药物的临床研究

药物的临床研究大理大学第一附属医院药剂科谷祥富药物的临床研究1药物临床试验质量管理规范（GCP）2药物的临床试验3药物的生物等效性试验药物临床试验质量管理规范

药物临床试验质量管理规范（Good

clinicalpractice,GCP）是临床试验全过程的标准规定包括方案设计、组织实施、稽查、记录、分析总结和

报告。制定GCP的目的是保证临床试验过程的规范，结果科学可靠，保护受试者的权益并保障其安全。

药物非临床研究质量管理规范（Good

LaboratoryPractice

forNon-clinical

Laboratory

Studies,GLP

药品生产质量管理规范（Good

ManufacturingPractice,GMP）

药品经营质量管理规范（Good

Supply

Practice,GSP）GCP形成历史背景历史上，医学试验中侵犯人权事件屡有发生：德国高海拔试验Dachau集中营，建于1933年，为将犯人置于空军的减压仓，将空气抽掉模拟高海拔度，观察受试者如何缺氧死亡，并进行尸体解剖。共试验了约1500人。GCP形成历史背景德国海水试验观察吉普赛人只喝海水，不给其它食物和水能活多长时间。德国降温试验：观察一个人所能忍受或者冻死的低温极限，寻找濒临冻死者的复苏法－有300人被用来进行冷冻试验，直接冻死80－90人。GCP形成历史背景日本侵略者对中国人民的残害GCP形成历史背景纽伦堡军事法庭审判案(1946年12月9日-1947年8月20日)被告（12+7+3）和辩护律师GCP形成历史背景《纽伦堡公约》《纽伦堡公约》是关于临床试验国际社会对法西斯医学研究罪行反思,1947年制定《纽伦堡公约》；行为准则的第一个国际性公约；《纽伦堡公约》的最重要的原则就是：“人体受试者的自愿同意是绝对必须的。”GCP形成历史背景《纽伦堡公约》关于人体试验的规定绝对需要受试者的自愿同意；受试者可以在任何时候随意退出研究；研究必须是为了社会利益；风险不能够超过要解决问题的重要性；研究应建立在动物试验和之前知识的基础上；

研究过程必须避免不必要的心理和身体伤害，并包括为避免伤害和死亡风险而作的相应规定；

在存在伤害、致残和死亡风险的情况下，研究者必须做好停止研究的准备。要有适当的设备和合格的研究者；GCP形成历史背景1962年，FDA提出受试者口头知情同意；1964年在芬兰首都赫尔辛基的第18届国际医学大会通过《赫尔辛基宣言》；公正、尊重人格、力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害；1967年，FDA要求受试者书面知情同意书。GCP形成历史背景美国医学研究史（1960s-70s）3个声名狼藉的案例—1、Willowbrook州立学校事件：患有智力发育迟缓的儿童被接种了肝炎病毒以观察疾病的进程和发现何种方法可以保护人们免患疾病。2、犹太慢性病医院事件：终末期的患者被接种活癌细胞以观察癌症能否以这种方式传播。GCP形成历史背景

3、Tuskegee梅毒研究：1931-1972对399名黑人晚期梅毒男子进行了实验，停止有效治疗，研究疾病的未经治疗的过程。

1972年媒体：“将病人视为实验动物”GCP形成历史背景

20世纪70年代，FDA对42项临床试验的审查——问题：原始记录不完善、不准确；缺落，丢失；试验未取得受试者同意；受试药走向不明等。受试者的权益保障？试验结论的可信度？国外、国内GCP形成简史国外GCP简史1964年赫尔辛基宣言1977年《美国联邦法典》GCP1989年日本/加拿大GCP1992年EU

GCP1993年世界卫生组织国内GCP简史1998卫生部《药品

临床试验管理规范》试行1999年国家药品监督管理局《药品临床试验管（WHO）GCP

1997年人用药品注册技术要求协会（ICH）GCP规范》2003年SFDA《药物临床试验质量管理规范》GCP在中国国家食品药品监督管理局令第3号《药物临床试验质量管理规范》于2003年6月4日经国家食品药品监督管理局局务会审议通过，现予发布。本规范自2003年9月1日起施行。局长：郑筱萸二○○三年八月六日实施GCP的意义

1.在临床试验中落实医学伦理原则，充分保障受试者的权益和健康。

2.确保试验数据准确、可靠保障民众用药的有效性和安全性

3.强调质量控制和保证系统的作用，是提高我国新药研究监督管理水平的有效措施

4.实施GCP是缩小我国药物临床试验水平与发达国家差距的有力措施，有利于我国创新药物进入国际市场5.有利于国际多中心临床试验在我国同期实施

6.有利于机构组织建设和制度建设，增强医药科技人员的培训力度实施GCP的依据国家食品药品监督管理局（SFDA）根据：1《中华人民共和国药品管理法》2《中华人民共和国药品管理法实施条例》3《药品注册管理办法》4.《药物临床质量管理规范》5.《药物注册现场核查管理规定》6.《药物临床试验伦理审查工作指导原则》7.参照国际公认原则制定（WHO-GCP,ICH-GCP）GCP的作用GCP确保试验受试者得到充分保护试验具有良好的科学性、慎密的设计和恰当的分析试验操作规范且有记录提高临床研究的质量和项目竞争力有利于管理部门的监督有利于提高医疗水平，扩展临床医药知识学违背GCP受试者得不到保护，且处于危险中收集资料缺乏可信度药监部门会否认该试验临床试验费用增加中国GCP的要点临床试验前的准备与必要条件

