第三节 第Ⅰ相地生物转化

wordword/word第三章化学结构与药物代(ChemicalStructureandMetabolism)第三节第Ⅰ相的生物转化(PhaseⅠBiotransformation)药物的第Ⅰ相生物转化是指体各种酶对药物分子进展的官能团化反响，主要发生在药物分子的官能团上，或分子结构中活性较高、位阻较小的部位，包括引入新的官能团与改变原有的官能团。本节讲授的主要容包括氧化反响、复原反响、脱卤素反响和水解反响。一、氧化反响药物代中的氧化反响包括失去电子、氧化反响、脱氢反响等，是在CYP—450酶系、单加氧酶、过氧化酶等酶的催化下进展的反响。在药物代中的氧化反响中，我们主要介绍芳环与碳—碳不饱和键的氧化、饱和碳原子的氧化、含氮化合物的氧化、含氧化合物的氧化、含硫化合物的氧化、醇和醛的氧化六个方面的容。(一)芳环与碳—碳不饱和键的氧化1．含芳环药物氧化代的特点①含芳环药物的氧化代主要是在CYP—450酶系催化下进展的。芳香化合物在酶的催化下首先被氧化成环氧化合物，由于环氧化合物比拟活泼，在质子的催化下会发生重排生成酚，或被环氧化物酶水解生成二羟基化合物。②生成的环氧化合物还会在谷胱甘肽S—转移酶的作用下和谷胱甘肽生成硫醚；促进代产物的排泄。环氧化合物假如和体生物大分子如DNA、RNA中的亲核基团反响生成共价键的结合物，就会使生物大分子失去活性而产生毒性。③含芳环药物的氧化代以生成酚的代产物为主，一般遵照芳环亲电取代反响的原理，供电子取代基能使反响容易进展，生成酚羟基的位置在取代基的对位或邻位；吸电子取代基如此削弱反响的进展程度，生成酚羟基的位置在取代基的间位。如芳环上含有强吸电子取代基，如可乐定(Clonidine，3—4)和丙磺舒(Probenecid，3—5)，如此不发生芳环的氧化代。和一般芳环的取代反响一样，芳环的氧化代部位也受到立体位阻的影响，通常发生在立体位阻较小的部位。如苯妥英(Phenytoin，3—1)和保泰松(Phenylbutazone，3—2)在体经代后生成羟基化合物。保泰松在体氧化代后生成的代产物是羟基保泰松(Oxyphenbutazone,3—3)，它的抗炎作用比保泰松强而毒副作用比保泰松低，这是药物经代后活化的例子。④如果药物分子中含有二个芳环时，一般只有一个芳环发生氧化代。如(3—1)和(3—2)，假如二个芳环上取代基不同时，一般的是电子云较丰富的芳环易被氧化。如抗精神病药氯丙嗪(Chlorpromazine，3—6)易氧化生成7-羟基化合物(3—7)，而含氯原子的苯环如此不易被氧化。多核芳烃如苯并[α]芘(3—8)在氧化代过程中生成的环氧化合物(3—9)极易和DNA、RNA与蛋白质中的亲核基团共价结合，产生强致癌毒性，这是苯并[α]芘致癌的原因。2．含烯烃和炔烃药物的代①由于烯烃化合物比芳香烃的π键活性较大，因此烯烃化合物也会被代生成环氧化合物。这些环氧化合物比拟稳定，常常可以被别离出与确定其性质。例如抗癫痫药物卡马西平(Carba-mazepine，3—10)在体代生成10，11—环氧化合物(3—11)，是卡马西平产生抗癫痫作用的活性成分。该环氧化合物会经进一步代，被环氧化物酶立体选择性地水解产生10S，11S-二羟基化合物〔3—12〕，并随尿液排出体外。烯烃类药物经代生成环氧化合物后，可以被转化为二羟基化合物，或将体生物大分子如蛋白质、核酸等烷基化而产生毒性，导致组织坏死和致癌作用。例如黄曲霉素B1(Aflatoxin,3—13)经代后生成环氧化合物(3—14)，该环氧化合物会进一步与DNA作用生成共价键化合物(3—15)，是该化合物致癌的分子机理。