单基因遗传病

第五章单基因遗传病Single-genedisordersMonogenicdisorder一、单基因病的遗传方式〔一〕常染色体显性遗传〔二〕常染色体隐性遗传〔三〕X伴性显性遗传〔四〕X伴性隐性遗传二、单基因病的假设干问题OMIMStatisticsforSeptember14,2023NumberofEntriesSynopsisoftheHumanGeneMap常染色体X性染色体所谓显、隐性是针对女性来说的,男性只有一条X染色体,Y染色体上没有相应的等位基因,这种情称为半合子(hemizygote)--只有成对的等位基因中的一个基因。〔一〕常染色体显性遗传(AD)例1：Huntington舞蹈病大脑基底神经节变性导致进展性加重的不自主舞蹈样动作，进展性加重的智能障碍，痴呆。致病基因HD定位于4p16.3(CAG)n正常人n=11-34患者n=42-66例2：Marfan综合征纤维蛋白原的缺陷引起骨骼、心血管、眼的病症。致病基因定位于15q14-q21,FBN1基因长约110kb,65个外显子NormalBodyMarfanSyndrome脊柱侧凸正常脊柱漏斗胸鸡胸1、典型婚配类型〔1〕Ddxdd患者正常

子代基因型：Dddd表现型：患者正常概率：1/21/2

概率比：1：1返回〔2〕DdxDd患者患者子代基因型：DDDddd表现型：严峻(致死)患者正常概率：1/42/41/4概率比：3：12、AD遗传模式系谱3、遗传特点：每一代均有患者，呈垂直分布；男女受累时机均等，有父传子现象；患者父母中必有一方是患者；两种关键的婚配提示或排解AD遗传〔1〕双亲是患者，诞生正常孩子，提示为AD遗传；〔2〕双亲均正常，诞生患儿，排解AD遗传。例1：囊性纤维化〔cysticfibrosis,CF〕主要累及器官是胰腺和肺破坏胰腺外分泌功能累及支气管腺体，导致慢性支气管炎及肺部感染合并肺气肿胆道系统堵塞引起胆汁性肝硬化累及肠道腺体时消失胎粪性肠梗阻〔二〕常染色体隐性遗传(AR)例2：早老症(progeny)呈侏儒状呈老年人的面容提前发生动脉硬化智力发育延迟一个罹患早老症的6岁女童5龄童患罕见“早老症”身高只有79厘米〔该年龄段的正常身高至少应到达110厘米〕，而且已经消失了高血压等老年性疾病例3：软骨发育不全症II型(Grebe-Quelce-Salgado软骨发育不全,Grebe型,巴西型)主要累及四肢骨骼短肢侏儒,前臂和小腿显著缩短,小腿尤甚指(趾)端呈球状突起小巨人1、典型婚配类型〔1〕DdxDd正常(携)正常(携)子代基因型：DDDddd表现型：正常正常(携)患者概率：1/42/41/4概率比：3:1

在表现型正常的同胞中,杂合子的概率是多少?2/3〔2〕DDxDd正常正常(携)子代基因型：DDDd表现型：正常正常(携)概率：1/21/2概率比：1:1〔3〕ddxDd患者正常(携)子代基因型：ddDd表现型：患者正常(携)概率：1/21/2概率比：1:1这种状况与AD易混淆,称为类显性遗传(qusidominantinheritance)2、AR遗传模式系谱

3、遗传特点：遗传与性别无关，男女均可得病；一般不会每代消失患者，患者可在同胞间呈水平分布；患者父母往往是表现型正常的杂合子，在这种状况下，每胎再显危急率是1/4；近亲婚配发病风险高于随机婚配。〔三〕X-伴性显性遗传(XD)例：低磷酸盐血症(抗维生素D佝偻病)身材矮小可伴有佝偻病或骨质疏松症的各种表现1、典型婚配类型〔1〕XHXxXY女性患者正常男性