1.确定立项依据：包括试验目的，权衡受试者的受益与风险

2.临床试验用药：临床试验用药按GMP要求制备药物，由申办者提供试验用药、临床前研究资料和相关临床研究资料3.临床试验机构的准备人员、设施

4.研究者和申报者的书面协议应包括试验方案的制定、标准操作规程的实施，监察办法、职责分工等具体内容。

5.受试者的权益保障:伦理委员会与知情同意书是保障受试者权益的主要措施。我国的GCP现状源于ICH-GCP，基本原则和大多数的细则基本一致注重临床研究的批准权和管理权的集中控制

体系比较完备，但公认现状却是临床试验数据不被国际广泛认可，临床试验不尽人意中国药物临床试验质量不过关的原因：1认证考核不严，（法规严格，但执行环节却被不同的执行方打了折扣）；2机构和专业管理不到位；研究者太忙不熟悉GCP；CRO（合同研究组织）公司追求利润，SMO（试验机构管理组织）公司帮助造假，企业不专业不重视等。7.22医药界“惨案”

2015年7月22日，国家药监总局发布“关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告（205年第117号）”。公告要求所有已申报并在总局待审的药品注册申请人，均需按照《药物临床试验管理规范》等相关要求，对照临床试验方案，对已申报生产或进口的待审药品注册申请药物临床试验情况开展自查，确保临床试验数据真实、可靠，相关证据保存完整。公告还附了1622个药物实验数据自查核查名单。自查系统8月28号关闭后，1622个品种自裁317个，既未提交自查材料也未主动撤回而直接“被毙”10个，申请减免临床试验等不需提交自查报告的193个，还有8个品种是多个申请人共同申报但撤回意见不一致。其他1094个品种申请人按期提交了自查报告，经过一个多月的核查，还是有近八成的注册申请未被吓退。到11月26号发布255号文件,90家企业申请撤回的品种达164个，撤回比例达30%。

出现这种情况的愿因:部分机构试验项目太多、收费低，造成大部分数据不真实、不完整、不规范。

到最后“722惨案”中提及的1622个品种，除了免除临床试验的193个品种外，其余1429个品种，确定不批准30个，仍在注册机构坚守的仅剩212个，半年核查风暴之后，85.16%的品种选择了退却或被强行出列。这个分界点以后，数据核查成为常态，临床试验费用大增。也算医药人的春天来了。我国临床试验机构的建立与现状

1临床药理基地卫生部1982,1985,1990三批160家2药品临床研究基地药监局1998年12家

3药物临床试验机构2004年开始，截止2018年827家

现状：分布不均，主要分布在京、沪、粤、津等发达地区的大城市省会三甲医院；其中北京、广东、江苏、上海市、山东省药物临床试验机

构数位全国前五名，共326家医疗机构；机构、专业、地区的临床试验水平差别较大；中医与西医机构的差别知情同意书

知情同意书的意义：对受试者人格的尊重以及对受试者健康、安全及合法权益的保护。知情同意书的内容：说明受试者所参加药物临床试验的目的及受试药物的性质说明试验的具体内容和拟用方法、步骤、预期检测项目等说明试验中预期受益和风险分析受试者在试验过程中的知情权益受试者在试验过程中免费使用受试药和对照药的权益发生与试验药物相关的严重不良反应时获得及时治疗和补偿的权益。个人隐私受保护的权益

知情同意书应有受试者和负责医师的签名并注明日期，特殊情况也可以由受试者的法定代理人或签署过程见证人署名。伦理委员会

伦理委员会的组成：由医学专业人员、法律专家及非医务人员组成的独立组织。不少于5人，男女兼有。伦理委员会职责：审核药物临床试验方案及其修正方案审核研究者手册、知情同意书样稿审核受试者入选的方法，相关信息资料审查受试者收到损害或死亡时给予的治疗或保险措施审核研究者的资格、经验、人员配备及设备条件定期审查临床试验进行中受试者的风险程度伦理委员会工作任务：审查试验方案（包括知情同意书）审查试验过程中的任何修改，关注试验过程中的安全性（接受SAE的报告）伦理委员会工作方式：会议讨论，书面记录，投票表决委员会签发书面意见（同意；作必要修正后同意；不同意；终止或暂停已批准的试验）药物临床试验方案临床试验方案由研究者与申办者共同商定并签字，经报伦理委员会审核批准后实施，不应任意变动。临床试验中如有需要，可以按规定程序对试验方案作修正。要基于科学，依从法规，依从方案。临床试验方案重要性:Clinical