②炔烃类反响活性比烯烃大，被酶催化氧化速度也比烯烃快。根据酶进攻炔键碳原子的不同，生成的产物也不同。假如酶和氧连接在炔键的碳原子是端基碳原子，如此随后发生氢原子的迁移，形成烯酮中间体，该烯酮可能被水解生成羧酸，也可能和蛋白质进展亲核性烷基化反响；假如酶和氧连接在非端基炔键碳原子上，如此炔烃化合物和酶中卟啉上的吡咯氮原子发生N—烷基化反响。这种反响使酶不可逆的去活化。如甾体化合物炔雌醇就会发生这类酶去活化反响。(二)饱和碳原子的氧化1．含脂环和非脂环结构药物的氧化烷烃类药物经CYP—450酶系氧化后先生成含自由基的中间体(3—16)，再经转化生成羟基化合物，酶在催化时具有区域选择性，这种选择性取决于被氧化碳原子附近的取代情况。生成的含自由基中间体也会在CYP—450酶系作用下，发生电子转移，最后脱氢生成烯烃化合物。目前对CYP—450在什么情况下生成羟基化合物还是脱氢生成双健尚不清楚，但生成羟基化合物的情况较为优先。长碳链的烷烃常在碳链末端甲基上氧化生成羟基，羟基化合物可被脱氢酶进一步氧化生成羧基称为ω—氧化；氧化还会发生在碳链末端倒数第二位碳原子上，称ω—1氧化。如抗癫痫药丙戊酸钠(SodiumValproate，3—17)经ω—氧化生成ω羟基丙戊酸钠和丙基戊二酸钠；经ω—1氧化生成3—丙基—4—羟基戊酸钠。含有烷烃侧链的环状化合物氧化时和碳链化合物一样。烷烃化合物除了ω—和ω—1氧化外，还会在有支链的碳康子上发生氧化，主要生成羟基化合物，如异戊巴比妥(Amobarbital，3—18)的氧化，其氧化是在有支链的碳原子上。饱和的脂环容易发生氧化生成羟基化合物，如四氢萘的氧化主要是发生在脂肪环上，而不是在芳香环上。取代的环己基药物在氧化代时，一般是环己基的C3与C4上氧化生成羟基化合物,并有顺、反式立体异构体。如降血糖药醋磺己脲(Acetohexamide，3—19)。2．和sp2碳原子相邻碳原子的氧化当烷基碳原子和sp2碳原子相邻时，如羰基的α碳原子、芳环的苄位碳原子与双键的α碳原子，由于受到sp2碳原子的作用使其反响活性增强，在CYP—450酶系的催化下，易发生氧化生成羟基化合物。处于羰基α位的碳原子易被氧化，如镇静催眠药地西泮(安定)(Diazepam，3—20)，经代后生成替马西泮(羟基安定)(Temazepam)。处于芳环和芳杂环的苄位，以与烯丙位的碳原子易被氧化生成苄醇或烯丙醇。对于伯醇会进一步氧化生成羧酸；仲醇会进一步氧化生成酮。如降血糖药物甲苯磺丁脲(Tolbutamide，3—21)的代，先生成苄醇，最后形成羧酸。睾酮(Testosterone，3—25)在体经不同的CYP—450酶的催化氧化，可分别生成6—羟基睾酮(3—26)和6,7—脱氢睾酮(3—27)。氧化羟基化反响是在酶的催化下进展的，因而有一定的立体选择性。如β-受体阻滞剂的抗高血压药物美他洛尔(Metoprolol，3—28)，在氧化代时生成二个对映异构体(3—29a)(1’R)和(3—29b)(1’S)，其中(1’R)异构体比(1’S)异构体多。此外，1’R和1’S异构体的比例取决于2位的立体化学。2R—美他洛尔代产物的比为(1’R，2R)／(1’S，，而2S—美他洛尔代产物的比为(1’R，2S)／(1’S，2S)=26。由此可见美他洛尔中甲氧乙基侧链的代受到苯环对位取代基的影响。3．其它结构类型碳原子的氧化非芳香杂环化合物通常是在和杂原子相邻的碳原子上发生氧化，先生成羟基化合物，再进一步氧化可生成羰基化合物。如苯甲吗啉〔Phenmetrazine，3—30〕氧化代后生成酰胺类化合物(3—31)；生成的羟基化合物也会进一步分解生成脱烷基化产物，这局部容将在含氮、含氧、含硫化合物的氧化代中介绍。