子代基因：XHXXHYXXXY表现型：患者(女)患者(男)正常(女)正常(男)概率：1/41/41/41/4概率比：1：1:1:1每胎诞生患者的时机是1/2,男、女时机均等。〔2〕XHYxXX男性患者正常女性子代基因:XHXXY表现型:女性患者正常男性概率:1/21/2概率比:1:1女儿均得病，儿子均正常。2、XD遗传模式系谱3、遗传特点：每一代均有患者，在连续世代中呈垂直分布；患者父母中必有一方是患者；女性患者多于男性患者；男性患者其女儿全部有病,儿子全部正常女性患者其女儿和儿子均有1/2时机得病。〔四〕X-伴性隐性遗传(XR)例：假肥大型进展性肌养分不良(Duchenne型肌养分不良)进展性加重的肌肉萎缩和无力通常儿童期发病,首发病症通常是腰带肌肉无力,走路缓慢无力特征性的Gower征假性肥大性肌养分不良1、典型婚配类型〔1〕XhYxXX男性患者正常女性子代基因:XhXXY表现型:正常女性(携)正常男性概率:1/21/2概率比:1:1〔2〕XhXxXY女性(携)正常男性子代基因:XhXXhYXXXY表现型:女性(携)男性患者正常女性正常男性概率:1/41/41/41/4概率比:1:1:1:1每胎诞生患者的时机是1/4，儿子中患者的概率1/2，女儿全部正常,其中1/2的概率为携带者。〔3〕XhXxXhY女性(携)男性患者子代基因:XhXXhYXhXhXY表现型:女性(携)男性患者女性患者正常男性概率:1/41/41/41/4概率比:1:1:1:1每胎诞生患者的时机是1/2,男、女时机均等。2、XR模式家系3、遗传特点：呈隔代遗传和斜行分布〔男性患者不育的只呈斜行分布〕患者多为男性，其双亲表型正常，但母亲必为隐性致病基因携带者在父为患者，母为携带者时，子女有1/2时机得病呈穿插遗传二、影响单基因遗传的因素确认与校正外显率和表现度基因多效性发病年龄患者性别对常染色体遗传病发病的影响X染色体失活亲代印迹亲缘系数和近亲婚配遗传异质性遗传早现拟表型(一)确认与校正1、确认对遗传病家系的取样〔调查〕称为确认。完全确认从肯定婚配类型的双亲开头调查其子女，所得数据完整，即为完全确认。不完全确认从肯定婚配类型的双亲开头调查其子女，所得数据不完整，即为不完全确认。2、校正(correction)Weinberg(1912):先证者法(probandmethod)实际上是把同胞s转换为同胞组s-1(即把先证者给除去〕。按上表原始数据不加校正，其患者频率为：22/42=0.524，与期望频率0.25偏差很大，因此，需要用Weinberg先证者法来校正。Weinberg先证者法校正：先证者数=家庭数〔1〕校正样本同胞总数：∑T’=∑T-∑F=42-15=27〔2〕校正患者同胞总数：∑R’=∑R-∑F=22-15=7校正后比率：Q(aa)=∑R’/∑T’=7/27=0.259(二)外显率和表现度1、外显率(penetrance)是指一群具有某种致病基因的人中，消失相应病理表现型的人数百分率。例如:单纯性尺侧多指(趾)畸形(AD)，共调查了115个家庭，子代中均有此种多指(趾)畸形，理论上115家中亲代应有115个患者，但实际上这115个家庭中，91对的婚配类型为受累者x正常；24对为正常x正常，他(她)们是不外显者，占20.87%。其外显率为91/115=0.79或79%。2、表现度(expressivity)是指基因表达的程度，大致相当于临床严峻程度。分为重型，中型，轻型及顿挫型等。当一种畸形疾病或综合征的表现极为稍微而无临床意义时，称为顿挫型(formefrust)如：G-6-PD缺乏症(X连锁不完全显性遗传)爆发型：突然消失溶血的危象，深度昏迷、惊厥，处理不当可在24-48小时内死亡。