trial的主要文件；

由sponsor和Principal

Investigator共同讨论制定；反映了双方对本项试验的目的规定和技术；是Investigator实施clinical

trial的科学依据；是monitor对试验进行监督与稽查的工作依据；是协调处理研究者和受试者间纠纷的法律依据；是组织和协调多中心临床试验，保证多中心研究可比性的工作依据。药物临床试验方案主要内容:临床试验题目及研究目的；试验目的，试验背景，临床前研究中有临床意义的发现和与该试验有关的临床试验结果、已知对人体的可能危险与受益，及试验药物存在人种差异的可能；申办者的名称和地址，进行试验的场所，研究者的姓名、资格和地址；试验设计的类型，随机化分组方法及设盲的水平药物临床试验方案主要内容:受试者的入选标准，排除标准和剔除标准，选择受试者的步骤，受试者分配的方法；根据统计学原理计算要达到试验预期目的所需的病例数；试验用药品的剂型、剂量、给药途径、给药方法、给药次数、疗程和有关合并用药的规定，以及对包装和标签的说明；拟进行临床和试验室检查的项目、测定的次数和药代动力学分析等药物临床试验方案主要内容:试验用药及对照药的管理：登记、使用记录、递送、分发及储存制度；临床观察、随访步骤及保证依从性措施；中止试验的标准、结束临床试验的规定；疗效评定标准，包括评定参数的方法、观察时间、记录与分析；受试验者的编码、随机数定表及病例报告表的保存手续。药物临床试验方案主要内容:不良事件（adverse

event，AE）的记录要求和严重不良事件的报告方法、处理措施、随访的方式、时间和转归；试验用药品编码的建立和保存，揭盲方法和紧急情况下破盲的规定；统计分析计划，统计分析数据集的定义和选择；数据管理和数据可溯源性的规定。药物临床试验方案主要内容:临床试验的质量控制与质量保证；试验相关的论理学；临床试验预期的进度和完成日期；试验结束后的随访和医疗措施；各方承担的职责及其他有关规定；参考文献。其他：按程序修改问题药物临床试验的质量试验设计安全伦理项目实施依从方案数据采集（真实、完整、合法）科学（依据、逻辑、方案）可行合规数据管理数据统计

分析结论影响药物临床试验的因素人（设计、研究者、CRA、QA、QC）管理系统（组织机构、机构职能、管理程序）质量体系研究者的职责研究者的职责主要研究者（PI,principal

investigator）承担总设计、具体指导和协调各类研究人员实施该项试验

合作研究者（CI,co-investigator）在PI的指导下完成各项试验工作

助理研究者（SI,sub-investigator）具体承担各项技术工作

协调研究者（coordinating

investigator）在多中心临床试验中负责协调各中心研究工作研究者需具备的条件1.在医疗机构中具有相应专业技术职务任职和行医资格，必须在具有良好医疗设施、实验室设备、人员配备的医疗机构进行临床试验

2.必须熟悉受试药物的药理学与毒理学特性，专业知识和经验，有责任与申办者讨论制定试验方案，并负责报伦理委员会批准3.对临床试验方法具有丰富经验或能得到有经验的研究者的指导4.仔细阅读和了解试验内容并严格执行5.向受试者说明有关试验详细情况，并取得知情同意书6.有义务采取必要地措施以保障受试者的安全，并记录在案

7.保证将数据真实、准确、完整、及时、合法地载入病历和病历报告表。结束时撰写临床试验总结报告

8.接受由申办者派遣的监察员的访视和药品监督部门的稽查或视察记录与报告病历作为临床试验的原始文件，应完整保存。病例报告表（CRF）中的数据来自原始文件并与原始文件一致，实验中的任何观察、检查结果均应及时、准确、完整、规范、真实记录于病历和正确地填写至病例报告表中。病例报告表上不应出现受试者的姓名，研究者应按受试者的代码确认其身份并记录。CRF主要内容筛选表：研究者首选按照筛选表内容，确定入组患者。受试者一般资料：患者入组后，研究者填写受试者一般

资料，整理归纳患者的自然情况、既往治疗基线检查结果。

3.健康评价表、疗效评价表、化验结果记录表、不良事件记录表；治疗开始后，研究者药按时填写健康评价调查表、疗效评价表、化验结果记录表。还有针对某一疾病相关的评价表。4.严重事件不良记录表：发生严重不良事件是应填写严重不良事件记录表，如果在临床实验中，出现于本研究有关的严重不良反应或死亡病例，研究者及所在医院应立即采取适当的措施，并24小时内报告组长单位、申办单位及国家药品监督管理局监督司。CRF主要内容药物发放及回收记录表：桓则每次取药必须登记，研究者应提醒患者再次就诊时，将药

物包装及所剩药物回收，并填写药物发放记

录表。试验结束后的评价：治疗结束时，研究者一起认真讨论实验结果后填写试验结束后的评

价表，个中心主要研究者对本中心临床CRF审核后，签署保证申明。临床试验流程图。填写CRF注意事项1.使用黑色签字笔填写CRF不要使用涂改液/修正液/橡皮擦录入时有划痕字迹潦草使用不同颜色的墨水让未经授权的人书写CRF2.不要替别人签字协调员不能签PI的名字研究者常见问题真实？准确？完整？有些主要研究者签名后不知道临床试验的名称？有些研究没完成就先签了字？用药后实验室检查异常，如尿常规的血尿、蛋白尿、大便常规潜血阳性、肝功能ALT、AST显著异常升高等，一律判定为异常无临床意义，事后选择性记录与上述检查相关的病情与研究病历或CRF。实验室检验设备使用不规范，对检验结果评判标准不一。试验用药及资料交接、储存、使用不当。虚构病例、偷换血样、记录涂改及换页、有些甚至在与统计后一次填写等申办者职责

