动物患相同疾病能从患该病动物中分离到相同病原体第四节因果关联的推断标准472021美国“吸烟与健康报告”委员会提出（1964）(1)关联的时间顺序(2)关联的强度(3)关联的特异性(4)关联的一致性或可重复性(5)关联的连贯性或合理性第四节因果关联的推断标准482021防治效应推断标准的发展从实验设计上大致可分成三个阶段：单纯时间前后的临床病例观察指对处理前后比较或仅对处理后的单个或少数病例的临床观察，尤其是在传统医学的临床观察中。通过试验来尝试或证实特定疾病疗法的效果(培根)。第四节因果关联的推断标准492021多病例的分组比较观察

指有处理组与比较组的临床观察18世纪G.Berkeley提出对照临床试验的观点18世纪J.Lind关于坏血病的治疗试验19世纪KanehiroTakaki关于脚气病的治疗试验20世纪初Goldberg关于燥皮病的治疗试验

第四节因果关联的推断标准502021随机化对照临床试验(RCT)

严格意义上的对照组（控制组）必须涉及随机分配Hill(RCT之父)1946年设计的链霉素治疗肺结核效果评价方案1970年代，RCT从框架设计、对象选择、资料分析以及结论推断形成评价防治效应的标准准实验设计（非随机化分配）,较多用于预防试验，但在随机化分配上存在可行性的问题第四节因果关联的推断标准512021二、常用的因果推断标准

关联的时间顺序

怀疑病因X→疾病Y，则X必须发生于Y之前实验和队列研究＞病例对照和生态学研究＞横断面研究慢性病需注意X与Y的时间间隔第四节因果关联的推断标准522021关联的强度

关联的强度越大，同弱关联相比，该关联为因果的可能性就越大一个强关联如果为混杂因素所致，该混杂因素与疾病的关联将更强弱的关联更可能是未识别的偏倚所致

第四节因果关联的推断标准532021关联强度的测定OR（病例对照研究）RR（队列研究）PF(实验研究）剂量-反应关系生态学相关第四节因果关联的推断标准542021关联的可重复性

在不同的人群、地区和时间可以重复观察到特点观察性研究＞实验性研究可重复性使因果关联的可能性增加少数或个别研究的不同不能简单反驳因果假设第四节因果关联的推断标准552021

关联的合理性解释与现有理论知识不矛盾（客观评价）

高脂血症与冠心病的因果关联，与冠状动脉粥样硬化的病理证据以及动物实验结果吻合研究者的主观评价吸烟与肺癌的关联，设想化学物质沉积在呼吸系统上引起癌变第四节因果关联的推断标准562021研究的因果论证强度设计类型与它的论证强度密切相关

实验性研究>观察性研究有对照的研究>无对照的研究以个体为分析单位的研究>以群组为分析单位（生态学）的研究。满足时间顺序和可重复性控制各类偏倚的干扰第四节因果关联的推断标准572021第四节因果关联的推断标准582021三、病因推断标准应用举例

第四节因果关联的推断标准幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡592021时间顺序的证据

324例幽门螺杆菌感染者，10年中有11％发生十二指肠溃疡133例非感染者0.8％发生十二指肠溃疡

感染在前，发病在后第四节因果关联的推断标准602021关联强度的证据

90％～100％的十二指肠患者存在幽门螺杆菌感染，OR>10感染者11％在10年中发生该病，RR>10

可重复性证据

许多研究者得到相同结果第四节因果关联的推断标准612021合理性证据

幽门螺杆菌结合部位在胃窦细胞，可随着胃窦细胞进入十二指肠，引起炎症实验研究（高论证强度）的证据

清除幽门螺杆菌可使十二指肠溃疡愈合，其效果等同于组胺受体拮抗剂第四节因果关联的推断标准622021

可以判定

幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡有因果关联632021四、防治效应推断标准应用举例

时间顺序的证据

对于防治试验而言，处理与效应的前后时间顺序是比较明确的。

第四节因果关联的推断标准642021

效应强度的证据

1990年代初Holzgreve等分析了5个随机化对照临床试验结果，显示老年高血压病人降压治疗可使总死亡率降低20%，使心血管病死亡率降低33%，使致命性心血管意外发生率降低40%，使冠心病发病率降低15%。

McMahon等的meta分析和Lever等的综合分析也得到类似结果。第四节因果关联的推断标准652021

可重复性证据

许多研究者得到相同结果。

合理性证据

我国进行的脑卒中后抗高血压治疗试验中，即使血压正常者进一步降低血压，也未见不利影响。HOT研究证实收缩压或舒张压从最佳值进一步降低，不会增加心血管病危险，并没有“J型曲线”存在的证据。第四节因果关联的推断标准662021

研究设计类型的论证强度

上述临床试验均为随机化对照试验，双盲、单盲或开放，达到较高的论证强度。 从以上证据，可以判定老年高血压病人降压治疗可以降低心血管病发生和死亡的危险，可获得多方面的益处。第四节因果关联的推断标准672021二.致病因子1.生物致病因子2.物理致病因子3.化学致病因子682021五、病因研究方法（一）描述疾病分布（二）提出假说常用的逻辑推理方法：1.求同法2.求异法3.同异并用法4.类比法5.剩余法6.归纳统计推理692021（三）验证病因假说：即判断有无统计学联系。病例对照研究队列研究实验研究（四）排除虚假联系设计不合理、各种偏倚引起续发关联702021

关联的分类关联偶然关联有统计学意义关联虚假关联（选择、测量或混杂偏倚）因果关联（有时间先后）间接因果关联（