药物化学：第三章 第五节 局部麻醉药

第五节局部麻醉药LocalAnesthetics学习要求1、掌握局部麻醉药的结构类型。2、掌握盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因的结构、化学名、理化性质及用途。3、熟悉可卡因到普鲁卡因的研究思路及过程。据作用和要求的不同分：麻醉药全身麻醉药（generalanesthetics)局部麻醉药（localanesthetics)局部麻醉药的定义指当局部使用时能够阻断神经冲动从局部向大脑传递的药物。意识消失顺序：痛觉-温觉-触觉-深部感觉-运动神经适于外科手术如：口腔、眼科、妇科和外科小手术中暂时解除疼痛局部麻醉药的作用机理降低神经细胞兴奋性

–不影响静息电位阻断钠离子传导,发挥作用

–与钠离子通道的某个（些）位点结合

–结合位点的精确定位，以及如何所有的局部麻醉药都作用于共同的位点，有待更深入的研究局部麻醉药的结构分类酯类（普鲁卡因）酰胺类（利多卡因）氨基酮类(达克罗宁)氨基醚类氨基甲酸酯类脒类其它类盐酸普鲁卡因ProcaineHydrochloride盐酸奴佛卡因

酯类局部麻醉药的结构特点共同的基本结构酯的两部分–芳香酸–氨基醇结构与命名4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯盐酸盐4-Aminobenzoicacid2-(diethylamino)ethylestermonohydrochloride结构特点构成酯的两部分苯甲酸氨基醇发现其发展过程体现了剖析活性天然产物分子结构，通过结构简化、作用优化、类型衍化，进行药物化学研究的思路。古柯树叶1532年，人们发现秘鲁人咀嚼南美洲古柯树叶来止痛可卡因1860年Niemann从古柯树叶中提取到一种生物碱，命名为Cocaine1884年作为局部麻醉药正式应用于临床可卡因的缺点具有成瘾性及其它一些毒副反应

–致变态反应性

–组织刺激性及

–水溶液不稳定等价格高

–结构简化，寻找更好的局部麻醉药可卡因的结构剖析

-----水解得爱康宁（Ecgonine）、苯甲酸及甲醇�

-----三者都不具局部麻醉作用

-----用其它羧酸代替苯甲酸成酯，麻醉作用降低或完全消失苯甲酸酯在Cocaine的局部麻醉作用中的重要性可卡因的结构优化甲氧羰基不是活性所必须的基团由莨菪酮还原成酯的托哌可卡因具有局麻活性简化爱康宁的结构合成的α-优卡因和β-优卡因，都具有局部麻醉作用说明Cocaine结构中的双杂环并不是必须的。苯甲酸酯类的研究1890年证实对氨基苯甲酸乙酯（苯佐卡因）具有局部麻醉作用启示:Benzocaine和Cocaine在结构上有联系氨基羟基苯甲酸酯类研究氨基羟基苯甲酸酯类具有较强的局部麻醉作用奥索卡因新奥索仿溶解度小，制成盐酸盐，可增大水溶性，但酸性太强，不宜注射用氨基羟基苯甲酸酯类研究合成大量的氨基苯甲酸酰胺酯和氨代烷基酯在1904年得到ProcaineProcaine应用至今仍为广泛使用的局部麻醉药

–具有良好的局部麻醉作用

–毒性低，无成瘾性

–用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰麻、硬膜外麻醉和局部封闭疗法理化性质1、性状2、还原性3、水解性4、鉴别反应1.白色结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦，随后有麻痹感2.mp.154~157℃3.易溶于水，略溶于乙醇，微溶于氯仿，几乎不溶于乙醚4.其0.1M水溶液pH=6.0，呈中性反应

性状还原性在空气中稳定对光线敏感，宜避光贮存水解性酸、碱和体内酯酶均能促使水解鉴别反应Procaine显芳伯胺的反应

–在稀盐酸中与亚硝酸钠生成重氮盐,加碱性β-萘酚试液，生成猩红色偶氮颜料

化学性质总结还原性鉴别反应水解性体内代谢水解成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇–前者80%可随尿排出，或形成结合物后排出–后者30%随尿排出其余可继续脱氨、脱羟和氧化后排出Procaine结构改造水解后失效酯类局部麻醉作用持续时间短各种普鲁卡因的衍生物

苯环氨基侧链

碳链二、局部麻醉药的结构类型（一）对氨基苯甲酸酯类普鲁卡因临床应用广泛但是酯键易水解而失效普鲁卡因1、改变苯环的取代基苯环上增加其他的取代基，增大位阻，使酯键水解变慢，作用时间延长氯普鲁卡因羟普鲁卡因2、将苯环氨基氢以烃基取代在普鲁卡因的芳氨基上引入正丁基，获得作用更强的丁卡因（比Procaine强10倍）。丁卡因3、改变侧链增加位阻，使酯键不容易水解，作用延长二甲卡因徒托卡因

延长侧链，也不会降低活性

氨基侧链的变化

羧酸的O以S代替羧酸的O以生物电子等排体S代替，脂溶性增大，显效快硫卡因盐酸利多卡因LidocaineHydrochloride结构与命名N-（2，6-二甲苯基）-2-（二乙氨基）乙酰胺盐酸盐一水合物2-（Diethylamino）-N-（2，6-dimethylphenyl）acetamidehydrochloridemonohydrate结构特点酰胺类–酰胺键代替酯键酰胺键较酯键稳定两个邻位均有甲基，具空间位阻–使利多卡因的酸或碱性溶液均不易水解–体内酶解的速度比较慢

发现1936年全合成异芦竹碱发现一个中间体有麻醉作用

发现

1943年合成

–从53个类似化合物，筛选出局部麻醉作用比Procaine强2~9倍

–维持时间延长一倍

–毒性相应较大

利多卡因也是心血管系统药物

钠离子通道阻滞剂

–Lidocaine还具有抗心律失常作用

-尤其对室性心律失常疗效较好

-作用时间短暂，无蓄积性，不抑制心肌收缩力，治疗剂量下血压不降低

-1960年以后，静脉注射用于治疗室性心动过速和频发室性早搏

合成

代谢途经

Lidocaine在体内大部分由肝脏代谢

其它酰胺类局部麻醉药

丙胺卡因甲哌卡因布比卡因吡咯卡因

盐酸达克罗宁

DyclonineHydrochloride氨基酮类

结构和命名

1-（4-丁氧苯基）-3-（1-哌啶基）-1-丙酮盐酸盐

1-（4-Butoxyphenyl）-3-（1-piperidinyl）-1-propanonehydrochloride

结构特点

以电子等排体-CH2-代替-O-成酮类化合物达克罗宁普鲁卡因

作用特点

1.很强的表面麻醉作用，对粘膜穿透力强，见效快，作用较持久

2.毒性较Procaine低

3.只作表面麻醉药

–由于刺激性较大，不宜作静脉注射和肌肉注射

三、其它类

用其它连接基代替酯键或酰胺键，有些也具有局麻活性

–氨基酮类

–氨基醚类

–氨基甲酸酯类

–脒类

氨基醚类

二甲异喹和普莫卡因

氨基甲酸酯类

地哌冬卡比佐卡因

脒类

非那卡因局部麻醉药的构效关系结构骨架局部麻醉药的亲脂部分局部麻醉药的亲水部分局部麻醉药的中间部分与全身麻醉药的区别