1.负责申请和启动一项药物临床试验的单位或个人，并承担对该项临床试验提供经费支持和组织监察等职责2.向SFDA递交临床试验申请3.选择临床试验的机构和研究者

4.提供研究者手册：药物的化学、药学、毒理、药理学和临床的资料和数据5.与研究者共同设计临床试验方案，签署试验方案及合同

6.提供具有易于识别、正确编码并贴有特殊标签的试验药物、标准品或安慰剂7.任命监察员。建立对临床试验的质量控制和质量保证系统。

8.与研究者迅速研究所发生的严重不良反事件，采取措施保证安全，并及时报告9.向SFDA递交试验总结报告。

10.对受试者提供保险，治疗费用，相应的经济补偿。对研究者提供法律与经济上的担保监察员职责由申办者任命并负责对临床试验过程实施监察的专业技术人员。监察内容：1试验前：确认试验承担单位的条件：人员、实验室、受试者2.试验中:

监察研究者对试验方案的执行情况，确认试验前受试者入选情况，知情同意书确认所有数据的记录与报告正确完整，所有病例报告表填写正确确认并记录所有临床方案的变更核实入选受试者的退出与失访，确认所有不良事件均记录在案核实试验用药物的供应、储藏、分发、收回协助研究者进行必要的通知及申请事宜，向申报者报告数据及结果3试验结束后

及时总结监察情况，总结以书面报告呈交申办者，并就相关内容通告研究者监察者常见问题监察员应该保证临床试验中受试者的权益受到保障，实验记录与报告的数据准确、完整无误，保证试验遵循已批准的方案和有关法规。现实中监察往往流于形式、监察员对临床医学知识不够了解。质量保证

制定和实施标准操作规程（standard

operatingprocedure,SOP）针对药物临床试验各工作环节，制定的详细可行、规范具体的工作操作规程。

质量控制（quality

control,QC）药物临床试验QA系统中所采用的具体操作技术和实施行动：SOP、定期仪器维护、自查数据、统计学软件、数据输入办法

稽查（audit）：药品监督管理部门、申办者委托有关人员对临床试验相关工作和文件进行系统性检查

视察（inspection）：由药品监督管理部门对申办者和研究者在临床试验实施过程中各自完成任务的状况所进行

的检查定期视察、有因视察试验用药品的管理临床试验用药品不得销售。在双盲实验中，试验药物与对照品或安慰剂在外形、气味、包装、标签和其他特征上均应一致。试验药品须有专人管理、专人记录。质量保证保证数据完整、准确、真实、可靠。申办者及研究者均应履行各自职责。采用标准操作规程，以保证临床试验的质量控制与质量保证系统的实施。参加临床试验的医疗机构和试验是的有关资料及文件（包括病历）均应接受药品监督部

门的视察。临床试验的总结报告临床试验的总结报告在内容上应与临床试验方案的要求保持一致。总结报告应由主要研究者签名以示负责。在多中心实验中，各中心的协同研究者应就中心所承担试验病例完成相应试验分报告，并在核实的基础上签名负责。研究者应保存临床试验资料至临床试验终止后五年。申办者应保存临床试验资料至试验药物被批准上市五年。档案管理临床试验各类文件，包括试验方案、批准文件、伦理委员会批文病例记录及数据统计资料以及临床试验分报告及总结报告，均应归档保存，以便核实。我国GCP以附录的形式对临床试验准备阶段、临床试验进行阶段及临床试验完成后应保存文件的名称及责任都做了明确规定。在该试验终止五年内，上述记录和总结均应按规定妥善保存。数据管理数据管理的目的在于把试验数据迅速、完整、无误地纳入报告。同时要求数据管理步骤均应记录在案，以便对数据质量进行检查。临床试验随机分配方案的分组编码应由申办者和研究者分别保持。盲法试验中应规定揭盲条件和程序，并配有相应处理编码的应急信件。确定使用适当的工作程序，一保证数据库的保密性，并应具有计算机数据库的维护和支持程序。统计分析

1.对临床试验所获得的不同类型数据，应用规范的统计学方法进行分析。

2.临床试验从实验设计到数据分析，均应有生物统计学专业人员参与。

3.临床试验方案应包括统计分析计划，并说明拟采用的统计学方法。

4.在数据统计分析中，对遗漏、未用或多余的数据应予以说明。

5.临床试验的统计报告内容应与试验报告内容相符合。多中心临床试验多中心临床试验（multi-center

clinical

trial

MCT）,即按试验方案在不同试验单位同时进行的临床试验。其实施过程必须具备以下要点：由药物试验牵头单位的主要研究者作为多中心试验的总负责人，负责多中心试验的实施。应由各中心主要研究者与申办者讨论制定拟进行的临床药物试验方案。实验前，召开工作会议，根据方案的统一要求，培训试验人员。及时召开中期工作会议，检查临床试验的工作进度与工作质量。对所发现的问题，明确提出纠正办法，以保证临床试验方案得以

正确实施。多中心临床试验应保证临床试验在各中心同期进行，并按相同程序管理试验用药物。临床试验所采用的临床评价方法和实验室检验方法应有统一的质量控制。对临床试验的数据，实行集中管理与分析，并建立相应数据传递与查询程序。个试验中心的研究均应严格遵守临床试验方案所规定的技术要求。建立多中心系统，充分发挥监察员的作用。药物临床试验