烷基氰化合物在CYP-450的作用下，经氧化代后会生成具有毒性的氰化物。氧化部位在氰基的α-缺电子的碳原子上，形成不稳定的氰醇，该化合物不稳定易分解生成氰化物和醛。小分子烷烃氰化合物的毒性大小为：(三)含氮化合物的氧化含氮药物的氧化代主要发生在两个部位：一是在和氮原子相连接的碳原子上发生N—脱烷基化和脱氮反响，另一是发生N—氧化反响。1．N—脱烷基化和脱胺反响N—脱烷基和氧化脱胺是一个氧化过程的两个不同方面，本质上都是碳—氮键的断裂，条件是与氮原子相连的烷基碳原子上应有氢原子(即α—氢原子)，该α—氢原子被氧化成羟基，生成的α—羟基胺是不稳定的中间体，会发生自动裂解。该反响是(见图3—1)在CYP—450酶的作用下，在氮原子和α-碳原子上发生电子转移所致。胺类药物的N—脱烷基代是这类药物的主要的和重要的代途径之一。叔胺和仲胺氧化代后产生两种以上产物，而伯胺代后，只有一种产物。氯胺酮(Ketamine，3-34)为甲基仲胺，代后先生成脱甲基产物(3—35)，由于该代产物氨基的α碳原子为叔碳原子，不能进展氧化羟基化，得不到进一步氧化脱氨基产物。胺类化合物氧化N-脱烷基化的基团通常是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、烯丙基和苄基，以与其它α氢原子的基团。取代基的体积越小，越容易脱去。对于叔胺和仲胺化合物，叔胺的脱烷基化反响速度比仲胺快，这与它们之间的脂溶性有关。如利多卡因(Lidocaine，3—36)的代，脱第一个乙基比脱第二个乙基容易。N—脱烷基后代产物极性加大，亲水性增加，因此扩散通过细胞膜的速度降低，和受体的作用减小，药物的生物活性下降。利多卡因进人中枢神经系统后产生的代产物由于难以扩散通过血—脑屏障，而产生中枢神经系统的毒副作用。胺类药物代脱N—烷基化后，通常会产生活性更强的药物，如三环类抗郁抑药物丙米嗪(Imipramine，3—37a)经脱N—甲基代生成地昔帕明(Desipramine，3—37b)，它也具有抗郁抑活性；或产生毒副作用，如上述的利多卡因(3—36)的代以与N—异丙甲氧明(N-isopropyl-methoxamine，3—38)经脱N-烷基后生成甲氧明(Methoxamine，3—39)，会引起血压升高，临床上用于升高血压。取代的酰胺和芳香胺也会发生类似的脱N—烷基化反响。2．N—氧化反响一般来说，胺类药物在体经氧化代生成稳定的N—氧化物主要是叔胺和含氮芳杂环，而伯胺和仲胺类药物的这种代通常比拟少。伯胺和仲胺结构中如果无α—氢原子，如此氧化代生成羟基胺、亚硝基或硝基化合物。酰胺类化合物的氧化代也与之相似，见图3—2。参与N—氧化的酶类有黄素单加氧酶，CYP—450酶系与单胺氧化酶(MAO)。胺类的N—氧化反响是可逆反响，在CYP—450酶系和其它复原酶的作用下，氧化生成的N—氧化物又能脱氧复原成胺。叔胺经N—氧化后，生成化学性质较稳定的N—氧化物，不再进一步发生氧化反响，如抗高血压胍乙啶(Guanethidine，3—40)，在环上的叔胺氮原子氧化生成N—氧化物(3—41)。抗组胺药赛庚啶(Cyproheptadine，3—42)在狗体代时，主要产生α—N—氧化物(3—43)，而没有β—N—氧化物生成，这是由于体酶所发挥的立体选择性的结果。如果在正常情况下，用过氧化氢氧化(3—42)，如此可以得到α—和β—两种N—氧化物。伯胺和仲胺类化合物也可氧化代生成N—氧化物，但生成的N—氧化物不稳定，会进一步发生氧化反响，生成一系列含氮氧化物(见图3—2)。