轻型：头痛、恶心、呕吐，四肢苦痛腹痛，短期内有血红蛋白尿和轻度贫血。顿挫型：只有头痛、恶心、呕吐等病症，无血红蛋白尿。所以不被诊断为G-6-PD缺乏症，易被无视。〔三〕基因多效性(pleiotropy)一个或一对突变基因产生的多种继发效应。如：苯丙酮尿症(phenylketonuria)(AR)原发缺陷：遗传性缺乏苯丙氨酸羟化酶继发病症：1、严峻智力发育障碍 2、黑色素削减，发色变浅 3、感动行为，多动，反射机能亢进 4、肌肉紧急过度 5、患者有霉臭或鼠臭〔四〕发病年龄(onsetage)不同的遗传病发病的年龄不尽全都。诞生时已有病症：先天性肾上腺皮质增生症，某些耳聋诞生后不久发病：苯丙酮尿症，半乳糖血症儿童期发病：Duchenne肌养分不良症，黑蒙性白痴青春期发病：肢带型肌养分不良症发病年龄差异较大：Huntington舞蹈病〔五〕患者性别对常染色体遗传病发病的影响1、限性遗传(sex-limitedinheritance)常染色体致病基因的表达仅限于一种性别受累者。如男性性早熟(precociouspuberty)(AD)男女均可有此致病基因，但在女性中不表达，而在男性中则表现为性早熟。2、偏性遗传(sex-influencedinheritance)虽非伴性遗传的疾病，但在两性中的表达，其程度和频率均有不同。如：早秃(baldness)(AD)绝大局部患者为男性。〔六〕X染色体失活〔Xinactivation)显示杂合子(manifestingheterozygote)X伴性隐性遗传的女性杂合子表现出临床病症。这是由于女性X染色体有随机失活现象，机遇使她大局部细胞中带有正常基因的X染色体失活，而带有隐性致病基因的那条X染色体恰好有活性，从而表现出或轻或重的临床病症。〔七〕亲代印迹(parentalimprinting)是指同一基因会随着它来自父源或母源而有不同的表现。如：Huntington舞蹈病母源遗传：子女的发病年龄不会提前，病症不会加重。父源遗传：子女的发病年龄会提前，病症会加重。〔八〕亲缘系数和近亲婚配〔kinshipcoefficient&consanguineousmarriage)亲缘系数：是指有共同祖先的两个人,在某一位点上具有同一基因的概率。近亲婚配：是指两个配偶在三代之内曾有共同的祖先。亲级和亲缘系数一级亲〔父母、子女、同胞〕父亲或母亲有A基因，子代得到A基因的时机是：1/2反之，假设子代有A基因，其父或母有A基因的时机也是：1/2故k〔亲子〕=1/2二级亲〔祖父母/外祖父母，叔姑/舅姨，半同胞，侄与侄女/甥与甥女，孙子女/外孙子女〕现以祖孙为例：祖父有A基因，孙子也有A基因的时机是：1/2x1/2=1/4故k〔祖孙〕=1/4三级亲〔曾祖父母/曾外祖父母，曾孙子女/曾外孙子女，一级表亲〕以一级表亲为例：III1和III2同时从I1得到i基因的时机是1/4x1/4=1/16同理，III1和III2同时从I2得到i基因的时机也是1/4x1/4=1/16故他们从共同的祖先I1或I2得到同一基因的时机是1/16+1/16=1/8k〔三级亲〕=1/8亲缘系数(k)=

(1/2)亲级数上图提示了近亲婚配的危害性：随机婚配每胎得患儿的概率为：1/90000姨表兄妹婚配每胎得患儿的概率为：1/4800〔九〕遗传异质性(geneticheterogeneity)有些临床病症相像的疾病，可有不同的遗传根底，称之为遗传异质性。先天性聋哑(AR)存在明显的遗传异质性。