药物临床试验是指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定药物的疗效与安全性。利弊权衡药物临床试验的主要目的依据科学研究药物临床试验需解决的问题核心：药物与人体的相互作用什么样的药物剂量人体可以耐受？药物对人体会产生什么样的药理作用？人体对药物是任何处置的？其规律是如何？剂量与疗效、安全性的关系？

疗程与疗效、安全性的关系？长期用药特别需要关注特殊人群的安全性和有效性药物的相互作用药物临床研究还需解决一个问题为起草临床使用说明书提供人体试验依据说明书的内容： 用法、用量使用注意用药禁忌……药物临床试验的主干线

药物临床试验是指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定药物的疗效与安全性

确定试验项目（安全性、有效性）→设计试验方案（科学、合理）→筛选、入组受试者（符合标准）→给药（时间剂量和方法准确）→临床观察（观察指标）→指标测定（仪器、操作准确）→产生实验数据（真实可靠）→录入、处理、分析数据（处理得当）→结论（符合实际）临床试验与临床医疗的区别临床医疗方案多样性，根据病情随时调整临床试验方案确定且具有探索性，更改需重新药政当局的批准使用药物未上市，疗效与安全性尚需通过人体试验确定药物使用剂量确定，不得更换使用药品已经上市，疗效和安全性基本明确药品使用剂量根据说明书和病情调整注意事项明确、不良反应基本可控服用药品不用签署知情同意书注意事项和不良反应尚在探索之中需要定制预案参加试验服用药物需要签署知情同意书............药物临床试验涉及的政府部门国家食品药品监督管理总局药品评审中心国家食品药品监督管理总局药品评价中心国家中药保护评审委员会医院开展临床药物试验的意义提高医院的科研水平促进合理用药，提高医疗水平开展循证医学研究药物不良反应监测和药物警戒学的开展提高医务人员的收入，阳光收入，合理合法药物的临床试验Ⅰ期临床试验（最低病例数20-30例）Ⅱ期临床试验（最低病例数100例）Ⅲ期临床试验（最低病例数300例）Ⅳ期临床试验（最低病例数2000例）Ⅰ期临床试验新药Ⅰ期临床试验的药代动力学研究单次给药多次给药口服制剂，进食对药物吸收的影响人体内、外药物血浆蛋白结合率的研究代谢途径、代谢物结构及其药代动力学研究Ⅰ期临床试验初步的临床药理学及人体安全性评价试验观察人体对于新药的耐受程度和药物动力学，为制定方案提供依据。主要内容为药物耐受性试验与药物动力学研究。目的是在健康志愿者中研究人体对药物的耐受程度并通过药物动力学研究了解药物对人体的吸收、分布、消除规律，为新药Ⅱ期临床试验提供安全有效的合理试验方案。Ⅰ期临床试验研究方案设计研究目的：在健康志愿者（或病人）中，观察单次给药的耐受性和药动学；连续给药的药动学与耐受性。受试者选择：志愿者来源，入选标准，淘汰标准等。观察指标：耐受性试验前后进行全面的生理生化等检查，并根据新药的特点设计所需观察指标；药动学试验需要选择合适的血液或其他体液中药物浓度的测定条件或方法。伦理委员会批准：试验方案需伦理委员会审批。受试者在试验前需签署知情同意书。耐受性试验耐受性试验一般在健康志愿者中进行。但毒性较大的药物应在期适应证的患者中进行。研究者事先应对药物可能出现的不良反应有充分的认识和估计，准备好处理意外的措施。受试者事先经过健康检查合格，试验前与试验后均应按规定要求检查各项生理、生化指标，判定机体对药物的耐受程度。耐受性试验的分组及例数确定从初试最小剂量到最大剂量之间分若干组。组间剂距视药物毒性大小而定。毒性较小科少设几个组。凡作用较强、毒性较大的药物，剂距应缩小，以免出现严重不良反应。各试验组剂量由小到大逐组进行，不得在同一受试者中进行剂量递增连续耐受性试验。试验例数预先难以确定，仅满足法规要求是不够的，应根据临床试验实际情况进行调整，原则上是在尽可能少的受试者中发现不良反应出现的剂量；从最小剂量到最大剂量之间设若干（3~7）组，低剂量组可用2~4人，随着剂量的增加，则受试者数量可逐渐递增，接近治疗量时，每组科增至6~8人。确定最小剂量参考由同样药物耐受性试验（文献），取其起始量1/2作为起始剂量；参考由同类药物临床耐受性试验，取其1/4作为起始剂量；同类药物临床治疗量的1/10开始；无参考时，根据临床前动物试验结果，推算起始剂量。由临床前资料估算单次给药起始剂量Blach