只要伯胺和仲胺有氨基α—氢原子存在，主要还是以α—氧化羟基化代为主。如(3—33)的氧化生成N—羟基胺(3—44),亚胺，肟(3—45)，最终重排生成硝基化合物(3—46)。可能有人会认为，(3—33)的氧化脱N—烷基生成酮是由肟(3—45)水解得到。然而事实上，在体N—羟基胺(3—44)重排生成肟(3—45)的程度极小，且肟在体不能水解成为酮。芳香伯胺由于无α—氢原子的存在，可以氧化生成N—羟基胺。如抗麻风病药氨苯砜(Dapsone，3—47)的氧化。芳香伯胺和仲胺在N—氧化后，形成的N—羟胺会在体反响生成乙酸酯或硫酸酯。由于乙酸酯基和硫酸酯基是比拟好的离去基团，因此，形成的酯易和生物大分子如蛋白质、DNA与RNA反响生成烷基化的共价键，产生毒副作用。酰胺类药物也会经历N—氧化代。但只有伯胺和仲胺形成的酰胺才有这样的反响，得到的是N—羟基化合物；而叔胺的酰胺不进展N—氧化反响。芳香胺的酰胺和上面叙与的芳香伯胺、仲胺一样，生成的羟胺中间体会被活化，然后和生物大分子反响，产生细胞毒性和致癌毒性。(四)含氧化合物的氧化含氧化合物的氧化主要是醚类药物在微粒体混合功能酶的催化下，进展氧化O—脱烷基化反响。其O—脱烷基化反响的机制和N—脱烷基化的机制一样，首先在氧原子的α—碳原子上进展氧化羟基化反响，然后C—O键断裂，脱烃基生成醇或酚，以与羰基化合物。药物分子中醚的基团大局部是芳香醚，如可待因，维拉帕米，多巴胺，非那西汀等。如镇咳药可待因(Codeine，3—49a)经氧化代O—脱甲基后生成吗啡(3—49b)、非甾体抗炎药吲哚美辛(1ndomethacin，3—50a)经氧化代后生成O—脱甲基化合物(3—50b)。O—脱烷基化反响的速度和烷基链长度与分支有关。链越长，分支越多，O—脱烷基化速度越慢。较长的碳链还会发生ω—和ω—1氧化。有些药物分子中含有一个以上醚基，在这种情况下，通常只有一个醚基发生氧化O—脱烷基化反响。代的结果和立体效应、电子效应与环上的取代基有关。如血压维持药物甲氧明(Methoxamine，3—5la)，在狗的体会区域选择性地代生成2’—O—脱甲基化产物(3—51b)。次甲二氧苯醚类化合物(3—52)经代后O—脱烷基化得二酚化合物(3—53)。(五)含硫化合物的氧化含硫原子的药物相比含氮、氧原子的药物少。这些药物主要经历三个氧化代反响，即氧化S—脱烷基，氧化脱硫和S—的氧化。1．S—脱烷基芳香或脂肪族硫醚通常在CYP—450酶系的作用下，经氧化S—脱烷基生成巯基和羰基化合物。如抗肿瘤活性的药物6—甲巯嘌呤(6—Methylmercaptopurine，3—54)经氧化代脱6—甲基得巯嘌呤(Mercaptopurine，3—55)。2．氧化脱硫氧化脱硫反响主要是指含碳—硫双键(C=S)和磷—硫双键(P=S)的化合物经氧化代后生成碳—氧双键(C=0)和磷—氧双键(P=O)。硫羰基化合物是单加氧酶的作用底物，经单加氧酶氧化后生成S—单氧化物，进一步转化生成S—双氧化物，这些S—氧化物不稳定。S—单氧化物很容易脱硫生成羰基化合物，通常见于硫代酰胺和硫脲的代。如硫喷妥(Thiopental，3—56a)，经氧化脱硫生成戊巴比妥(Pentabarbital，3—56b)。S—双氧化物比拟活泼，能迅速地和生物大分子中亲核性局部反响而产生毒性。含磷—硫双键的药物氧化脱硫原理和含碳—硫双键的药物一样。3．S—氧化反响硫醚类药物除发生氧化脱S—烷基代外，还会在黄素单加氧酶或CYP—450酶的作用下，氧化生成亚砜，亚砜还会被进一步氧化生成砜。如抗精神失常药硫利哒嗪(Thioridazine，3—57)，经氧化代后生成亚砜化合物美索哒嗪(Mesoridazine，3—58)，其抗精神失常活性比(3—57)高一倍。