1-2-氰乙基咪唑衍生物的合成

1-2-氰乙基咪唑衍生物的合成

咪唑是“生物关系”或“生物催化剂”的名字，因为它是一个特定的质量分析能力、共轭酸的碱性和选择性以及作为许多自然酶的生物反应的重要生物反应。作为许多活性物质，它们也是许多药物、农药、酶抑制剂、“蛋白质”和精细化学品的有效结构成分。近年来，咪唑和咪唑成功建立了几种生产工艺体系，并在超分子催化剂、中性分子或离子的选择性识别、打包和氨基酸的识别方面开展了异常活跃的研究。报告了几种高效、选择性咪唑衍生物的合成方法[10、11、12、13、14、15]。报道了硝基溶菌酶1-（1-硝基溶菌酶1-）的生产方法。在这项工作中，我们通过了改进和扩大了horvath方法，将三种咪唑衍生物结合起来，实现了3种咪唑衍生物。1-（-烷基）-硝基溶菌酶（3a-3e）、双酚（5a5b）、三醇（6a-6b）和苯并硫酸1-（-硝基）-硝基溶菌酶（7）和三苯并硫酸（8）。综合方法如下。1实验部分1.1红外光谱检测XRC-1显微熔点仪;BrukerDPX-300或AC-E200核磁共振仪,TMS为内标;FiniganMAT-4510型质谱仪;NicoletFTIR170SX型红外光谱仪,KBr压片;CarloErba1106型元素分析仪.1,3,5-三(溴甲基)-2,4,6-三甲基苯、2,6-二(溴甲基)-4-甲基苯酚、1-(2-氰乙基)咪唑、1-(2-氰乙基)苯并咪唑及2-甲基-1-(2-氰乙基)咪唑参照文献方法制备.其它试剂均为分析纯.1.21背景织物的理化性质和谱学测量将50mmol1-(2-氰乙基)咪唑或2-甲基-1-(2-氰乙基)咪唑与30～50mLα,ω-二卤代烃的混合物于40～60℃搅拌反应完全后[TLC监测,V(CHCl3)∶V(CH3OH)=9∶1],加入20mL水溶解生成的粘稠状固形物,分出水层,有机层用20mL水洗1次,合并水层,加入10mL6mol/LNaOH,室温下搅拌,用TLC监测终点[V(CH3OH)∶V(浓NH3·H2O)∶V(饱和NH4HCO3)=10∶4∶1].用氯仿萃取3次,每次100mL.分别用过量稀HCl(1∶1)和适量水洗涤氯仿层,合并水层,用Na2CO3固体小心调节溶液pH=8,再经氯仿萃取3次,每次100mL.有机层经水洗后注入9mL浓HBr,充分振荡,减压浓缩,得浅黄色油状液体,加入5～10mL无水乙醇,使之成为均匀液体后,缓慢加入80～100mL无水乙醚,于冰浴中放置,滤集析出的晶体用乙醚洗涤,真空干燥得纯品.理化和谱学数据列于表1和表2.1.3化合物的合成将10mmol2,6-二(溴甲基)-4-甲基酚溶于20mLCHCl3,于室温搅拌下滴加至盛有20mmol1-(2-氰乙基)咪唑或2-甲基-1-(2-氰乙基)咪唑及10mLCHCl3的圆底烧瓶中,TLC监测反应终点[V(CHCl3)∶V(CH3OH)=9∶1].反应完全后,加入20mLH2O溶解生成的淡黄色固体,分出水层,有机层经10mL水洗1次,合并水层,在N2气保护下缓慢加入2.0gNaOH,于室温搅拌反应完全后[TLC,V(CH3OH)∶V(浓NH3·H2O)∶V(饱和NH4Br)=20∶4∶1],用稀HOAc小心调溶液至中性,滤集析出淡黄色固体,水洗,乙醇-水重结晶后得纯品.