well法：敏感动物LD50的1/600或最低有毒量的1/60改良Blach

well法(考虑安全性)：两种动物急毒试验LD50的1/600及两种动物长毒的有毒量的1/60以其中最低者为起始剂量Dollry法(考虑有效性）：最敏感动物最小有效量的1/50-1/100改良Fibonacci法(起始量较大，用于抗癌药)： 小鼠急毒LD10的1/100或大动物最低毒性剂量的1/40-1/30确定最大试验剂量同一药、同类药，或结构相近药物的单次最大剂量；动物长期毒性试验中引起中毒症状，或脏器出现可逆变化量的1/10；动物长期毒性试验中最大耐受量的1/5~1/2;最大剂量范围内应包括预期的有效剂量；若国外有科学的临床研究文献，科参考其临床治疗最大用量。终止试验标准剂量递增过程中出现严重不良反应（影响正常工作，学习，生活等）。半数受试者（如3/6,4/8）出现轻度不良反应；抗癌药半数（如3/6,4/8）出现较重的不良反应；在达到最大剂量时，尽管未出现不良反应，亦应终止试验。剂量递增基本原则决定剂量递增的相关因素包括：起始剂量，剂量-毒性曲线的陡峭程度，起始剂量与药理学活性剂量和毒性剂量之间的距离等。递增的原则：初期递增幅度可较大，后期则渐小。一般采用费氏递增法：开始递增快，以后按+1/3递增，即+67%。+50%，+30%至+35%，......以后均按+1/3递增。耐受性试验包括单次给药和多次给药，单次给药耐受性试验是每人只用一个剂量，确定起始剂量和最大剂量，试验从低剂量开始，第一个剂量实验组完毕，方可进行下一个剂量组试验。有时单次给药剂量可在1日内分次给予（如滴鼻液无法大量用药，服药体积过大等）。多次给药耐受试验是受试者用药时间5~10天，如为轻度患者，可按预期疗程用药。药动学研究人体药动学研究是探讨在人体内吸收、分布、代谢和排泄的规律和特点，与药效学相关联。新药Ⅰ期临床试验的药动学研究内容包括：

1.单次给药的药动学研究。多次给药的药动学研究。进食对药物吸收影响的研究。人体内、外药物血浆蛋白结合率的研究。如果新药为前体药物或药物在人体内主要以代谢

方式进行消除，并产生大量具有药理活性代谢物者，则需进行新药的代谢途径、代谢物结构及其药动学

研究。药代动力学（PK，pharmacokinetics）研究健康志愿者药代动力学研究目标适应症患者的药代动力学研究患者的疾病状态可能会改变药物的药代动力学特性，如心力衰竭患者由于循环淤血影响药物的吸收、分布及消除，内分泌疾病如糖尿病、甲亢或甲低会明显影响药物的分布和消除，其它如消化系统疾病、呼吸系统疾病均可影响药物的药代动力学特征。特殊人群药代动力学研究肝功能损害患者的药代动力学研究肾功能损害患者的药代动力学研究老年人药代动力学研究儿科人群药代动力学研究药物相互作用研究Ⅰ期人体药动学研究方法与设计包括受试对象的选择：一般选择健康志愿者，特殊毒性药物如抗癌药则在肿瘤患者（肝、肾

功能仍属正常者）进行试验。给药途径与剂量：给药途径应与Ⅱ期临床试验及批准上市一致。样本采集时间点的设计。药动学参数的计算。药动学研究结果的分析与评价。新药Ⅱ期和（或）Ⅲ期临床试验的药动学研究新药在相应病人体内的药动学研究，包括单次给药好多次给药的药动学研究。根据新药药理学特点、临床用药需要以及试验条件

的可行性选择和决定进行下列研究：新药在人体内的。

Ⅱ、Ⅲ临床试验设计的基本原则伦理原则科学原则对照原则重复原则随机原则均衡原则Ⅰ期的目的和特点药物初次引入人类

通常在少于100名的健康受试者（有时为患者）进行通常设计用于了解PK药理作用剂量增加——不良反应早期的有效性证据研究的主要焦点：√受试者的安全性（即：动物中进行的临床前试验支持人类的用药剂量和持续时间吗？）√获取足够的数据，以便具备足够的证据设计大型的Ⅱ期临床试验Ⅱ期临床试验

主要目的：确定试验新药是否安全有效，确定适应证，找出最佳的治疗方案，治疗剂量、途径、方法、日给药次数、不良反应及其防

治办法

准备工作：试验负责单位与主要研究者：批准文件；试验方案（伦理委员会批准）；试验新药；受试者；受试药及对照药的相关资料；各项指标的检测方法及判断标准；SOPⅡ期临床试验设计原则：代表性:受试对象的确定符合统计学中样本的抽样总体规律原则重复性:试验结果准确可靠，经得起重复验证随机性:病人的分配是平均的，不随主观意志为转移合理性:试验设计既符合专业要求与统计学要求,又要切实可行。Ⅱ期临床试验设计对照试验：阴性对照；阳性对照随机化原则：保证各处理组各种影响因素分布趋于一致盲法试验：双盲法；单盲法药物编盲与盲底保存应急信件与紧急揭盲盲规定;两次揭盲法安慰剂:纯安慰剂、不纯安慰剂病例选择与淘汰标准:根据专业要求、统计学要求确定标准Ⅱ期临床试验设计药效评定标准:每项指标的改善百分数=【(治疗后值-治疗前值)/治疗前值*100%】无效:综合评估指标改善<30%改善:30-50%进步：50-75%明显进步：>75%