其它如驱虫药阿苯哒唑(Albendazole，3—59)和非甾体抗炎药硫茚酸(Sulindac，3—61)经氧化代，分别生成亚砜化合物(3—60)和(3—62)，其生物活性均比氧化代前提高。硫茚酸实际上是前药，经氧化代生成亚砜(3—62)后才有效。(六)醇和醛的氧化含醇羟基的药物在体醇脱氢酶的催化下，脱氢氧化得到相应的羰基化合物。大局部伯醇在体很容易被氧化生成醛，但醛不稳定，在体醛脱氢酶等酶的催化下进一步氧化生成羧酸；仲醇中的一局部可被氧化生成酮，也有不少仲醇不经氧化而和叔醇一样经结合反响后直接排出体外。乙醇的氧化是体代的主要途径。乙醇在体经氧化生成乙醛和乙酸，乙酸是乙醇体代的最终产物，并以此形式排出体外。但是，在体代生成的乙醛，当大量积聚时，会和体蛋白质等生物大分子反响生成加成物，而减弱酶与蛋白质的功能，引起细胞毒性；此外，还会引起肝脏毒性与细胞膜的脂质过氧化。大量接触甲醇会通过皮肤与呼吸道进人体。甲醇的代速度比乙醇慢，使其在体滞留时间较长。甲醇进人体后，被代生成甲酸，几乎检测不到血中甲醛的存在。甲酸的大量聚集，因肝脏的酶系统难以使其很快分解成二氧化碳，而导致酸中毒与视神经损伤，使眼睛失明。催化伯醇氧化生成醛的醇脱氢酶是双功能酶，既能催化伯醇氧化生成醛，也会催化醛复原生成醇。该反响的平衡和pH有关，在较高pH(—pHl0)条件下有利于醇的氧化；在较低pH(-pH7)条件下有利于醛的复原。在生理pH的条件应有利于醛的复原。但是，由醛氧化生成羧酸是一个降低能量的过程，因此，在体的醛几乎全部氧化生成羧酸，仅有很少一局部醛被复原生成醇。在实际中，几乎没有含醛基的药物。只有伯醇和伯胺经代后生成醛，成为药物产生毒性的根源。处于苄位的甲基也可经氧化生成醇、醛和羧酸。如非甾体抗炎药甲灭酸，(Mefenamicacid，3—65a)经代生成相应的羧酸代物(3—65b)。二、复原反响氧化反响是药物代的主要途径，但复原反响在药物代中也起着非常重要的作用。尤其是含羰基、硝基、偶氮基的药物，经代生成相应的羟基和氨基化合物，由于这些代物的极性增加，有助于第Ⅱ相的轭合反响进展，而排出体外。体复原代反响的主要类型见表3—2。(一)羰基的复原在“醇的氧化〞中提与，观察到醛的氧化在体几乎很少。酮羰基是药物结构中常见的基团，通常在体经酮复原酶的作用生成仲醇。脂肪族和芳香族不对称酮羰基在酶的催化下，立体专一性复原生成一个手性羟基，主要是S—构型，即使有其它手性中心存在亦是如此。如降血糖药醋磺己脲(Acetohexamide，3—66)经代后以生成S—(-)—代物为主；镇痛药S—(+)—美沙酮(Methadone，3—67)经代后生成3S，6S—α—(-)—美沙醇。对于具有手性的酮类药物，复原酶不仅具有立体专一性的复原能力，而且在立体异构体之间复原还有立体选择性作用。如抗凝血药华法林(Warfarin，3—68)有一手性中心，复原反响主要是R—(+)—异构体，而S—(-)—异构体的复原需在较高浓度时才能进展。R—(+)—异构体经复原后生成(R，S)—华法林醇，而S—(-)—异构体经复原后生成4:1的(S，S)—醇和(S，R)—醇。当华法林以消旋物服用时，引起代上的差异。因此，有不少手性药物需以纯立体异构体的形式服用。这种酶代的立体专一性，在不同种属之间亦有差异。如非成瘾性阿片类药物拮抗剂纳洛酮(Naltrexone，3—69)，在鸡体代生成6α—醇，在人体和兔体代生成6β—醇。α,β—不饱和酮在体代复原后得到饱和醇，即发生碳—碳双键的复原和羰基复原。