产物的实验数据列于表3和表4.1.4化合物5的合成在室温搅拌下,向盛有30mmol1-(2-氰乙基)咪唑或2-甲基-1-(2-氰乙基)咪唑及10mLCHCl3的圆底烧瓶中滴加10mmol1,3,5-三溴甲基-2,4,6-三甲基苯的20mLCHCl3溶液,反应完成后[TLC,V(CHCl3)∶V(CH3OH)=9∶1],蒸去氯仿,加入20mLH2O溶解生成的白色粉末状固体,再加入2.0gNaOH,于室温搅拌反应完全[TLC,V(CH3OH)∶V(浓NH3·H2O)∶V(饱和NH4HCO3)=10∶4∶1],用氯仿萃取3次,每次100mL,然后依次用20mL1∶1HCl和10mL水洗涤氯仿层,合并水层,缓慢加入固体Na2CO3,调节溶液pH=8,再用CHCl3萃取3次,每次100mL,用无水MgSO4干燥后蒸去CHCl3,得白色固体(TLC检测为纯品).化合物6b的实验数据列于表3和表4.化合物6a:收率94.4%.经氯仿-石油醚重结晶得白色菱形晶体,m.p.226～228℃.MS,m/z(%):361(M+1,20).1HNMR,IR,m.p.及元素分析数据与文献相符.苯并咪唑衍生物7和8按类似方法制备.化合物7的实验数据也列于表3和表4.1,3,5-三甲基-2,4,6-三(苯并咪唑甲基)苯8:收率96.7%,经氯仿重结晶得白色晶体,m.p.>300℃.MS,m/z(%):510(M,42).1HNMR,IR,m.p.及元素分析数据与文献相符.2结果与讨论2.1中心功能基双咪唑衍生物的合成文献报道了咪唑与碳酸乙烯酯生成1-羟乙基咪唑,再与SOBr2作用制得化合物3a.按本文方法,控制适宜的反应条件,将1-(2-氰乙基)咪唑(1)与过量α,ω-二卤代烃选择性地发生季铵化反应,生成的单咪唑盐在碱的作用下完成Hoffmann型消去反应,不仅制得含不同卤素和烷基的系列目标物3a～3e和1-(ω-卤烷基)苯并咪唑7,而且3a的收率由24.5%提高到61.3%.本文将Hoffmann型消去反应方法进一步用于含中心功能基双咪唑衍生物的制备.这是继酚的羟甲基化——咪唑甲基化和直接咪唑甲基化反应后,合成该类化合物的另一有效途径.由三咪唑构筑的开链咪唑,通过2-H与阴离子的氢键作用,手性识别R/S氨基酸.由三咪唑构筑的环状咪唑环番,其大小适宜的空腔及各咪唑可通过静电作用、阳离子-π相互作用等选择结合无机、有机阴离子或两性、中性分子,从而形成超分子体系.鉴于前述研究结果,我们选用1-(2-氰乙基)咪唑与适宜的三苄溴反应,选择性地合成了三咪唑衍生物6a～6b和三苯并咪唑衍生物8.2.2溶剂极性条件的影响CHCl3、丙酮、乙腈、硝基甲烷、乙醇、甲醇等均适用于双咪唑5a～5b、三咪唑6a～6b及三苯并咪唑8的制备,在室温或回流条件下均能高产率地得到目标物.以CHCl3、丙酮作溶剂时,1-(2-氰乙基)咪唑1与二苄溴、三苄溴的季铵化在1～2min反应完全.以乙腈、硝基甲烷、乙醇、甲醇作溶剂时,化合物1与苄溴的反应需加热才能完成.增加溶剂极性或降低反应温度有助于提高1-(ω-卤烷基)咪唑3a～3e和7的收率.鉴于α,ω-二卤代烃与化合物1能形成均相体系,使用过量α,ω-二卤代烃(既是试剂又为溶剂),将二者直接混合,于40～60℃反应,化合物3a～3e和7的收率相对提高近10%.二苄溴、三苄溴在CHCl3和丙酮中与化合物1在几分钟内完成反应;用乙腈和硝基甲烷作溶剂时需2～3h;用活性较低的二甘醇二氯代物作溶剂则需数日;加入KI或NaI催化,也需30h左右.通过TLC对化合物5a～5b,6a～6b及8的合成过程进行监测,发现上述各步反应为定量完成,未见副产物生成.即使按理论计算量投料也不影响其收率.而对化合物3a～3e和7的制备过程监测发现,增加α,ω-二卤代物的用量则有助于提高