有效率=（改善+进步+明显进步）病例数/总病例数*100%Ⅱ期临床试验设计

病人的依从性：每次随访和试验结束后对受试者的依从性进行评定依从性=实际用药量/理论处方量*100%。依从性好:80-120%依从性差：>120%，<80%

临床试验的病例数确定：按统计学要求、专业要求、新药审批要求估计病例数Ⅱ期临床试验设计安全性评价：

临床不良反应：A型反应：过强的药理作用或药物相互作用B型反应：特异反应，危及生命且不能预测C型反应：以疾病形式出现，试验中不易察觉，

常通过流行病学研究发现化验异常Ⅱ期的目的和特点

临床试验设计用于确定：初步疗效短期暴露的药物不良反应Ⅱ期一般分为两个阶段

Ⅱa：可能有效的剂量范围（每项研究75-100名），剂量/疗效，剂量/不良反应

Ⅱb：为较大型的试验（每项研究100-400名患者），用于确定最有效的剂量范围，以便确定确切的Ⅲ期研究的剂量Ⅲ期临床试验

扩大的多中心临床试验,是治疗作用确证阶段。应遵循随机对照原则。目的：进一步验证药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。Ⅲ期临床试验的设计原则及要求一般应与Ⅱ期临床试验一致，试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。Ⅲ期的目的和特点确证阶段，通常几百到几千名受试者适当的疗效和安全性终点合适的剂量良好的对照使用最终上市的剂型和规格为制定说明书提供依据小结伦理、科学、数据完整、真实

Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验是一个十分漫长的过程，几乎每一步都可能失败

原来标准的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验过程正在发生深刻的变化，对于目前国际上很多正在开发的药物来说，这种概念已不存在，而是为证实是否需要进行下一步研究，更多的是排除

成功的关键是管理、规范、协调、合作以及坚实的科学基础和数据Ⅳ期临床试验上市后监察新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。

目的：考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等。不同于药物不良反应监察及市场药物再评价

不要求设对照组，但根据需要可进行小样本随机对照试验。病例数：>2000例。Ⅳ期临床试验扩大临床试验

特殊对象的临床试验：小儿、孕妇、哺乳期妇女、老人及肝肾功能不全的患者补充临床试验不良反应考察一般性监察、重点监察、个例监督研究、群体流行病学调查研究Ⅳ期的目的和特点广泛使用，受试者选择条件更宽松进一步观察ADR进一步观察疗效特殊人群使用的风险与效益给药剂量是否合适上市后新药不良反应监察有以下几种一般性监察：在四期临床试验中与疗效观察同时进行不良反应观察。需要指出的是临床设计时应把不良反应监察内容与观察指标包括进去，对不良反应评定标准、记录方法均应事先设计好。重点监察：对某种已肯定的不良反应或某种不能肯定的不良反应均可作为重点监察。重点监察的方法一般应在对不良反应监察有经验的中心进行。个例监督研究。群体流行病学调查研究。药物的生物等效性试验

生物等效性（bioequivalence,BE）试验是指用生物利用度研究的方法，以药动学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，期活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。仿制药一致性评价成为国家战略01在美国，处方药中有80%的比例均为仿制药，而在我国仅有60%为仿制药，这就导致我国医保压力负担加剧。如何提高我国仿制药品质，正确合理认清仿制药的药物经济学价值至关重要。2016中国仿制药蓝皮书中国医学科学院药物研究所、中国医药工业信息中心、中国食品药品检定研究院美国80%，中国60%提高我国高质量仿制药的处方占比量，节省医保费用药费越来越贵一直被中国老百姓诟病，2017年10月国务院发文强调要大力发展中国仿制药生产，并明确提出要加快推进仿制药质量和疗效一致性评价。此次文件由国务院发布，而非以往的药监局单独发文，并明确药监部门牵头，卫计委、社保、中医药管理局和专利局配合，可见大力支持仿制药发展已上升到国家高度。大力支持仿制药发展国务院发布《深化改革鼓励药品器械创新的意见》2017-10-08

18:32来源：新华社一、改革临床试验管理二、加快上市审评审批三、促进药品创新和仿制药发展四、加强药品医疗器械全生命周期管理(十九)促进药品仿制生产。坚持鼓励创新与促进药品仿制生产、降低用药负担并重，定期发布专利权到期、终止、无效且尚无仿

制申请的药品清单，引导仿制药研发生产，提高公众用药可及性。完善相关研究和评价技术指导原则，支持生物类似药、具有临床

价值的药械组合产品的仿制。加快推进仿制药质量和疗效一致性

评价。开展仿制药一致性评价，是《国家药品安全“十二五”规划》提出的重要任务，2015年8月，国务院启动药品医疗器械审评审批制度改革，其中推进仿制药质量和疗效一致性评价是改革的重点任务之一。2016年3月5日，国务院办公厅印发的《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》正式对外公布，标志着我国已上市仿制药质量和疗效一致性评价工作全面展开。仿制药一致性评价已成为国家战略《国家药品安全“十二五”规划》国办发﹝2012﹞ 5号 2012年01月20日

发布国办发﹝2016﹞

8号 2016年03月

5日

发布《总局关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告》国办发﹝2017﹞100号 2017年08月25日发布《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》开展仿制药一致性评价具有重要的战略意义，如下：☑首先有有利利于于提提高高药药品品的的有有效效性性。。百姓用药必须实现安全、有效、可及。通过一致性评价工作，我国仿制药质量能够得到大幅提升，百姓用药的有效性也能随之得到保障。☑其次有有利利于于降降低低百百姓姓用用药药支支出出，，节节约约医医疗疗费费用用。。通过一致性评价的仿制药，其质量跟原研药一样。临床上优先使用这些“可替代”的仿制药，能够大大降低百姓的用药负担，减少医保支出，提高医保基金的使用效率。☑有有利利于于提提升升医医药药行行业业发发展展质质量量，，进进一一步步推推动动医医药药产产业业国国际际化化。。我国是制药大国，而非制药强国。在国际医药市场，我国以原料药出口为主，制剂出口无论是品种还是金额，所占的比重都较小，造成这一现象的根本原因是制剂水平的相对落