如计划生育用药炔诺酮(Norethindrone，3—70a)和甲基炔诺酮(Norgestrel，3—70b)，在妇女体中经代复原后分别生成5β—H—3β，17—β—二醇，(3—7la)和5β—H—3α，17β—二醇(3—71b)。Δ4—双键复原得到5β—构型，而3—酮羰基分别得到3β和3α羟基的异构体。(二)硝基的复原芳香族硝基在代复原过程中，在CYP—450酶系消化道细菌硝基复原酶等酶的催化下，复原生成芳香氨基。复原是一个多步骤过程，其间经历亚硝基、羟胺等中间步骤。其硝基复原成亚硝基是厌氧过程，氧气的存在会抑制复原反响。硝基苯长期使用会引起正铁血红蛋白症，也是由复原中得到苯基羟胺所致。抗惊厥药氯硝西泮(Clonazapam，3—72a)经复原后生成相应的胺(3—72b)。在某些情况中，硝基的复原代无法观察到，因为生成的复原产物不稳定极易被氧化回到原有的硝基化合物。如抗虫药尼立达唑(Niridazole，3—73a)经复原生成羟胺化合物(3—73b)，但(3—73b)在空气极易氧化成为(3—73a)。硝基呋喃类的抗菌药物呋喃西林(Nitrofurazone，3—74)在复原中得到5-羟氨基衍生物和5-氨基衍生物，后者不稳定，会引起呋喃环开环，生成(3—75)而失效。(三)偶氮基的复原偶氮基的复原在很多方面和硝基复原相似，该反响也是在CYP-450酶系、NADPH-CYP-450复原酶与消化道某些细菌的复原酶的催化下进展的。氧的存在通常也会抑制复原反响的进展。复原中，偶氮键先复原生成氢化偶氮键，最后断裂形成二个氨基。例如，抗溃疡性结肠炎药物柳氮磺吡啶(Sulfasalazine，3—76)在肠中被肠道中细菌复原生成磺胺吡啶(Sulfapyridine，3—77)和5—氨基水酸(5—aminosalicylicacid，3—78)。(四)其它基团的复原N-氧化物(3—79)，二硫化合物(3—80)，亚砜(如二甲亚砜，3—81)，双键，醌等，都可以被复原成相应的叔胺、硫醇、硫醚等。三、脱卤素反响在日常生活中，许多药物和化学工业品是含卤素的烃类，如全身麻醉药、增塑剂、杀虫剂、除害剂、阻燃剂与化学溶剂等，这些卤代烃在体经历了各种不同的生物代过程。在体一局部卤代烃和谷胱甘肽或硫醚氨酸形成结合物代排出体外，其余的在体经氧化脱卤素反响和复原脱卤素反响进展代。在代过程中，卤代烃生成一些活性的中间体，会和一些组织蛋白质分子反响，产生毒性。氧化脱卤素反响是许多卤代烃的常见的代途径。CYP—450酶系催化氧化卤代烃生成过渡态的偕卤醇，然后，再消除卤氢酸得到羰基化合物(醛、酮、酰卤和羰酰卤化物)。这一反响需要被代的分子中至少有一个卤素和一个α—氢原子。偕三卤代烃，如氯仿，比相应的偕二卤代烃与单卤代烃更容易被氧化代，生成活性更强的酰氯或羰酰氯中间体，或水解生成无毒的碳酸和氯离子；或和组织中蛋白质分子反响，产生毒性。抗生素氯霉素(Chloramphenicol，3—82)中的二氯乙酰基侧链代氧化后生成酰氯(3—83)，能对CYP—450酶等中的脱辅基蛋白发生酰化。复原脱卤素反响主要是在多卤素取代的烃中，经单电子转移复原得到自由基负离子，然后，脱去一个卤素，生成自由基。该自由基可以从体得到一个质子得到复原产物；或承受一个电子形成碳负离子，可以转变为卡宾或烯烃；或和氧分子反响生成过氧自由基。如吸入性全身麻醉药氟烷(Halothane，3—84)在复原性脱卤反响中先生成自由基负离子，再脱去溴生成自由基(3—85)。(3—85)或得到电子再发生β—消除反响生成烯烃(3—86)；或得到质子生成复原物(3—87)；也可以和细胞蛋白质反响形成共价键结合物，是引起肝脏毒性的主要原因。氟烷(