后。仿制药一致性评价，将持续提高我国的药用辅料、包材以及仿制药质量，加快我国医药产业的优胜劣汰、转型升级步

伐，提升我国制剂生产水平，进一步推动我国制剂产品走向国际市场，提高国际竞争能力。☑有有利利于于推推进进供供给给侧侧结结构构性性改改革革。。产品质量是供给侧问题，是如何更好地满足市场需求的问题，也是结构性问题。仿制药质量提高了，临床上实现与原研药相互替代，就能够推动药品生产领域的结构性改革，改变原研药在大医院药品销售比占80%的局面，有利于降低医药总费用支出，有利于淘汰落后产能，提高仿制药的竞争力。医药企业通过开展仿制药一致性评价，也有利于创新，全面提高制剂水平。仿制药一致性评价的战略意义CFDA（中国食品药品监管总局）发布需要开展仿制药质量和疗效一致性评价（以下简称一致性评价）的品种名单并公示相应的参比制剂。所涉及企业要在CFDA备案并购买参比制剂后，首先进行自我评价及体外一致实验，然后在CFDA认证的机构进行严格的BE（生物等效性）实验，BE实验是一致性评价的核心和金标准。最后企业将上述资料整理后上报CFDA审批，CFDA组织人员对资料和数据进行核查，并进行复核检验，生产现场检查等，最终一致性评价办公室组织药学、医学及其他技术人员，对药品生产现场检查报告、境内临床研究核查报告、药品复核检验结果和申报资料进行技术评审，形成综合意见。综合意见经专家委员会审议通过后，由CFDA公示一致性评价结果，确保一致性评价结论的公开透明。对于没有参比制剂的仿制药要开展临床疗效研究。对于BE实验失败的药品，企业可以进行变更处方，提高工艺等技术改进。直至BE等效。如何进行仿制药一致性评价？BE试验是金标准！无有临床疗效研究确定参比制剂变更处方工艺全面药学研究BE试验不等效确定评价的品种自我评价体外一致整理资料BE实验等效购买参比制剂CFDA备案报CFDA报CFDABE:bioequivalency体内生物等效性试验（是保证含同一药物活性成分的不同制剂体内行为一致性的依据，是判断后研产品是否可替换已上市药品使用的依据。）统计数据显示，国外BE试验一次成功率在30~40%，生物等效性的建立多是通过BE预实验的结果来不断的调整处方和生产工艺，这个过程可能重复几次BE试验备案程序执行（GCP）按照试验方案开展BE试验《关于化学药生物等效性试验实行备案管理的公告》（2015年第

257号）仿制药生产企业向平台提交总结报告或情况说明提前30天，在化学药BE试验备案信息平台备案，提交资料向药物临床试验机构提出申请，获得伦理委员会批准，签署BE试验合同需申报审批的情形：1、毒麻精放2、细胞毒类3、方法不适用4、范围不适用5、安全有风险获得备案号第1例入组前完成所有信息登记发生变更中止试验工作程序药物等效性试验

生物利用度（bioavailability）：药物吸收血液循环的程度和速率评价指标：AUC、C

max、t

max目的：指导药物制剂的生产指导医生合理用药寻求新药无效或中毒的原则为评价药物处方设计的合理性提供依据生物利用度的意义评价防治新药的生物等效或者不等效观察食物对药物吸收的影响观察同一药物对另一种药物吸收的影响观察年龄及疾病对药物吸收的影响评价药物的首过效应观察药物的相互作用相对生物利用度、绝对生物利用度

相对生物利用度F=待测试品的AUC/相同剂量参比标准品的AUC

绝对生物利用度F=待测试品的AUC/相同剂量静注的

AUC单剂量给药的人体生物利用度试验多剂量给药的人体生物利用度试验测定方法从血药浓度数据估算绝对生物利用度从尿液排泄数据估算绝对生物利用度由多剂量给药估算生物利用度以多剂量给药时的尿液排泄量计算生物利用度生物利用度由于药效是吸收速率和吸收量二者的函数，因此两种制剂仅仅吸收量相等尚且不能保证具有生物等效，因其吸收速率可能不一样。因此，至少通过Cmax、Tmax及AUC三项指标来评价药物或制剂的生物利用度才较全面。生物利用度评价方法生物利用度评价方法一般归纳为药动学法和药理效应法：1.药动学法：1通过单剂量给药后，定时测定血中药物浓度或测定尿液中原型药物排泄总量，也可通过测定代谢物的尿液排泄总量作出评价；2通过多剂量给药后，达到稳态的

某一给药间隔时间，定时测定血中药物浓度或测定尿中原形药物排泄总量，也可通过测定代谢物的尿排泄总量作出评价。2.药理效应法：利用某些药理学指标（如测定体温、血

压、眼内压等，也可连续或定时记录药物引起生理变化的生

物信号，如心电图、心音图、肌电图等），将效应强调分级

定量，来评价生物利用度。一般药动学法比药理效应法敏感。影响生物利用度的因素 1.剂型因素：包括药物的理化性质，粒径、溶解度、溶解速度、晶型等、辅料、附加

剂